Mnohočetný myelom

Mnohočetný myelom tvoří 10 % všech hematologických malignit. Podle incidence lze tuto nemoc přiřadit do obsáhlé skupiny řídce se vyskytujících nemocí. Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu se odvíjí od splnění kritérií nemoci.

Summary

Adam, Z., Krejčí, M., Neubauer, J., Vaníček, J. Multiple myeloma

Multiple myeloma represents 10% of all hematologic malignancies. According to that incidence it can be assigned to the broad group of diseases that occur infrequently. The diagnosis setting of multiple myeloma is based on meeting the disease criteria.

Mnohočetný myelom tvoří 10 % všech hematologických malignit, jeho incidence se pohybuje mezi 3–4/100 000. Medián věku při stanovení diagnózy je 66 let a pouze 2 % osob jsou v době stanovení diagnózy mladší 40 let. Podle incidence lze tuto nemoc přiřadit do obsáhlé skupiny řídce se vyskytujících nemocí. Ročně je v České republice diagnostikováno kolem 400 nových případů.

Patofyziologie

Předpokládá se, že maligní mutace vzniká na úrovni lymfocytu, který proliferuje a vyzrává do patologických plazmatických buněk, které, na rozdíl od fyziologických plazmocytů, jsou dlouhověké. V myelomových buňkách jsou detekovatelné četné genové aberace, proteiny vzniklé z těchto zapříčiňují maligní chování buňky. Vzhledem k nízkému počtu proliferujících plazmocytů jsou tyto aberace detekovatelné spíše metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) než klasickým cytogenetickým vyšetřením. Metoda FISH však umožňuje pouze detekci vybraných aberací.

Patologické plazmocyty secernují četné cytokiny, které způsobují projevy nemoci. Cytokiny mohou způsobit typické klasické B příznaky (teploty, hubnutí, noční pocení). Dále produkty myelomových buněk mohou aktivovat osteoklasty a způsobit ložiskovou či difúzní patologickou osteolýzu. Nejdůležitějšími mediátory, které zvyšují aktivitu osteoklastů, je macrophage inflammatory protein-1-? (MIG-1-?) a snížená hladina osteoprotegerinu, který jinak inhibuje RANKL – stimulátor aktivity osteoklastů. Zároveň je dle recentních poznatků zřejmé, že i buňky mikroprostředí secernují cytokiny, které podporují růst a aktivitu myelomových buněk. Stimulace je tedy reciproční.

Myelomové buňky ve většině případů vytvářejí monoklonální imunoglobulin – buď kompletní molekulu, nebo pouze lehké řetězce. Tento monoklonální imunoglobulin se v organismu může chovat inertně, čímž míníme, že se projevuje pouze svými fyzikálními vlastnostmi – ovlivněním viskozity. Často však tento monoklonální imunoglobulin způsobuje vlastní patologické projevy, když se váže na určité antigeny (nervová vlákna – neuropatie, depozita v ledvinách – nefropatie) či zasahuje do rovnováhy fyziologických dějů – hyperkoagulace či hemoragická diatéza.

Detekce monoklonálních imunoglobulinů se daří pomocí imunofixace u 93 % nemocných, klasickou elektroforézou se podaří monoklonální imunoglobulin prokázat asi v 80 % případů. U 20 % nemocných jsou produkovány pouze monoklonální lehké řetězce, není tvořena kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu. U těchto pacientů jsou monoklonální lehké řetězce metodou imunofixace prokazovány obvykle pouze v moči, v séru se jejich průkaz klasickou metodou imunofixace nedaří pro jejich nízkou koncentraci.

Proto je nutno při podezření na mnohočetný myelom vyšetřit metodou imunofixace nejen krev, ale také vzorek moči. Přibližně 3 % nemocných nemají metodou imunofixace prokazatelný monoklonální imunoglobulin v krvi ani v moči. Tato forma nemoci je nazývána nesekreční mnohočetný myelom. U těchto nemocných se však někdy podaří novou metodou analýzy volných lehkých řetězců v krvi prokázat patologické zvýšení jednoho typu lehkých řetězců.

Příznaky nemoci

Klasickou trojici příznaků tvoří únava, bolesti kostí a opakované infekce. Nejčastějším příznakem nemoci jsou bolesti v zádech či bolesti jiných částí skeletu, u 70 % nemocných je přítomna anémie, u některých je zvýšená koncentrace kreatininu a u 10–20 % chorých je v době stanovení diagnózy přítomna hyperkalcémie. Mnohočetný myelom se může hlásit i dalšími pestrými příznaky. Protože pozdní rozpoznání nemoci zhoršuje kvalitu života nemocného i jeho prognózu, probereme v dalším textu podrobně diferenciální diagnostiku příznaků, které mimo jiné mohou signalizovat přítomnost mnohočetného myelomu.

