Mnohočetný myelom

Souhrn

Mnohočetný myelom je druhou nejčastější hematologickou malignitou. Nové znalosti o biologické povaze nemoci vedou k identifikaci mechanismů, které se účastní v patogenezi onemocnění, maligní proliferaci, přežívání a lékové rezistenci myelomové populace. Patří mezi ně především mezibuněčné interakce, některé specifické intracelulámí procesy a působení cytokinové sítě. Předběžné výsledky studií s preparáty ovlivňujícími tyto mechanismy, podávané u pokročilých a nově u iniciálních forem myelomu, jsou velmi slibné. Kombinované režimy zkoumané v současné době v rámci klinických studií vedou u mladších pacientů téměř ke 100% terapeutické odpovědi s nadpoloviční většinou kompletních remisí ještě před provedením vysokodavkovane chemoterapie s podporou kmenových hemopoetických buněk.

Klíčová slova

mnohočetný myelom * kombinované terapeutické režimy * kompletní remise * vysokodavkovane chemoterapie

Summary

Spicka, I., Straub, J. Multiple myeloma

Multiple myeloma is the second most common haematological malignancy. New knowledge about its biological nature is leading to identification of mechanisms which contribute to pathogenesis of the disease, its malignant proliferation and to the survivability and drug resistance of the myeloma population. Among these belong especially intercellular interactions, some specific intracellular processes and the effects of cytokine network. The preliminary results of studies with drugs influencing these mechanisms administered in cases of both advanced and now also in cases of initial forms of myelomas are very promising. Combined treatment regimens which are currently examined in clinical studies lead to an almost 100% therapeutic response in younger patients, with complete remissions occurring in the majority of cases even before applying high-dose chemotherapy supported by haematopoietic stem cells.

Key words

multiple myeloma * combined treatment * complete remission * applying high-dose chemotherapy

Mnohočetný myelom (MM) je ve světových statistikách druhou nejčastější hematologickou malignitou. Představuje v posledních dekádách 1,4 % všech nádorových chorob (odpovídá za 1,9 % úmrtnosti), počet nově diagnostikovaných pacientů v Evropské unii je 28 700 ročně.(1) Podle údajů Národního onkologického registru byla v roce 2005 jeho prevalence v České republice 14,2/100 000 u mužů a 13,9/100 000 u žen, což představovalo asi 1500 pacientů v uvedeném roce (proti 900 v roce 1989).(2) Jedná se o onemocnění starší generace, při mediánu věku v době diagnózy 70 let v USA(3) a 72 let v Evropě.(4) Medián přežití se pohyboval podle rozsáhlé analýzy center Evropy, USA a Japonska u pacientů léčených v letech 1981-2002 mezi 5-7 roky u nemocných léčených vysokodávkovanou terapií s autologní transplantací kmenových buněk (ATKD) a 3-5 let u starších pacientů léčených konvenční terapií.<5) Jedním z nelichotivých rysů nemoci byl fakt, že po dobu 30 let nebyla objevena účinnější léčba než dvojkombinace léků použitá počátkem 60. let (melfalan + prednizon). Opakované relapsy a rozvoj rezistence na léčbu znamenaly, že více než 95 % pacientů umíralo během 10 let.(5) Teprve zavedení jednoho či dvou cyklů vysokodavkovane terapie s podporou hemopoetických buněk (ATKD) znamenalo určitý posun v prognóze nemocných. Dalším faktorem byla kvalitnější podpůrná a profylaktická léčba, neboť onemocnění je provázeno řadou specifických komplikací s významným vlivem na morbiditu a mortalitu.<7) Výsledkem obou faktorů bylo prodloužení střední doby přežití (OS) koncem minulého století o cca 2 roky.
Zavedení ATKD současně potvrdilo předpoklad, že jedním z hlavních prognostických faktorů je dosažení kompletní remise (KR). V dlouhém období konveční terapie byla pravděpodobnost dosažení takové léčebné odpovědi téměř zanedbatelná – méně než 5 %.(6) U transplantovaných pacientů stoupla pravděpodobnost na 20-40 %, což samozřejmě vedlo ke zmíněnému prodloužení OS i doby do relapsu. Vzhledem k tomu, že ATKD lze provést u cca 40 % pacientů s MM (z důvodu věku, konkomitantních chorob), byla pravděpodobnost dosažení kompletní remise tímto postupem, ve „druhé fázi“ vývoje léčby MM maximálně 15%.
Radikální změna efektivnosti terapie byla možná až díky tzv. novým či cíleným lékům – thalidomidu, bortezomibu, a lenalidomidu. Jejich použití v léčebné strategii znamená vyšší procento celkových odpovědí i odpovědí typu KR, a to jak pro starší nemocné, tak pro mladší pacienty před plánovanou vysokodávkovanou léčbou. Zvláště poslední dva uvedené preparáty změnily pohled na samotnou chorobu z jednoho z nejméně prognosticky příznivých hematologických nádorů na potenciálně dlouhodobě kontrolovatelnou malignitu s možností vyléčení alespoň části pacientů. U mladších nemocných vede zařazení nových léků do transplantačních režimů k 4060 % kompletních remisí.(9) Kombinované režimy zkoumané v současné době v rámci klinických studií vedou u mladších pacientů téměř ke 100% terapeutické odpovědi s nadpoloviční většinou kompletních remisí ještě před provedením ATKD (Obr.). Pro skupinu pacientů s myelomem, starších 65 let, došlo k vyrovnání efektu léčby s dosavadní nejúčinnější metodou – ATKD(10) – z toho vyplývá skutečnost, že v současné době je podle některých autorů doba 10 let nikoli maximální dobou života, ale predikovaným mediánem doby přežití pacientů s MM. Důkazem významného posunu je také to, že myelom patří malignitám, u nichž v poslední dekádě bylo vydáno nejvíce schválení kontrolními orgány.(11)

