Mnohočetný myelom

Titulní obrázek

Zřejmě první popis mnohočetného myelomu (MM) v odborné literatuře pochází z roku 1844. Mnohem známější jsou však zprávy Henry Bence Jonese (1847) a Williama Macintyrea (1850), kteří v moči londýnského obchodníka nalezli protein o velmi specifických vlastnostech…

Klíčová slova

mnohočetný myelom • monoklonální gamapatie • osteolýza • monoklonální protein • autologní transplantace

Zřejmě první popis mnohočetného myelomu (MM) v odborné literatuře pochází z roku 1844. Mnohem známější jsou však zprávy Henry Bence Jonese (1847) a Williama Macintyrea (1850), kteří v moči londýnského obchodníka nalezli protein o velmi specifických vlastnostech, podle dnešní terminologie paraproteinurii či Bence-Jonesovu (B-J) proteinurii. Termín „mnohočetný myelom“ použil v roce 1873 von Rustizky, který popsal i typický vzhled myelomových buněk.(1)

V roce 1889 v Prager Medicinische Wochenschrift popsal základní rysy onemocnění – kostní a renální postižení, anémii, opakované infekce a krvácivé projevy -profesor medicíny v Praze Otto Kahler (Obr. 1). Je pozoruhodné, že bez léčby (kromě vysokého příjmu tekutin a uhličitanu sodného) trvalo onemocnění u popisovaného pacienta 8 let.(2) V roce 1937 Tiselius použil elektroforézu k rozdělení hlavních tříd globulinů na frakce alfa, beta a gama.

Po dvou letech byl popsán „peak“ odpovídající paraproteinu. V r. 1956 objevili Korngold a Lipari souvislost mezi Bence-Jonesovou bílkovinou a sérovými proteiny. Na jejich počest byly dvě hlavní třídy B-J proteinu označeny kappa (k-Korngold) a lambda (l-Lipari).(1) V roce 1958 byl objeven sarcolysin, předchůdce i nyní stěžejního léku v léčbě myelomu -melfalanu. Jeho efekt popsal Bergsagel v roce 1962.

Vyšší účinnost kombinace melfalanu s kortikoidy publikoval v r. 1969 Alexanian. Z roku 1975 pochází dosud používaný stážovací systém, který vytvořili Durie a Salmon. První zprávy o alogenní transplantaci v léčbě mnohočetného myelomu jsou zlet 1984-1986 a následně, v letech 1986-1996, byla na mnoha pracovištích použita vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk. V České republice je metoda zavedena do praxe na počátku 90. let.

Myelom patří zhlediska klasifikačního k lymfoproliferativním chorobám (nádorová populace je tvořena převážně buňkami, které odpovídají plazmocytům – nejzralejším elementům B-lymfocytární řady), od nichž se však liší klinickým obrazem i metodami léčby. Z jiného hlediska je hlavním představitelem chorob označovaných jako monoklonální gamapatie (MG), charakterizovaných produkcí monoklonálního imunoglobulinu (MIg) neboli paraproteinu (pp).

Do této skupiny řadíme dále monoklonální gamapatii nejasného významu („monoclonal gammapathy of undetermined significance“, MGUS), primární amyloidózu (AL amyloidózu, AL), Waldenstršmovu makroglobulinémii (WM) a některé další vzácné jednotky (solitární kostní plazmocytom, osteosklerotický myelom, plazmacelulární leukémie, Schnitzlerův syndrom). Produkce monoklonálního proteinu může provázet také některé nehodgkinské lymfomy, resp. chronickou lymfatickou leukémii.

V ojedinělých případech může být MIg detekován (někdy krátkodobě) také u řady dalších chorob – automunitních (revmatoidní artritida, systémový lupus, polymyozitida), neurologických (periferní neuropatie), hematologických (polycythaemia vera, myelofibróza, chronická myeloidní leukémie, akutní myelomonocytární leukémie, Sézaryho syndrom, mycosis fungoides), kožních (lichen planus, diseminované xantomy, urticaria pigmentosa, pyoderma gangrenosum), chronické aktivní hepatitidy, jaterní cirhózy, infekce HIV či u pacientů po transplantaci ledvin a jater.