Bolesti zad nebo dlouhých kostí a diferenciální diagnostika bolesti páteře

Postupně se zhoršující bolesti v zádech či v dlouhých kostech mohou být prvním signálem přítomnosti této nemoci, často je příčinou komprese obratlů. Bolesti v páteři má občas každý člověk starší 30 let. Je těžké tedy rozpoznat, zda bolesti jsou způsobeny nemaligními příčinami nebo mnohočetným myelomem či metastázami ve skeletu. Běžné bolesti v páteři se často do měsíce zmírní. Pokud se bolest do měsíce nezmírní či dokonce zhorší, je to jednoznačnou indikací k laboratornímu a rtg vyšetření. Doporučený diferenciálně diagnostický postup při bolesti v páteři uvádí Obr. ve vazbě s Tab. 1.

Obr. – Diferenciální diagnostika bolesti v lumbosakrální oblasti či v jiném úseku páteře

Tab. 1 – Diferenciální diagnostika bolestí páteře – rizikové faktory, jejichž přítomnost zvyšuje pravděpodobnost maligního původu bolesti

Renální selhání s retencí dusíkatých látek nebo nefrotický syndrom

V případě mnohočetného myelomu, kdy je v séru kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu i zvýšená koncentrace klonálních lehkých řetězců či kdy jsou přítomny pouze klonální lehké řetězce, přechází přes glomerulární membránu do proximálních tubulů zvýšené množství lehkých řetězců. Tubulární buňky se je snaží vstřebat, to však při jejich kvantu není vždy možné, takže se volné nevstřebané lehké řetězce objevují v moči. Zvýšená koncentrace lehkých řetězců v proximálním tubulu však ve svém důsledku poškozuje tubulární buňky a vznikají tak poruchy tubulárních funkcí.
V případě vysoké koncentrace lehkých řetězců v ledvinných tubulech dochází k jejich precipitaci spolu s Tamm-Horsfallovým proteinem a vznikají tak odlitkové válce, které závažně poškozují funkci nefronu a způsobí renální selhání s retencí dusíkatých látek.

Z uvedeného patofyziologického mechanismu je pochopitelné, proč dehydratace s následným zahuštěním moči v tubulech poškozuje ledviny. A stejně tak výše uvedená fakta objasňují, proč aplikace kontrastní látky vylučované ledvinami může dále přispět k vytvoření odlitkových válců a poškození ledvin a proč se nemocným s vyšším odpadem monoklonálních lehkých řetězců močí za 24 h (Bence Jonesovy bílkoviny) doporučuje udržovat diurézu nad 3 litry. Je to prevence selhání ledvin.
V některých případech monoklonální imunoglobulin poškozuje také glomerulární membránu.

To vede k neselektivní proteinurii s přítomností nejen lehkých řetězců, ale i kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu. Větší odpady bílkovin v moči pak způsobují nefrotický syndrom. Nefrotický syndrom je však častější u poškození ledvin AL amyloidózou než u poškození ledvin mnohočetným myelomem. Z klinického pohledu je nejčastějším projevem poškození ledvin neoligurické či oligurické selhání ledvin s retencí dusíkatých látek. Tato forma je velmi zákeřná, neboť subjektivní příznaky se objeví až při klinicky závažném narušení funkce ledvin. Méně častým důsledkem mnohočetného myelomu je poškození ledvin se vznikem nefrotického syndromu se závažnou proteinurií, hypoalbuminémií a otoky nohou.

Snížení B-buněčné i T T-buněčné imunitní obrany

U osob s mnohočetným myelomem dominuje zpočátku porucha B-lymfocytární, tedy protilátkové imunity, později začne být prokazatelná také porucha T-lymfocytární, tedy buněčné imunity. Defekt B-lymfocytární imunity způsobuje omezenou produkci funkčních imunoglobulinů. Jejich koncentrace v krvi s progresí nemoci postupně klesá a schopnost tvořit odpovídající imunoglobulin po antigenní stimulaci je omezená. Nedostatek funkčních protilátek usnadňuje vznik bakteriálních infekcí a způsobuje jejich agresivnější průběh ve srovnání se zdravými osobami.

Laboratorně lze sníženou intenzitu imunitní odpovědi prokázat analýzou lymfocytárních subpopulací a sníženou koncentrací polyklonálních imunoglobulinů. Očkování pacientů s mnohočetným myelomem je možné a vhodné. Vzhledem k imunodeficitu však nemusí být výsledek očkování tak zřetelný jako u zdravého člověka. U všech pacientů s mnohočetným myelomem se doporučuje očkování proti chřipce. Někteří zahraniční autoři doporučují i očkování proti pneumokokům, které u nás v této indikaci není běžné.