Patogeneze

Ve většině případů jsou převládajícím typem nádorových buněk u MM zralé plazmocyty s nízkou proliferační aktivitou, pouze ve výjimečných případech má choroba od počátku povahu plazmablastické leukémie. Populace myelomových buněk je značně heterogenní, a to i v případech jednotlivých pacientů.<Ľ) Koexistence fenotypově odlišných buněčných populací naznačuje, že zralé myelomové buňky představují až závěrečné stadium procesu diferenciace ranějších progenitorů. Etiopatogeneze – podle současných znalostí – stojí na dvou základních faktorech – vlastnostech myelomových buněk a vztahu k okolním mikroprostředím fyziologických buněčných populací.
Abnormální povaha maligních buněk, resp. genová či proteomická charakteristika přesahuj e rámec publikace. Výskyt chromosomálních poruch u myelomu dosahuje 90 a více procent. (u) procento a stupeň změn karyotypu korelují s klinickým stadiem, prognózou a s odpovědí na léčbu. Žádná z nalezených chromosomálních změn u MM se však nejeví jako specifická. Důsledkem je dysregulace známých či předpokládaných onkogenů – jako příklad lze uvést např. ras onkogeny, C-myc onkogen, geny cyklinu D, p53, receptoru 3 fibroblastového růstového faktoru (FCFR3), interferon regulačního faktoru 4 či gen retinoblastomu.(li,) Charakteristickým rysem MM je blízký vztah mezi maligními buňkami a lokálním mikroprostředím. Ten sice platí i v případě řady dalších hematologických malignit a solidních tumorů (možná, jak v r. 1889 předpokládal Paget ve své hypotéze „zrna a půdy“, pro malignity univerzálně),(ls) ale myelom přesto pokládáme za hlavní model pro studium těchto interakcí. Jako příklad můžeme uvést úlohu mikroprostředí při vývoji osteolytických lézí nebo znalost vlivu interakcí na snížení efektu „klasické“ terapie – dexametazonu a cytostatik.(16) Je zřejmé, že tyto nejsou omezeny na cytokiny, jak se dříve předpokládalo, ale zahrnuje adhezívní molekuly, regulační kaskády apod., a že současně působí dvojsmerné, tzn., že mikroprostředí kostní dřeně ovlivňuje chování nádorové populace a snižuje její citlivost k léčbě. Nepřímým, ale působivým důkazem je efekt nových léků, které do těchto interakcí často zasahují.m