Epidemiologie

Mnohočetný myelom (plazmocelulární myelom, mnohotný myelom, myelomatóza) rozhodně nepatří k vzácným chorobám. Celkově představuje 10-15 % onkohematologických onemocnění u bělochů a plnou třetinu u černošských obyvatel USA. Podle údajů z let 1995-1999 z USA byla incidence 5,6/100 000 obyvatel (v kavkazské populaci 6,5 u mužů a 4,2 u žen, u černochů pak 13,1 u mužů a 10,3 u žen). Medián věku v době diagnózy je více než 60 let, avšak z hlediska současných léčebných postupů je důležité, že více než 1/3 nemocných nedosahuje této věkové hranice.

Výskyt myelomu je v posledních desetiletích stabilní, stoupá však procento mladých pacientů. V rámci ČR lze říci, že stoupá i počet celkově hlášených onemocnění v posledních 20 letech. Podle údajů Národního onkologického registru byla incidence myelomu v roce 1990 2,8/100 000 obyvatel a v roce 2000 3,1/100 000 obyvatel. (zdroj: ÚZIS ČR, Národní onkologický registr). Vzestup však může být i z důvodu přesnější diagnostiky a statistiky.

Příčiny vzniku

Stejně jako u většiny hematologických malignit je prvotní příčina mnohočetného myelomu neznámá. Na zvýšeném riziku choroby se podílí zřejmě jak genetická dispozice, tak i vlivy prostředí. Pro vliv endogenních faktorů svědčí zvýšený výskyt myelomu v některých rodinách a rozdíly v incidenci mezi jednotlivými rasami. U příbuzných prvního stupně pacientů s myelomem bylo popsáno 3-6krát vyšší riziko choroby.

Tento vztah je více zřejmý u Afroameričanů než u kavkazské rasy, ačkoli pro potvrzení této skutečnosti a k vyloučení vlivů prostředí je potřeba dalších studií. V rodinách nemocných s myelomem je také vyšší riziko ostatních hematologických malignit, autoimunitních chorob a degenerativních onemocnění CNS. Mezi zevní rizikové faktory patří ionizující záření, pesticidy, chemikálie.(3)

Ve většině případů jsou převládajícím typem nádorových elementů u myelomu zralé plazmocyty s velmi nízkou proliferační aktivitou, které svým chováním a dalšími charakteristikami odpovídají tzv. „dlouhožijícím“ plazmatickým buňkám. Pouze ve výjimečných případech má choroba od počátku povahu agresivní plazmablastické leukémie.

Současně mají myelomové buňky proti fyziologickým plazmocytům řadu charakteristických vlastností – abnormální lokalizaci v kostní dřeni, schopnost náhrady fyziologických kostních a dřeňových buněk, dysregulaci tvorby imunoglobulinů a celkově výrazně nižší produkci Ig.

Patří mezi ně i odlišná fenotypová výbava. Výsledky laboratorního výzkumu v posledních letech navíc prokázaly, že populace myelomových buněk je heterogenní, a to i v případech jednotlivých pacientů. Povaha kmenové myelomové buňky tak zůstává neobjasněna. Zdá se, že k onkogennímu zvratu dochází v pozdních fázích vývoje B-lymfocytu, v germinálních centrech. V další fázi se pak klonální myelomové buňky uchycují v kostní dřeni, kde probíhá proliferace a diferenciace ve zralé elementy.(4)