Anémie, trombocytopenie, neutropenie

Úvodním příznakem mnohočetného myelomu může být únava při chudokrevnosti, případně krvácení při malém počtu krevních destiček či poruše srážení krve způsobené monoklonální gamapatií. Anémie je přítomna u 70 % nově diagnostikovaných nemocných. Méně často mají nově diagnostikovaní nemocní klinicky závažný pokles počtu všech krvinek (pancytopenii). Výjimečně je cytopenie jediným projevem mnohočetného myelomu, neboť osteolytické postižení skeletu může ve výjimečných případech chybět. Cytopenie je způsobena nejen mechanickým útlakem nádorovou tkání, ale i vlivem cytokinů produkovaných myelomovými buňkami a zcela ojediněle má autoimunitní původ.

Trombocytopatie a koagulopatie způsobené monoklonálním imunoglobulinem

Monoklonální imunoglobulin může zasáhnout do hemostázy. Relativně častá je interakce lehkých řetězců či kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu s trombocyty, která způsobuje trombocytopatii. Připomínáme, že o trombocytopatii neinformují běžná předoperační koagulační vyšetření (INR, APTT, fibrinogen). Chce-li mít lékař informaci o funkci krevních destiček, musí požádat o vyšetření agregace trombocytů. Někdy zasahuje monoklonální imunoglobulin rušivě do koagulační kaskády a způsobí prodloužení běžně vyšetřovaných koagulačních parametrů. Méně často způsobuje monoklonální imunoglobulin hyperkoagulaci, která může vyústit v tromboembolickou komplikaci jako vůbec první příznak této nemoci u jinak asymptomatického člověka.

Zvyšování viskozity vlivem monoklonálního imunoglobulinu

Při hodnotách celkové bílkoviny nad 110 g/l mohou být koncentrace monoklonálního imunoglobulinu tak vysoké, že způsobují projevy hyperviskozity (krvácení ze sliznic nosu a dásní, poruchy zraku v důsledku fundus paraproteinemicus). Plazmaferéza je léčbou volby pro nemocné s klinickými projevy hyperviskozity.

Stanovení diagnózy

Diagnózu této nemoci na rozdíl od lymfomů stanovuje klinický lékař na základě vyhodnocení morfologických, zobrazovacích a laboratorních údajů. V případě, že lékař zjistí symptomy, které by mohly odpovídat mnohočetnému myelomu, měl by provést screeningové vyšetření a pokud je některý výsledek z nich patologický, pokračovat dalšími vyšetřeními, která mají potenciál potvrdit diagnózu, zjistit rozsah nemoci a poškození organismu touto nemocí. Přehled vyšetření, která zodpovídají jednotlivé otázky, uvádí Tab. 2.

Tab. 2 – Iniciální vyšetření u pacienta s mnohočetným myelomem

Počet plazmocytů v kostní dřeni

V roce 1975 se počet plazmocytů stanovoval pouze cytologicky z roztěru aspirátu kostní dřeně na sklíčko. Kostní dřeň byla získávána metodou sternální punkce. Tato metoda je stále používána, má však určitá úskalí. S kostní dření je vždy aspirováno menší či větší množství periferní krve, a tím dochází k naředění dřeňových buněk, takže výsledný cytologický rozpočet občas neprokáže počet plazmocytů vyšší, než je 10 %, i když je dle histologického hodnocení jejich počet v kostní dřeni podstatně vyšší než 10 %.

Rozvoj v oblasti morfologie vedl ke zlepšení histologického hodnocení válečku kostní dřeně, který se získává trepanobiopsií z lopaty kosti kyčelní. Speciální imunohistochemické barvení umožňuje velmi dobře identifikovat plazmatické buňky ve vzorku kostní dřeně a stanovit kvantitativně nebo semikvantitativně jejich počet. Histologické vyšetření dále umožňuje stanovit dle exprese ? a ? řetězců v plazmocytech jejich klonalitu. Stanovení klonality barvením ? či ? řetězců je proveditelné i při cytologickém hodnocení, v ČR však není zavedenou standardní metodou.

Pokud ovšem je podezření na mnohočetný myelom a cytologický nález neprokáže jednoznačně patologické zmnožení počtu plazmocytů (patologické morfologie), tak by měla být provedena vždy trepanobiopsie s histologickým hodnocením kostní dřeně. Vstupní trepanobiopsie umožňuje případné srovnávací vyšetření s cílem zjistit léčebnou odpověď později v průběhu nemoci.

Stanovení monoklonálního imunoglobulinu v moči a v krvi a kvantitativní vyšetření polyklonálních imunoglobulinů

Běžná elektroforéza může odhalit peak monoklonálního imunoglobulinu, ale jen při dostatečně velké koncentraci. Mnohem citlivější biochemickou metohematoonkologiedou pro průkaz monoklonálního imunoglobulinu je tzv. imunofixace. Standardně se proto vyšetřuje při podezření na mnohočetný myelom vzorek séra a vzorek moči metodou imunofixace. Tato metoda dává kvalitativní odpověď, zda je či není přítomen monoklonální imunoglobulin, a pokud ano, jakého typu.