Klinická manifestace a základní diagnostika

Klinické projevy MM souvisí s třemi hlavními rysy choroby (dříve označovanými jako velká kritéria MM) – infiltrací kostní dřeně, produkcí monoklonálního imunoglobulinu (MIg) a osteolytickým postižením skeletu. K diagnóze vedou nejčastěji normocytární, normochromní anémie, algický kostní syndrom a detekce MIg. I když v jednotlivých procentech se samozřejmě výsledky analýz mírně liší, pro představu můžeme uvést zastoupení různých projevů z často citované práce Kyle et al. Podle četnosti se tak známky a symptomy onemocnění řadí takto: přítomnost MIg (93 %), anémie (73 %), osteolýza (66 %), kostní bolest (58 %), méně často renální insuficience/selhání (19 %), hyperkalcémie (13 %), amyloidóza (4 %).<18> Základním vyšetřením jsou krevní obraz, biochemický panel, včetně kalcémie, hladina beta2-mikroglobulinu, LDH a albuminu a základní vyšetření moče. K detekci a kvantifikaci MIg slouží elektroforéza sérových proteinů, imunofixace, nefelometrická kvantifikace Ig a měření volných lehkých řetězců (viz dále). Stanovení přítomnosti monoklonální komponenty provádíme současně také v moči, zvláště pomocí imunofixace. V řadě případů je nutná monitorace celkové proteinuric (Bence-Jonesova nefropatie, amyloidóza). Histologické vyšetření kostní dřeně či její aspirace je klíčovým pro stanovení diagnózy, v dnešní době má být doplněno průtokovou cytometrií, konvenční cytogenetikou a fluorescenční in situ hybridizací (FISH). Některá pracoviště běžné provádí prognosticky významný PCLI („plasma cell labeling index“). Základní zobrazovací metodou osteolýzy zůstává i v současné době radiografické vyšetření velkých kostí – axiálního skeletu, horních a dolních končetin, doplněný v indikovaných případech CT, MRI, PET či scintigrafií 99mTc-MIBI.<19> Standardní diagnostická kritéria symptomatického myelomu jsou: přítomnost 10 % a více klonálních plazmatických buněk v kostní dřeni nebo biopticky prokázaném plazmocytomu a průkaz orgánového postižení – hyperkalcémie, renální postižení, anémie, kostní postižení (CRAB), event, jiná manifestace prokazatelně související se základním onemocněním (primární amyloidóza, hyperviskózní syndrom, imunodeficience

apod.).(20)

Úloha metody FLC

V posledních 10 letech byla rychle do klinické praxe zavedena nová metoda detekce MIg – stanovení volných lehkých řetězců („free-light chain“, FLC) .(21) Její předností je řádově vyšší senzitivita proti ostatním metodám, které však (oproti prvním optimistickým očekáváním) doplňuje, nikoli nahrazuje.122′ V současnosti má čtyři hlavní využití: a) detekce a kvantifikace MIg u oligo- a nesekretorických forem MM; b) prognostický význam u MM, monoklonální gamapatie nejasného významu (MCUS) a primární amyloiózy (AL); c) potvrzení tzv. „stringent“ kompletní remise (která je negativním výsledkem v podstatě definována); d) v kombinaci s ostatními metodami může nahradit detekci MIg v moči, která bývá zatížena značnou metodologickou chybou.(23) Na našem pracovišti ji využíváme také pro určení délky trvání očišťovacích metod u pacientů s akutním renálním selháním (konvenční plazmaferéza, high cut-off membránová plazmaferéza). Podle doporučení panelu expertů je její využití u většiny forem monoklonálních gamapatií v úvodním vyšetření (screening, prognóza) a dále při monitoraci aktivity nemoci v případě oligosekretorického MM, myelomu s produkcí lehkých řetězců a AL. Uplatnění nejnovější metody hodnocení produkce MIg-HLC („heavy/light chain“) zatím není specifikováno.(24)