Vývoj nemoci

Klinické zkušenosti dosvědčují, že v typických případech myelom probíhá v určitých vývojových fázích. Potvrzují to i údaje laboratorní – v inaktivní fázi nádorovou masu tvoří neproliferující zralé plazmatické buňky, v aktivní, s malým zastoupením ( Třemi základními rysy mnohočetného myelomu jsou: infiltrace kostní dřeně, produkonkologie ce monoklonálního imunoglobulinu (M-proteinu, paraproteinu, MIg) a kostní postižení. V německé literatuře jsou někdy nazývány Ossermanovými kritérii. Počet myelomových buněk musí být alespoň 5x 109, aby produkce monoklonálního proteinu byla detekovatelná rutinním elektroforetickým vyšetřením. Další vzestup nádorové masy, většinou přesahující 2-5x 1011, vede ke klinické manifestaci nemoci. Růstová aktivita nádorové populace (jak bylo uvedeno) je ve většině případů v počátečních fázích onemocnění nízká. Z toho vyplývá, že symptomatickou chorobu předchází bezpříznakové období, jehož délka kolísá od několika měsíců po mnoho let. Během této doby je diagnostikován mnohočetný myelom asi u 15-20 % pacientů na základě laboratorního vyšetření (ať již „náhodně“ provedenou elektroforézou bílkovin, či pátráním po příčině vysoké hladiny celkové bílkoviny či hodnoty FW). V dalších fázích již nemoc postihuje mnohé orgány a systémy, proto bývají symptomy mnohočetného myelomu dosti různorodé. Nejčastější manifestací jsou algický syndrom při osteolýze, projevy imunodeficitu, anemický syndrom, projevy renální insuficience a/nebo proteinurie, a dále poruchy hemostázy, hyperkalcémie, event. tvorba amyloidu. První čtyři jmenované projevy bývají přítomny v době diagnózy u zhruba 50 % nemocných. Bolesti kostí patří mezi charakteristické znaky myelomu. V typickém případě jde o vleklé bolesti zad nebo hrudníku, méně často kostí končetinových. Jsou vyvolány pohybem, mohou být stěhovavé, a na rozdíl od metastatického postižení skeletu u solidních nádorů nebývají přítomny v noci. Jindy pacient uvádí náhle vzniklou, prudkou bolest, jejíž příčinou je patologická fraktura (kompresivní fraktura obratlů, zlomeniny žeber, dlouhých kostí). Hyperkalcémie, jejíž příčinou je hlavně osteolytické postižení, je popisována až u 30 % pacientů v době diagnózy. Opakované infekce, zvláště bakteriální, jsou dalším časným příznakem. Za „klasický“ projev imunodeficitu u myelomu je považován rozvoj pneumokokové pneumonie, avšak často jsou příčinou infekčních komplikací další agens (streptokoky, stafylokoky, hemofilus, herpes zoster). Slabost, únava a pocit vyčerpání vyplývá hlavně z často přítomné anémie. Projevy hyperviskózního syndromu – hemoragická diatéza, poruchy visu, bolesti hlavy, poruchy vědomí a kardiální insuficience -jsou přítomny u méně než 10 % pacientů. Jejich výskyt často nekoreluje s laboratorními hodnotami (hladinou celkové bílkoviny, viskozitou séra). Ani frekvence orgánových manifestací primární amyloidózy nepřesahuje v době diagnózy myelomu 10 %. Vzestup teploty je proti ostatním lymfoproliferativním chorobám vzácný. Také přítomnost dalších celkových příznaků typických pro další lymfoproliferace (váhový úbytek, noční poty) je, s výjimkou pokročilých fází choroby, spíše ojedinělá.(8) Při fyzikálním vyšetření zjistíme většinou projevy anémie, event. známky kostního postižení. Vněkterých případech v důsledku hyperkyfózy nebo komprese obratlů dochází ke snížení tělesné výšky až o několik centimetrů. Hepatomegalie, splenomegalie či adenomegalie je přítomna jen v ojedinělých případech, stejně jako přítomnost tumoriformního plazmocytomu. Při poruše hemostázy pozorujeme hematomy, petechie, sufúze, někdy však i trombotické projevy. Diagnostika

Stejně jako klinická manifestace i diagnostika MM je v typických případech založena na průkazu většinou současně přítomných, základních projevů choroby: a) cytologickém či histologickém průkazu infiltrace kostní dřeně nebo histologickém průkazu extramedulárního plazmocytomu, b) nálezu produkce monoklonálního imunoglobulinu, c) průkazu osteolytického postižení skeletu.

Tato definice WHO spojuje rysy morfologické, klinické a radiologické. Nejnovější návrh diagnostického postupu „Myeloma working group“, uvedený v červnu 2003, zařazuje namísto samotného osteolytického postižení (jako 3. „hlavního“ znaku) přítomnost jakéhokoli orgánového postižení zapříčiněného myelomem – tzv. „ROTI“ („related organ or tissue impairment“).

To zahrnuje kromě kostních lézí i event. přítomnost hyperkalcémie, anémie nebo renálního selhání.(9) Morfologická diagnostika myelomu se opírá jak o cytologický obraz v nátěru aspirátu z kostní dřeně (Obr. 3), tak o histologický nález v trepanobiopsii kostní dřeně.