Při pozitivním nálezu je následně prováděna elektroforéza s denzitometrickým hodnocením množství monoklonálního imunoglobulinu jak v séru, tak ve vzorku 24hodinové moči. Novou metodou je kvantitativní stanovení volných lehkých řetězců v séru, jak je uvedeno v kapitole o monoklonálních gamapatiích. Toto vyšetření je obzvláště vhodné pro nemocné s Bence Jonesovým typem myelomu, pro případy oligosekrečních myelomů a pro případy, kdy imunofixační vyšetření v krvi a moči je negativní.

Průkaz kostních ložisek

Screeningové snímky skeletu

Při prvním podezření je obvykle snímkována pouze bolestivá oblast. Pokud po provedení screeningových vyšetření uvedených v Tab. 2 vznikne podezření, že by potíže nemocného mohly souviset s mnohočetným myelomem, provádí se screeningové snímkování skeletu (kalva, C, Th, L páteř, žebra, femury a humery a pánev). Distální úseky skeletu, předloktí a bérec se obvykle v rámci screeningu nesnímkují, protože ložiska v těchto oblastech jsou velmi vzácná. Dále se snímkují bolestivé oblasti, pokud nejsou zobrazeny v rámci výše uvedeného screeningového rozsahu.

Uvedené vstupní screeningové vyšetření skeletu představuje sice určitou zátěž pro pacienta, ale nahrazení celotělovou magnetickou rezonancí z kapacitních důvodů není zatím možné. Výhodou je rychlé získání informací o stavu skeletu. Nevýhodou je nízká senzitivita. Ložisko odvápnění je vidět po vymizení nejméně 30 % hydroxyapatitu a v některých lokalizacích je pro zviditelnění ložiska nutný ještě větší úbytek hydroxyapatitu, až 60 %. Proto je mnohdy přítomna bolest způsobená osteolýzou a na rtg snímku bolestivé části skeletu není zřetelné nic patologického. To je situace, kdy je indikováno zobrazení metodou MR nebo CT.

MR zobrazení

Pro časné stanovení rozsahu nemoci je největším pokrokem magnetická rezonance (MR). Na MR zobrazení je možné rozeznat patologickou infiltraci kostní dřeně a odlišit ji od fyziologické kostní dřeně, a to podstatně dříve, než vznikne závažné poškození minerální kostní struktury. Typická myelomová ložiska mají nízkou intenzitu signálu při T1 váženém zobrazení a vysokou intenzitu signálu při T2 váženém zobrazení a STIR (short time inversion recovery) zobrazení a dále obvykle vykazují zvýraznění (enhancement) po aplikaci kontrastní látky gadolinia. S pomocí MR lze získat informace o typu postižení kostní dřeně (fokální, difúzní či kombinace obou těchto možností).

Jednoznačné indikace MR lze shrnout do následujících bodů: – akutně provedené MR zobrazení je metodou volby při podezření na míšní kompresi; – MR celé páteře je nutné provést u pacientů se solitárním plazmocytomem, protože toto vyšetření může najít další ložiska, změnit klasifikaci i léčebný postup; – MR vyšetření je vhodné cílit na oblasti podezřelé z poškození myelomem, které mají nejasný nebo negativní nález na klasickém radiografickém či CT zobrazení, neboť tato vyšetření dávají komplementární informace.

CT zobrazení

CT zobrazuje přesněji minerální struktury hydroxyapatitu než MR, nemá však potenciál tak dobře prokázat patologickou měkkotkáňovou infiltraci kosti, jak to umí MR, extramedulární propagaci myelomu však znázorní. Díky vysoké rozlišovací schopnosti lze s pomocí CT dobře zobrazit malá lytická ložiska, která nejsou zřetelná na klasickém rtg snímku. Pro tuto vysokou rozlišovací schopnost je vhodné pro objasnění nejasných změn na klasickém rtg snímku. Také v případě bolesti určité části skeletu bez zřetelné patologie na běžném rtg snímku může být CT přínosem. CT je vhodné také jako metoda volby pro zobrazení těch částí skeletu, které nelze dobře zviditelnit klasickým rtg snímkem: lopatky, žebra, sternum.