Stážovací systémy

Pokud pomineme četné pokusy o jeho vylepšení, modifikaci aj., základním a nejrozšířenějším byl dlouhodobě systém Durie-Salmonův, navržený před skoro 40 lety. Jeho základní filosofii, tj. odhad nádorové masy, lze do jisté míry využít i dnes, proto je nadále jeho určení doporučováno mnoha odbornými skupinami, včetně české (Czech Myeloma Group, CMC).(25) Podle stupně postižení v základních typech manifestace choroby (hladiny MIg, Hb apod.) dělil nemocné do stadií I, II a III, se subklasifikací A/B na základě přítomnosti renální insuficience (hladina kreatininu nad 170 (imol/l).(2l5) Důvodem opuštění tohoto systému byla metodologická nepřesnost (hodnocení kostních lézí), ale hlavně chyběni prognostické výpovědní hodnoty pro nemocné s modernější léčbou, resp. po ATKD.
Doporučovaným systémem je zatím klasifikace ISS, založená na dvou biochemických parametrech s prokázaným prognostickým významem. Nespornou výhodou je statistická významnost (systém byl formulován na základě multicentrické analýzy 10 750 případů ze 17 pracovišť celého světa), snadná dostupnost a reprodukovatelnost. Umožňuje hlavně srovnání výsledků léčby mezi jednotlivými pracovními skupinami a má relativně značný diferenciační význam pro prognózu.(27) Na druhé straně je ISS využitelný pouze pro klinickou jednotku MM, nikoli pro další typy monoklonálních gamapatií, např. MCUS či asymptomatický (dříve doutnající) myelom. Přes určité pokusy také nezohlední dostatečně faktor renální insuficience, takže do skupiny III jsou řazeni nemocní s nejhorší prognózou spolu s těmi, u kterých vysoké hodnoty beta2-mikroglobulinu zapříčinila právě tato orgánová komplikace. Navíc se v poslední době stále více ukazuje, že prognostický význam ISS se v éře terapie novými léky vytrácí.
Identifikace silných a reprodukovatelných prognostických faktorů je ve druhé dekádě 21. století předmětem stejně intenzivních studií jako v letech dřívějších a její bližší popis přesahuje rámec publikace. Lze jen shrnout, že kromě „konvenčních“ faktorů (věk, komorbidity, zmíněné biochemické parametry) je zatím největší význam přisuzován cytogenetickým změnám myelomových buněk, přítomných jak v úvodu onemocnění, tak vzniklých v jejím průběhu. Zkráceně jsou kromě případných trisomií změny typu delece 17p, translokace t(14;16), a t(14;20) považovány za atribut vysoce rizikové choroby, translokace t(4;14) středního rizika a ostatní změny rizika standardního.(20) Samozřejmě některé výzkumné skupiny by s touto zjednodušenou interpretací nesouhlasily.

Léčba

Jak jsme uvedli již v úvodní části, po téměř 40 letech se léčba MM dramaticky změnila – od konvenční kombinace melfalan + prednizon, přes standard v 80. a 90. letech minulého století (pro mladší pacienty) v podobě ATKD, k rychlému zavedení do praxe tří nových, cílených léků – inhibitoru proteazomu bortezomibu, imunomodulačního preparátu thalidomidu a jeho novějšího derivátu lenalidomidu. Jejich použití v léčebné strategii znamená vyšší procento celkových odpovědí i odpovědí typu KR/VGPR (velmi dobrá parciální remise), a to jak pro starší nemocné, kteří nemohou podstoupit ATKD, tak pro mladší pacienty před plánovanou vysokodavkovanou léčbou. Předpokládaný vliv na hlavní parametr – celkové přežití (OS) – lze z pochopitelných důvodů hodnotit zatím jen v časově omezené míře.
U mladých pacientů (< 65 let) v dobrém klinickém stavu lze zvolit agresivní léčbu s cílem navození rychlé a setrvalé KRu co největšího počtu pacientů. U nemocných, kteří nemohou podstoupit ATKD (pacienti ve věku 65-75 let nebo pacienti mladší 65 let s komorbiditami), je doporučena terapie novými léky v plné dávce; u starších osob (> 75 let) v dobrém klinickém stavu nebo u mladších nemocných (65-75 let) s komorbiditami je pak vhodná terapie novými léky v redukované dávce (Tab.).
Možnosti léčby u mladších pacientů zahrnují režimy s novými léky ve dvoj- či trojkombinacích, přičemž cílem indukční terapie je dosažení co nejrychlejší a nejhlubší odpovědi ještě před transplantací. Zdá se přitom, že kombinace tří léků je účinnější než kombinace dvou léků, avšak kombinace čtyř léků již další přínos neznamená (zvýšení toxicity). Za základ je považován režim bortezomib + dexametazon (VD), k němuž lze přidat další lék. Indukce by měla být krátká (tj. 3-4 cykly) a u všech pacientů, u kterých je to možné, by měla být provedena ATKD. Při výběru indukční léčby je důležité přihlédnout k prognostickým faktorům, a to především k cytogenetickým abnormalitám – léčba na bázi thalidomidu má horší výsledky v přítomnosti nepříznivých cytogenetických změn, v případě lenalidomidu jsou výsledky nejednoznačné. Léčba na bázi bortezomibu může překonat nepříznivý vliv některých cytogenetických změn – např. t(4;14).(28) Další léčebný postup po ATKD záleží na dosažené léčebné odpovědi – pacienty s alespoň VGPR lze dále pouze sledovat nebo zahájit konsolidační léčbu, u pacientů s horší léčebnou odpovědí se nejčastěji doporučuje druhá transplantace či agresivnější konsolidační léčba. Účelem konsolidace je zvýšení hloubky odpovědi, udržovací léčba pak má vést k dlouhodobé kontrole onemocnění.(28) U netransplantovaných pacientů je na základě výsledků studie VISTA za nejúčinnější režim považována kombinace VMP (bortezomib, melfalan, prednizon).(10) Bortezomib má rychlý nástup účinku a při jeho použití je četnost KR podobná jako při ASCT u mladších pacientů. Dostupnou alternativou jsou režimy s thalidomidem s o něco menší účinností, avšak s nižšími požadavky na spolupráci pacienta (perorální režim s relativně nízkou hematologickou toxicitou). Při použití thalidomidu je nutné pamatovat na profylaxi hluboké žilní trombózy. Lenalidomid není zatím schválen pro léčbu v 1. linii ani v EU, ani v ČR. Nutné je blíže definovat „křehké“ pacienty (tzv. frail) – tato křehkost je dána biologickým věkem, komorbiditami a celkovým klinickým dojmem. U netransplantovaných křehkých pacientů jsou pak doporučovány nízkodávkované režimy s cílem kontroly onemocnění (Tab.).(29) Pro další linie terapie můžeme zvolit podle typu relapsu jiný nový lék (převážná většina případů) nebo opakovat předchozí léčbu. Volbu ovlivňuje také snášenlivost úvodní léčby, rozvoj případných dlouhodobých nežádoucích účinků a faktor cena/ přínos. Při současně dostupném spektru léků a léčebných postupů, současně však při vědomí toho, že stále u většiny pacientů dochází nevyhnutelně k relapsu choroby, plánujeme již od počátku strategii nejméně tří účinných terapeutických linií (výjimkou není ani dostatečný efekt pěti a více linií). Z uvedeného vyplývá, že nezbytnou součástí úvodního rozhodnutí volby terapie je otázka, formulovaná některými autory jako otázka „vyléčení či kontrola“ („cure or control“).í30) Dostupná data nás vedou k názoru, že v případě nově diagnostikované choroby je nutné se všemi ověřenými metodami pokusit o navození nejvyššího stupně vyléčení, čili kompletní remise (či alespoň VGPR). V případě relabujícího onemocnění je asi spíše na místě konzervativnější postup s cílem její dlouhodobé kontroly při zachování co nejvyšší kvality života, omezení závažných a dlouhodobých nežádoucích účinků a v neposlední řadě i nákladů na léčbu.