Sternální punkce je pozitivní u více než 90 % pacientů, falešná negativita může být zapříčiněna extralezionálním odběrem při fokálním postižení dřeně. Relativní zastoupení plazmatických buněk může být 5 až téměř 100 %. Z hlediska diferenciální diagnostiky je nutno uvést, že v ojedinělých případech pacientů s autoimunitou, jaterními chorobami či metastazujícími nádory lze v kostní dřeni nalézt až 20 % polyklonálních plazmatických buněk.(8)

Ani negativní výsledek vyšetření plně nevylučuje možnost myelomu (při vědomí již uvedené fokální distribuce nádoru). V případě pochyb je nutné opakovat odběry a zaměřit se na osteolytická ložiska nalezená zobrazovacími metodami. Přítomnost monoklonálního proteinu (nález tzv. „peaku“) je ve velkých souborech potvrzena elektroforeticky (ELFO, EF) u 75 % případů (většinou v oblasti gama) (Obr. 4), při použití imunoelektroforézy, resp. imunofixace (I-ELFO, IF) séra a moči pak u více než 80 % nemocných. Z hlediska izotypu lehkých řetězců je zastoupení kappa/lambda 2 : 1.(10)

Novou, ještě citlivější metodou je stanovení volných lehkých řetězců v séru („free light chain“, „FLC“). S její pomocí lze MIg prokázat až u 75 % dříve „nesekrečních“ typů myelomu (tj. případů, ve kterých je ELFO séra a I-ELFO séra a moči negativní) nebo u prakticky všech nemocných s AL amyloidózou (kdy je EF a IF také relativně často negativní).(11)

Proto jsou tyto dvě jednotky zatím její hlavní indikací. Při vyšetření kostního postižení lze využít tři postupy. Hlavní jsou zobrazovací metody, kdy za základní považujeme stále klasické skiagrafické vyšetření všech velkých kostí (Obr. 5).

V nejasných případech doplňujeme magnetickou rezonanci, event. CT některé ze suspektních lokalizací. Při standardním rtg vyšetření bývají osteolytické změny či patologické fraktury přítomny ve více než 70 % případů.(12) Doplňkovými metodami jsou standardní scintigrafie skeletu a kostní denzitometrie.

Naopak novými, a podle prvních výsledků přínosnými metodami jsou pozitronová emisní tomografie (PET) a scintigrafické vyšetření 99mTc-MIBI (Obr. 6). Jejich přesná úloha v diagnostice je předmětem zkoumání, zatím se využívají jako doplňkové metody při vyšetření rozsahu choroby, event. hodnocení výsledku léčby (potvrzení kompletní remise).(13)

Další možností je cílená kostní biopsie, používaná jen při diagnostických rozpacích, a stanovení biochemických markerů kostního obratu, hlavně degradačních produktů kostního kolagenu (C-terminálního telopeptidu kolagenu I v séru, N-terminálního telopeptidu kolagenu I v moči, pyridinolinu a deoxypyridinolinu), dostupné v rámci ČR jen na několika specializovaných pracovištích. Stanovení může pomoci k rozlišení MGUS a MM, podle některých autorů má jejich monitorace prognostický význam (14).

Při komplexním vyšetření však lze nalézt i další laboratorní odchylky. V krevním obrazu kromě anémie může být přítomna makrocytóza s megaloblastovou přestavbou kostní dřeně, často refrakterní na léčbu vitamínem B12 či foláty. Tzv. „penízkovatění“ erytrocytů v nátěrech a in vivo agregace erytrocytů je projevem interakce erytrocytů a monoklonálního proteinu. Leukopenie a trombocytopenie bývá přítomna u méně než 20 % pacientů. Naopak trombocytémii lze pozorovat asi u 10 % nemocných, jen výjimečně bývá prokázána polycytémie.

Vysoká sedimentace je samozřejmostí, avšak pouze u 40 % případů bývá vyšší než 100 mm/ hodinu. Relativně častá je v době diagnózy hyperkalcémie (30 %) a hyperurikémie (40-60 %), které však mohou souviset se současnou renální insuficiencí. Při vysoké hladině celkové bílkoviny a plazmatického volumu můžeme sledovat pseudo-hyponatrémii a zmenšení aniontové mezery. Příčinou mnohdy výrazně snížené hladiny fyziologických imunoglobulinů je jejich snížená produkce i zvýšený rozpad.

Prognóza

Klinické stážování myelomu se v současnosti provádí stále podle systému Durie-Salmona, založeného na kombinaci klinických parametrů, které do značné míry korelují s velikostí nádorové masy.(15) Přínos některých faktorů v tomto systému je však sporný, proto byl v poslední době navržen nový prognostický systém, označovaný jako ISS („international staging system“) nebo dříve MIPI („myeloma international prognostic index“). Byl sestaven na základě zpracování údajů 10 750 pacientů s nově diagnostikovaným myelomem ze 17 center USA, Evropy a Asie (Tab. 1), sledovaných v posledních 20 letech.