CT umožňuje také provést cílenou perkutánní punkci kostní dřeně z obratlů či jiných struktur a stanovit tak diagnózu. Tento postup je optimální v případech, kdy je jednoznačný patologický nález v jednom či ve více obratlích a kdy trepanobiopsie lopaty kosti kyčelní neprokáže maligní infiltraci a pacient nemá zřetelný tumor plic či prsu. Včas odebrat histologický vzorek z patologického ložiska je postup lege artis, zatímco často prováděné pátrání po takzvaném „origu“ znamená jen ztrátu času.
Indikace CT lze shrnout následovně: – podezření na míšní kompresi v případě, že nelze provést MR vyšetření (magnetický kov v těle či klaustrofobie pacienta); – CT páteře pro objasnění, zda je či není destrukce obratlů v případě bolestivosti, a to i v případě, že MR této oblasti je negativní; – nejasné nálezy na klasické radiografii, suspektní ložiska v těch částech skeletu, která nelze dobře zobrazit klasickou radiografií; – podezření na měkkotkáňovou infiltraci, určení jejího rozsahu a CT navigovaná biopsie této tkáně.

Scintigrafie skeletu Tc pyrofosfátem

Klasická scintigrafie skeletu má velmi nízkou senzitivitu u mnohočetného myelomu díky minimální či žádné osteoblastické aktivitě v oblasti osteolytických ložisek. Klasická scintigrafie skeletu technecium-pyrofosfátem může být u velkého myelomového ložiska někdy negativní. Scintigrafie skeletu pomocí technecium-pyrofosfátu nepatří tedy do standardního postupu.

Pozitronová emisní tomografie pomocí fluorodeoxyglukózy

Velkým přínosem pro stanovení rozsahu postižení je pozitronová emisní tomografie pomocí fluorodeoxyglukózy (FDG-PET), případně PET-CT. Pomocí FDG-PET je možné získat informaci o rozsahu skeletálního postižení a zároveň informaci o případných extramedulárních (měkkotkáňových) ložiscích. Při progresi nemoci dochází totiž ke zvyšování agresivity myelomových buněk, které se stávají nezávislé na struktuře kostní dřeně a mohou tvořit infiltráty kdekoliv mimo kost. Zjištění extramedulárního ložiska je velmi nepříznivý prognostický faktor. Překvapením někdy bývá zjištění duplicitní malignity.

Popisovaným limitem FDG-PET je špatné znázorňování subcentrimetrových ložisek myelomových buněk. Za jednoznačně přínosnou považujeme FDG-PET v následujících indikacích: – solitární plazmocytom – nález dalších ložisek změní klasifikace a léčebný postup;– podezření na extramedulární propagaci myelomových hmot. Dle našich zkušeností je přínosné provedení po radiochemoterapii ložiskových plazmocytomů velkých rozměrů > 5–10 cm průměru, které jsou často radiorezistentní na běžné dávky záření; – vyhodnocení léčebné odpovědi u nesekrečních myelomů; – podezření na souběh mnohočetného myelomu s další maligní či infekční nemocí nejasné lokalizace.

Radioizotopové zobrazení pomocí Tc-99 sestamibi (MIBI)

Druhou běžně používanou radioizotopovou vyšetření metodou je zobrazení pomocí látky zvané sestamibi, ve zkratce MIBI, značené radioaktivním techneciem. Sestamibi je látka, která se mimo jiné kumuluje v mitochondriích, kterých je v myelomových buňkách více než v okolních strukturách. Proto lze pomocí MIBI také zobrazit rozsah mnohočetného myelomu a zjistit případná extramedulární ložiska. Při srovnání MIBI s MR zobrazením páteře bylo zjištěno, že rozsah postižení páteře je na MIBI zobrazení menší než při MR zobrazení. Indikace MIBI se kryjí se znázorněním pomocí FDG-PET. Při interpretaci je vhodné přihlédnout ke skutečnosti, že MIBI znázorňuje přítomnost myelomových ložisek, zatímco FDG-PET znázorňuje aktivitu buněk těchto ložisek.

Stanovení hustoty kostní tkáně metodou DEXA (dual energy X-ray absorption scanning)

DEXA je klasický postup pro měření míry osteoporózy. Nízká denzita bederních obratlů zvyšuje riziko vzniku patologických fraktur. Nicméně zjištěná denzita závisí na spondylóze, osteofytech a kompresivních frakturách obratlů. Proto je vyhodnocení výsledku u pacientů s myelomem obtížnější.

Léčba mnohočetného myelomu

Mnohočetný myelom je chorobou léčitelnou, ale jen výjimečně vyléčitelnou. Obvykle je další osud nemocného složen z remisí a relapsů, přičemž každá další remise je obvykle kratší než předchozí a jednou při relapsu již nemoc přestane být na léčbu citlivá. Pro osoby starší 65 let či osoby mladší, které nejsou vhodné k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací, se používá klasická chemoterapie založená na alkylačních lécích a glukokortikoidech. Nově bylo prokázáno, že výrazné zlepšení přináší, pokud se tyto klasické léčebné postupy doplní o nové léky thalidomid, bortezomib nebo lenalidomid. Formou prospektivních randomizovaných studií to bylo jednoznačně prokázáno pro talidomid, lenalidomid i bortezomib.