Jeho současná (revidovaná) podoba rozhodně splňuje kritéria všeobecné dostupnosti a jednoduchosti. Medián přežití pacientů ve stadiích I, II a III je 62, 44, resp. 29 měsíců.(16) Myelom je nutno stále považovat za inkurabilní chorobu. Nicméně v jednotlivých případech může doba přežití kolísat od několika týdnů, u pacientů s onemocněním refrakterním na chemoterapii, po mnoho let, u některých nemocných v remisi nebo „plateau“ fázi choroby.

Současná léčba vede ve většině případů knavození remise choroby i ke zlepšení či ústupu klinických potíží pacientů, a prodlužuje jednoznačně dobu přežití. Při použití konvenční terapie je medián přežití 3-4 roky. Zhruba 25 % pacientů přežívá 5 let, méně než 5 % pak 10 let. Výrazně lepší výsledky přinesla vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk.(17)

Data z velkých center svědčí o tom, že dlouhodobého přežití lze dosáhnout u plné 1/4 nemocných bez negativních prognostických faktorů (více než 7, resp. 12 let). Např. při analýze výsledků tandemové autologní transplantace u 1000 pacientů byla popsána 5letá kompletní remise u více než 50 % případů při nepřítomnosti abnormit 13. chromosomu, nízké hladině beta2M a CRP.(18)

Terapie

Základem protinádorové léčby u mnohočetného myelomu je kombinace cytostatik a kortikoidů, rychle stoupá význam tzv. cílené terapie (viz dále), pomocnou úlohu má i radioterapie a chirurgická léčba. Imunoterapie je zatím standardně využívána v udržovacích fázích léčby (interferon alfa), její další využití je zatím zkoumáno v klinických studiích fáze 1 (adoptivní imunoterapie, protinádorové vakcíny, monoklonální protilátky). Vzhledem k povaze nemoci hraje významnou úlohu terapie podpůrná.

Protinádorovou léčbu nezahajujeme u pacientů s MGUS a ani s tzv. doutnajícím myelomem (ke kterému podle nové klasifikace řadíme i počáteční stadia myelomu -dříve IA podle Durie-Salmona). Pokud je indikováno zahájení chemoterapie, její povaha v současnosti závisí v podstatné míře na věku, resp. celkovém stavu nemocného. Standardní léčbou nemocných s mnohočetným myelomem do 65 (až 70) let věku je v současnosti vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk (ATKD).

Využívá se nečištěných periferních progenitorových buněk, které se sbírají po předchozí mobilizaci chemoterapií a G-CSF. Za standardní režim vysokodávkované terapie se považuje melfalan v dávce 200 mg/m2, s redukcí v některých situacích (vyšší věk, renální insuficience/selhání, amyloidóza některých orgánů). Vyšší efekt, zvláště v dlouhodobé perspektivě a u pacientů s nedostatečnou odpovědí na první fázi léčby, přináší tandemová (tj. dvojitá) transplantace.

Není však dostatečně známo, zda podobnou výhodu nepřináší i strategie oddálené druhé transplantace (tj. provedené až v případě progrese po 1. ATKD). Jako udržovací terapie se používá zejména interferon alfa. Počet kompletních remisí ve velkých studiích kolísá mezi 20-44 % a doba celkového přežití mezi 4,5 až 7 lety.

Konvenční léčba je indikována pouze u pacientů, u nichž nelze (z důvodu věku či současných závažných onemocnění) použít transplantační metody. Základem je kombinace alkylačních látek a kortikoidů. Perorální kombinace melfalan + prednizon (MP), používaná od počátku 60. let, je úspěšná u 50-60 % případů (avšak pouze s 5% pravděpodobností dosažení kompletní remise). Alternativním lékem k melfalanu je cyklofosfamid, který lze podat zvláště u nemocných s cytopenií přítomnou na začátku nemoci.

Odpověď se může dostavit až v odstupu několika měsíců, v léčbě pokračujeme asi rok, s minimálním počtem 8 cyklů. V případě oddáleného relapsu lze stejný léčebný postup použít i opakovaně. Širší kombinace cytostatik – např. VCMP (vinkristin, cyklofosfamid, melfalan, prednizon), M2 protokol (totéž plus BCNU) a další nevedou k významnému prodloužení doby přežití. Při vědomí většího výskytu nežádoucích účinků (myelosuprese, dyspepsie, alopecie, kardiotoxicita, infekce) se používají u rychle progredujících forem, neboť vedou k časnějšímu navození remise.

Další možností, dnes používanou zejména před plánovanou ATKD nebo po selhání první standardní linie, je kombinace VAD (vinkristin, adriblastin, dexametazon) a její modifikace (C-VAD, VAMP). Hlavní účinnou látkou je nejspíše vysokodávkovaný dexametazon. U nově diagnostikovaných pacientů vede k navození odpovědi u 6080 % případů. Monoterapie vysokými dávkami kortikoidů je vhodná zejména pro nemocné s cytopenií nebo ve špatném klinickém stavu.

Alogenní transplantace se v současnosti u mnohočetného myelomu zdá být léčebným postupem s nejvyšším kurativním potenciálem. Podstatnou nevýhodou je však vysoká toxicita spojená s vysokým TRM („transplant related mortality“- riziko smrti v důsledku potransplantačních komplikací, hodnocené zpravidla v období do 100 dní od výkonu), které se pohybuje v rozmezí 20-50 %. I proto zůstává význam alogenní transplantace zatím tématem klinických studií a o jejím použití musí rozhodnout erudovaný hematolog, resp. transplantační komise v jednotlivých pracovištích po zvážení všech kritérií.

V indikovaných případech se zatím za standardní postup pokládají myeloablativní transplantace od HLA shodných sourozenců, protože jsou s nimi již dlouholeté zkušenosti. Je možno je indikovat u mladších pacientů (do věku 50-55 let) v dobrém klinickém stavu, pokud možno v časné fázi onemocnění, zejména u nemocných s prognosticky nepříznivým typem myelomu.

K výkonu je z důvodu výše uvedených omezení (věk, dárce) vhodná menší část nemocných s myelomem, přibližně 10 %. Data z celoevropského registru pro tento postup vykazují čtyřleté přežití u 30 % a desetileté přežití u 20 % případů.(19) Relativně novým postupem, který má vést k poklesu TRM, je snížení intenzity přípravného režimu, tedy náhrada myeloablativních alogenních transplantací transplantacemi nemyeloablativními.

Nemyeloablativní transplantace se zkoušejí buď samotné, nebo jako součást tandemového postupu, kdy 2-4 měsíce před alogenní nemyeloablativní transplantací podstoupí pacient transplantaci autologní, která vede k redukci nádorové masy, event. k navození remise. Tím se získá čas potřebný pro vznik reakce štěpu proti myelomu, neboť u rychle progredujícího onemocnění by mohla být doba 2-3 měsíců, která je potřebná pro uplatnění tohoto efektu, příliš dlouhá.

Problémem nemyeloablativních transplantací zůstává akutní i chronická GVHD („graft versus host disease“, reakce štěpu proti hostiteli), která se objevuje ve frekvenci obdobné nebo i vyšší než po myeloablativních transplantacích. Snížení rizika GVHD při zachování protinádorového potenciálu transplantovaných lymfocytů je další z kroků, který by mohl vést ke zlepšení výsledků alogenních transplantací.(20)

Z uvedeného vyplývá, že i přesto, že mnohočetný myelom vykazuje dobrou citlivost vůči protinádorové léčbě, je nutno jej stále považovat za nevyléčitelnou chorobu. Nové znalosti o jeho biologické povaze vedou k identifikaci molekulárních mechanismů, které se účastní v patogenezi onemocnění, maligní proliferaci, přežívání a lékové rezistenci myelomových buněk.

Tyto mechanismy (mezibuněčné interakce, cytokinová síť, nitrobuněčné metabolické procesy) jsou cílem nových preparátů, na jejichž efekt a úlohu v léčbě MM je nyní zaměřena hlavní pozornost klinického výzkumu. Nové léky můžeme rozdělit do několika skupiny (Tab. 2).

Historicky „nejstarším“ preparátem je thalidomid. Mechanismus jeho protinádorového účinku zůstává nejasný. Kromě antiangiogenního působení, jehož úloha však byla zpochybněna řadou výsledků získaných v klinických studií, se uvažuje o přímé zástavě buněčného cyklu a indukci apoptózy, imunomodulačním efektu nebo o zásahu do mezibuněčných interakcí změnou denzity adhezívních molekul. Thalidomid v monoterapii vede k 50procentnímu poklesu monoklonálního proteinu u 25-64 % pacientů, s navozením kompletní či téměř kompletní remise u více než 10 % nemocných.(21)

Ještě vyšší účinnost lze dosáhnout kombinací s dexametazonem a/nebo cytostatiky. Stojí za zmínku, že obdobné výsledky přinesla i analýza v rámci hematologických center v ČR.(22) V současnosti existují dvě hlavní skupiny chemických a funkčních analogů thalidomidu, označovaných jako selektivní cytokiny-inhibující preparáty a imunomodulační léky, z nichž zejména lenalidomid (Revlimid) vykázal velmi dobrý efekt ve studiích fáze I a II. V současnosti je největší pozornost věnována účinku bortezomibu, prvnímu inhibitoru proteasomu používanému v klinické praxi.