Účinek thalidomidu byl již prokázán na konci minulého století, má schopnost docílit léčebné odezvy nejméně u 30 % relabujících nebo primárně rezistentních forem mnohočetného myelomu. Vyšší počet léčebných odpovědí (50– 70 %) byl pozorován při kombinaci thalidomidu s dexametazonem.
Antimyelomový účinek thalidomidu nezpůsobuje přitom myelosupresi jako běžně používaná cytostatika. Má však přirozeně také svoje nežádoucí účinky. Dominantním nežádoucím účinkem je neurotoxicita postihující senzitivní, ale i motorické nervy, způsobující parestézie, svalovou slabost a zácpu. Má také výrazné prokoagulační (protrombotické) působení. Nemocní léčení thalidomidem v kombinaci s jinými prokoagulačně působícími léky (glukokortikoidy, antracykliny) mají signifikantně zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie a proto se obvykle jako profylaxe podávají po dobu léčby.

Stejně tak novější derivát thalidomidu, lenalidomid, nemá sice neurotoxické účinky jako thalidomid, jeho prokoagulační působení však je podobné, takže léčba pomocí lenalidomidu a dexametazonu potřebuje alespoň v prvních měsících léčby profylaktické podávání nízkomolekulárních heparinů.
Bortazomib, třetí nový lék pro tuto nemoc, je také velmi účinný. Je pouze v parenterální formě, typickým nežádoucím účinkem je senzitivní neuropatie, ale na rozdíl od předchozích dvou nemá prokagulační působení, takže při léčbě kombinací obsahující bortezomib není nutná profylaxe trombózy nízkomolekulárním heparinem.

Léčba relapsu

Pokud nemoc relabuje v intervalu kratším než 1 rok, signalizuje to velmi agresivní nemoc a nepříznivou prognózu a je třeba použít jiné léky, než byly použity v rámci iniciální léčby. Pokud nemoc relabuje později, musí intenzita léčby relapsu nemoci odpovídat míře agresivity nemoci. U velmi agresivních relapsů je možno přistoupit ihned k aplikaci vysoké dávky melfalanu (100–200 mg/m2) s podporou autologní transplantace, pokud má nemocný kryokonzervované autologní krvetvorné buňky.

Pro léčbu relapsu se používají režimy založené na kombinaci nových léků (thalidomidu, bortezomibu, lenalidomidu), vysokých dávek dexametazonu a alkylačního cytostatika, případně antracyklinu. Obzvláště pokud je relaps spojen se zhoršením funkce ledvin, je důležité co nejrychleji zmenšit nádorovou masu a v této indikaci se osvědčily kombinované režimy obsahující bortezomib .

Podpůrná léčba a léčba komplikací

Bisfosfonáty (klodronát, zoledronát, pamidronát, ibandronát)

Tyto léky zpomalují odbourávání kosti a mírní bolest. Na rozdíl od protimyelomové léčby, jejíž zahájení je indikováno ihned při zjištění diagnózy symptomatického myelomu, jsou bisfosfonáty indikovány již od zjištění asymptomatického myelomu. Důležité je zahájit podávání těchto léků ihned při zjištění nemoci a podávat je dlouhodobě, po dobu aktivity nemoci. U nemocných, kteří tyto léky dlouhodobě dostávají, probíhá patologická osteolýza podstatně pomaleji, takže tito nemocní mají signifikantně méně patologických fraktur, míšních kompresí a menší spotřebu analgetik než nemocní, kteří tyto léky vůbec nedostávají.

K dispozici je jeden preparát ze skupiny bezdusíkatých bisfosfonátů (klodronát) a několik preparátů novějších, které obsahují ve svojí molekule dusík (pamidronát, ibandronát a zoledronát). Uvedené léky se shodují v antiosteolytickém působení, ale dosahují jej odlišnými farmakodynamickými účinky a liší se tedy i v nežádoucích účincích, což je nutné respektovat při volbě preparátů. Dlouhodobé užívání dusík obsahujících bisfosfonátů může způsobit špatné hojení defektů po extrakci zubů a vznik osteonekrózy čelisti.

Léčba bolesti

Bolesti u mnohočetného myelomu mají charakter somatických bolestí, proto se zde používá kombinace analgetik ze skupiny klasických blokátorů cyklooxygenázy (paracetamol, diklofenak, ibuprofen) nebo ze skupiny preferenčních blokátorů cyklooxygenázy II (meloxikam, nimesulid), případně nárazově metamizol. Tato analgetika-antiflogistika je vhodné kombinovat s léky ze skupiny opioidů, tramadol, morfin nebo retardované formy morfinu) oxykodon, hydromorfon nebo náplasťové aplikační formy: buprenorfin a fentanyl.