Probíhá či v blízké době započne kolem 80 klinických studií, které mají zkoumat jeho úlohu v léčbě myelomu. Inhibice proteasomu vede k indukci apoptózy zásahem do rovnováhy mezi antia pro-apoptotickými signálními procesy.(23) Navíc bylo opakovaně prokázáno, že ovlivnění funkce proteasomu může překonat některé mechanismy chemorezistence, které snižují efekt standardně používaných léků – vrozenou rezistenci translokací anti-apoptotického regulátoru Bcl-2, získanou rezistenci prostřednictvím zvýšené exprese P-glykoproteinové efluxní pumpy nebo indukovanou rezistenci způsobenou aktivací NF-kappaB.(24)

V první studii fáze II (SUMMIT) u pacientů s refrakterní a relabující formou MM byl celkový počet terapeutických odpovědí 35 %, u 10 % nemocných bylo dosaženo kompletní remise, u 17 % remise parciální. Medián doby do progrese u 67 nemocných s remisí (kompletní, parciální a tzv. minimální odpovědí) byl 12 měsíců, pro celý soubor 7 měsíců. Medián celkového přežití nemocných byl 16 měsíců.(25) Ve studii fáze III (APEX) byl bortezomib signifikantně více účinný než dexametazon, což se projevilo lepší léčebnou odpovědí (38 % vs. 18 %), vyšším počtem kompletních remisí (13 % vs. 2 %) a lepším jednoletým přežitím (80 % vs. 66 %).(26)

Léčba myelomu nespočívá jen ve snaze o zničení patologické populace, ale je spojena s řešením častých a specifických komplikací onemocnění – kostního a ledvinného postižení, hyperkalcémie, hyperviskózního syndromu, poruch hemostázy, imunodeficitu, anémie, neuropatie, orgánového postižení při infiltraci amyloidem. Podrobný rozbor patogeneze a terapie těchto situací však přesahuje rámec této práce a odkazujeme zájemce na další publikace.(27, 28)

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že tak jako u ostatních jednotek z oboru hematologické onkologie, i v případě výzkumu patogeneze, diagnostiky a léčby mnohočetného myelomu dochází v posledním desetiletí k prudkému nárůstu informací plynoucích z preklinického i klinického výzkumu. Po výrazném pokroku, který přinesly transplantační metody v 90. letech, vzbuzuje nyní značnou naději na zlepšení prognózy pacientů zavedení nových preparátů do širší praxe.

Předpokládá se, že v blízké budoucnosti bude možno pomocí kombinace různých léčebných modalit změnit myelom na chronické, dlouhodobě zvládnutelné onemocnění. Vzhledem ke značné variabilitě biologické povahy a tím i klinického průběhu by k tomu měla přispět i určitá optimalizace léčby na základě prognostických faktorů („risk-adapted therapy“).

Doc. MUDr. Ivan Špička, CSc. e-mail: spicka@cesnet.cz Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, I. interní klinika

*

Literatura

1. KYLE, RA. Multiple Myeloma: How Did It Begin? Mayo Clin Proc, 1994, 69, p. 680-683

2. KAHLER, O. Zur Symtomatologie des multiplen Myeloms. Beobachtung von Albumosurie. Prager Medicinische Wochenschrift, 1889, 4, S. 33-35.

3. MORGAN, GJ., DAVIES, FE., LINET, M. Myeloma aetiology and epidemiology. Biomed Pharmacother, 2002, 56, p. 223-234.

4. NIESVIZKY, R., SIEGEL, D., MICHAELI, J. Biology and Treatment of Multiple Myeloma. Blood Reviews, 1993, 7, p. 24-33.

5. KLEIN, B. Cytokine, Cytokine Receptors, Transduction Signals, and Oncogenes in Human Multiple Myeloma. Semin Hematol, 1995, 32, p. 4-19.