Pro lékaře předepisujícího tyto léky je důležité, aby si byl vědom nežádoucího účinku nesteroidních analgetik na ledviny, žaludek a kostní dřeň, a dále aby si byl vědom, že morfin se při selhání ledvin kumuluje, o něco méně se kumuluje oxykodon a hydromorfon. Naproti tomu fentanyl a buprenorfin jsou dominantně metabolizovány v játrech, a proto není nutná redukce při renálním selhání.
Zásadní informací, kterou nesmíme zapomenout, je absence horního limitu dávky silných opioidů při dlouhodobém podávání. Jediným limitem při zvyšování dávky silných opioidů je intenzita nežádoucích účinků.

Dávku opioidů je obvykle nutno postupně zvyšovat. Důvodem může být jak zvyšující se intenzita bolesti, tak postupný rozvoj tolerance. Neexistencí horního limitu dávky pro dlouhodobé podávání se opioidy zcela liší od léků za skupiny analgetikantiflogistik, která mají jednak svůj stropový efekt a také horní limit pro dávku, který se nemá překračovat. Pro zvyšování dávky opioidních analgetik platí, že je vždy možné, pokud vyšší dávka nezpůsobuje závažné nežádoucí účinky, při nedostatečném efektu zvýšit o 1/3 až 1/2 denní dávky.

Radioterapie

Je pravidelnou součástí léčby mnohočetného myelomu. Radioterapie v kurativní dávce (30–40 Gy) má potenciál zničit myelomové buňky v ozařovaném ložisku. To způsobí zastavení osteolýzy a někdy může převážit novotvorba kosti po záření. Projeví se to jako osteosklerotické ohraničení myelomového ložiska. Kurativní záření považujeme za vhodné pro všechna velká ložiska potencionálně ohrožující nosnost skeletu. V případě, že ložisko již uzurpuje kortikalis, měl by se před zahájením radioterapie konzultovat ortoped, zda není vhodná preventivní operační fixace. Pokud stav pacienta nedovolí použít kurativní záření, je vhodné paliativní či analgetickou dávkou (10–15 Gy při aplikaci 2–3 Gy na frakci) zmenšit intenzitu bolesti. Nižší dávky záření sice nemají tumoricidní efekt, ale výrazně zmenšují intenzitu bolesti v ozařovaném místě.

Operační léčba patologických fraktur

Každou patologickou frakturu obratle musí posoudit ortoped. V případě, že se objeví velké lytické ložisko v nosném skeletu – tibie, femur, které výrazně snižuje nosnost skeletu, doporučují ortopedové provedení preventivní vnitřní operační fixace před vznikem zlomeniny. Po provedení vnitřní fixace je po zhojení operační rány vhodná radioterapie v kurativní dávce na patologické ložisko. Lokální zničení myelomových buněk v místě patologické fraktury zářením umožní její hojení.

Bolesti páteře způsobené narušením obratlů mnohočetným myelomem

Každou patologickou frakturu páteře by měl vyšetřit ortoped či neurochirurg, aby rozhodl, zda se jedná o stabilní patologickou frakturu, kde bude dostačující zevní fixace ortézou, nebo zda je nutný operační zákrok s vnitřní fixací. V případě, že není nutný operační zákrok, pomůže ortéza a následná radioterapie cílená na komprimovaný obratel. Novou alternativou je vertebroplastika, což je perkutánní injekce polymetakrylátu či podobné rychle tuhnoucí látky do obratle. Tato injekce zpevní obratel, zmenší bolestivost, ale neobnoví původní výšku obratle.

Metoda kyfoplastiky je založena také na perkutánní punkci pod CT kontrolou. Do těla komprimovaného obratle se jehlou vpraví malý balónek. Naplněním balónku se vytvoří dutina a obnoví se původní výška komprimovaného obratle. Po odstranění balónku se vyplní dutina rychle tvrdnoucím materiálem. Nejedná se o jednoduchou a levnou metodou, ale dle našich dosavadních zkušeností můžeme potvrdit, že zákrok vedl k okamžité úlevě od bolestí a ke zlepšení hybnosti. Vertebroplastiku a kyfoplastiku provádějí intervenční radiologové či ortopedové pod CT kontrolou.

Léčba míšní komprese

Míšní komprese může být způsobena kostními strukturami při patologické fraktuře anebo extramedulární propagací mnohočetného myelomu. Základním vyšetřením pro rozhodování je magnetická rezonance. Pokud se u pacienta s monoklonální gamapatií objeví nová bolest v oblasti páteře spojená s poruchou senzitivity či hybnosti, je nutné provést akutně vyšetření magnetickou rezonancí. V případě, že míšní komprese vznikla následkem nestabilní fraktury a je způsobena kostní tkání, pak jedině rychlá operace, provedená do 24 h od vzniku neurologických příznaků, může pomoci.
U nemocného s dosud nezjištěnou maligní chorobou, u něhož byla náhle zjištěna míšní komprese patologickou tkání, je na místě operační zákrok, který alespoň částečně dekomprimuje míchu a zároveň umožní odebrání vzorku na histologické vyšetření.

Léčba infekcí

Mnohočetný myelom a jeho léčba výrazně tlumí obranu proti infekcím. Proto je nutná intenzívní léčba každé infekce, která komplikuje tuto nemoc. Infekce u oslabeného člověka má svoje specifika. Signálem závažné infekce může být jen teplota, která nemusí být vysoká, pocení a zhoršená funkce mozku, která se může projevit prohloubením malátnosti, apatií a nakonec dokonce halucinacemi. Vážnou infekci potvrdí vysoká hodnota CRP. Pro závažnou, život ohrožující infekci svědčí vzestup tepové frekvence nad 100 a závažný pokles (alespoň o 20 mmHg) krevního tlaku a/nebo zrychlení dechové frekvence, signalizující obvykle rychle se rozvíjející patologický proces na plicích.

Léčba renálního selhání

Principem léčby renálního selhání je jednak symptomatická léčba – dialýza, jednak protinádorová léčba s rychlým nástupem účinku a rychlým potlačením tvorby monoklonálního imunoglobulinu. Dříve se v této indikaci používala léčba VAD (vinkristin, adriamycin a dexametazon), jejíž dávky není třeba redukovat při retenci dusíkatých látek, nyní se nám osvědčila léčba BDD (bortezomid, dexametazon a doxorubicin). V případně renální insuficience je nutno vždy respektovat farmakokinetické vlastnosti léčiv a doporučení pro jejich aplikaci u nemocných s retencí dusíkatých látek.
Důležité je, aby pacienti s mnohočetným myelomem a obzvláště pacienti s monoklonálním imunoglobulinem v moči udržovali denní diurézu nad 2 litry, v případě retence dusíkatých látek se doporučuje dokonce denní diuréza 3 litry. Je nutno upravit další léčbu tak, aby pacient pokud možno nedostával nefrotoxické léky.

Prognóza a důležitost včasného stanovení diagnózy

Gregory (2002) uvádí, že klasická chemoterapie prodloužila medián přežití z 8–11 měsíců (medián přežití pacientů bez cytostatické léčby) na 3–4 roky. Dále uvádí, že při klasické chemoterapii žije 10 % pacientů déle než 10 let. Přínos vysokodávkované chemoterapie znamená v průměru další prodloužení mediánu přežití o 1,5 roku a zvýšení počtu nemocných, žijících déle než 10 let, na 20 %. Proto se vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací stala zlatým standardem léčby pro nemocné, kteří jsou schopni tuto léčbu podstoupit.

Předpokládá se, že plné zavedení léků nové generace (thalidomid, lenalidomid, bortezomid) do léčebných postupů dále prodlouží průměrné přežití a počet osob, které budou žít déle než 10 let od zjištění diagnózy, se zvýší na 30 %. Z prognostických parametrů si stále ponechává svůj nepříznivý význam zvýšená hodnota ß2-mikroglobulinu, podobně jako zvýšená hodnota CRP neinfekčního původu. Dalšími nepříznivými prognostickými znaky je vyšší věk, snížená koncentrace hemoglobinu, zvýšená hodnota kreatininu, kalcia, snížená hodnota albuminu, jiný typ monoklonálního imunoglobulinu než IgG, hustá infiltrace kostní dřeně typu packed marrow.

Obtížněji stanovitelnými prognostickými faktory je atypická morfologie plazmocytů a jejich vysoká proliferační aktivita (labeling index). Podobně jako u jiných hemopoetických chorob má zásadní prognostický význam cytogenetické vyšetření. Nejdéle známý je nepříznivý prognostický význam delece/monosomie chromosomu 13, dále non-hyperdiploidita a některé balancované translokace, t(4;14) a t(14;16). Prognostický význam byl rozpoznán i u dalších změn. Zásadní pro kvalitu života je, zda se nemoc začne léčit dříve, než způsobí těžké a nenapravitelné poškození skeletu nebo dokonce poškození nervových struktur, anebo zda se na diagnózu přijde až v době mnohočetných patologických fraktur nebo paraparézy. A právě včasná diagnostika je dominantně v rukách praktických lékařů a internistů.

Práce byla vytvořena v rámci Grantu IGA ČR NT 12215–4.


O autorovi: 1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1doc. MUDr. Marta Krejčí, Ph. D., 2MUDr. Jiří Neubauer, 3MUDr. Jiří Vaníček, Ph. D.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

2Nemocnice Jihlava, Klinika zobrazovacích metod

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, Klinika zobrazovacích metod

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!