6. AVET-LOISEAU, H., DAVIET, A., SAUNIER, S., BATAILLE, R. Chromosome 13 abnormalities in multiple myeloma are mostly monosomy 13. British Journal of Haematology, 2000, 111, p. 1116-1117.

7. FONSECA, R., OKEN, MM., HARRINGTON, D., et al. Deletions of chromosome 13 in multiple myeloma identified by interphase FISH usually denote large deletions of the q arm or monosomy. Leukemia, 2001, 15, p. 981-986.

8. KYLE, RA. Multiple Myeloma. Review of 869 cases. Mayo Clin Proc, 1975, 50, p. 29-40.

9. INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP: Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol, 2003, 121, no. 5, p. 749-757.

10. ATTAELMANNAN, M., et al. Understaining and identifying monoclonal gammopathies. Clin Chem, 2000, 46, no. 8, p. 1230-1238.

11. BRADWELL, AR., CARR-SMITH, HD., MEAD, GP., DRAYSON, MT. Serum free light chain immunoassays and their clinical application. Clinical and Applied Immunology Reviews, 2002, 3, p. 18.

12. GREENSPAN, A. Orthopaedic Radiology. LippincottRaven, 3rd ed., 2000.

13. BACOVSKY, J., SCUDLA, V., MYSLIVECEK, M., NEKULA, J., VYTRASOVA, M. Scintigraphy using (99m)Tc-MIBI (sestamibi), a sensitive parameter of activity of multiple myeloma. Neoplasma, 2005, 52, no. 4, p. 302-306.

14. FONESCA, R., TRENDLE, MC., LEONG, T., et al. Prognostic value of serum markers of bone metabolism in untreated multiple myeloma patients. Br J Haematol, 2000, 109, no. 1, p. 24-29.

15. DURIE, BGM., SALMON, SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer, 1975, 36, p. 842-854.

16. GREIPP, PR., SAN MIGUEL, J., DURIE, BG., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol, 2005, 23, no. 15, p. 3412-3420

17. SCUDLA, V., BACOVSKY, J, INDRAK, K, et al. Czech myeloma group. Results of therapy and changing prognosis of multiple myeloma during the last 40 years in the region of North and Middle Moravia: group of 562 patients. Hematol J, 2003, 4, no. 5, p. 351-357.

18. DESIKAN, R., BARLOGIE, B., SAWYER, J., et al. Results of high-dose therapy for 1000 patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood, 2000, 95, p. 4008-4010.

19. GAHRTON, G., SVENSSON, H., CAVO, M., et al. Progress in allogenic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed 19831993 and 1994-1998 at European Group for Blood and Marrow Transplantation centers. Br J Haematol, 2001, 113, p. 209-216.

20. LALANCETTE, M., REZVANI, K., SZYDLO, R., et al. Excellent outcome of non-myeloablative stem cell transplant (NMSCT) for good risk myeloma: The EBMT experience. Bone Marrow Transplantation, 2001, 27, (Suppl. 1), S279.

21. SINGHAL, S., MEHTA, J., DESIKAN, R., et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med, 1999, 341, no. 21, p. 15651571.

22. ŠPIČKA, I., HÁJEK, R., GREGORA, E., et al. První zkušenosti s thalidomidem v léčbě mnohočetného myelomu v České republice. Klinická onkologie, 2002, 15, Suppl., s. 42-43.

23. ŠPIČKA, I., KLENER, P. Inhibitory proteazomu -nová možnost léčby nádorových onemocnění. Čas Lék čes, 2004, 143, s. 701-704.

24. YANG, HH., MA, MH., VESCIO, RA., BERENSON, JR. Overcoming drug resistance in multiple myeloma: the emergence of therapeutic approaches to induce apoptosis. Clin Oncol, 2003, 15, p. 42394247.

25. RICHARDSON, PG., BARLOGIE, B., BERENSON, J., et al. A phase 2 study of Bortezomib in relapsed, refractory myeloma. NEJM, 2003, 26, p. 26092617.

26. RICHARDSON, PG., SONNEVELD, P., SCHUSTER, M., et al. Bortezomib demonstrates superior efficacy to high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: final report of the APEX study. Blood, 2004, (abstr. 336.5).

27. ŠPIČKA, I., et al. Mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie. Praha : Galén 2005.

28. MAISNAR, V., CHROUST, K. Treatment of associated anemia in different hematological disorders with epoetin alpha. Neoplasma, 2004, 51, no. 5, p. 379-384.

**

Ohodnoťte tento článek!