Závěr

Závěrem se krátce věnujeme perspektivám léčby MM v blízké budoucnosti. Intenzívně jsou zkoumány především tři cesty: a) udržovací či konsolidační léčba s cílem dalšího prohloubení terapeutické odpovědi, b) kombinace cílených léků, c) účinnost „druhé generace“ cílených léků. Udržovací léčba je staronové téma v problematice léčby mnohočetného myelomu. V současné době se jako nejvíce slibná forma jeví dlouhodobé podávání lenalidomidu (spolu s dexametazonem), která vede k téměř unikátnímu zdvojnásobení doby trvání remise. Na tuto skutečnost upozornily v krátkém časovém rozmezí (výsledky byly prezentovány během dvou let) tři randomizované klinické studie.(31’32) Na druhé straně ve všech těchto studiích bylo pozorováno násobně vyšší riziko tzv. primárních sekundárních malignit (SPM) – jak hematologických, tak dalších solidních (a nemelanomových kožních) tumorů (v ostatních aspektech je terapie relativně dobře tolerována). Někteří autoři si tak kladou otázku, zda dlouhodobá léčba není „dračí setbou“ (podle zkušeností Iásona a Kadma, kteří si při cestě za zlatým rounem touto metodou vytvořili novou armádu bojovníků, jíž by bez Médey nikdy nezpacifikovali).(33) Souvislost mezi MM a jinými malignitami, zvláště akutní myeloidní leukémií (AML), resp. myelodysplastickým syndromem (MDS) je známa dlouhodobě. Jedním z možných vysvětlení je to, že u obou jednotek vedou k proliferaci nádorové populace stejné signální kaskády – příkladem jsou mitogen-aktivační protein (MAP), kinázový systém nebo signální kaskáda Raf/Mek/Erk.(4) Podle některých epidemiologických analýz je však zvýšené riziko AML/MDS dlouhodobě podobné bez ohledu na typ léčby – tj. ve všech třech základních obdobích svého vývoje – „klasické“ chemoterapie, vysokodávkované chemoterapie a nových biologických léčiv (čili nezávislé na např. lenalidomidu). Je také nutno uvést, že následné analýzy studie s dlouhodobým podáváním lenalidomidu (studie MM-015) prokázaly, že riziko SPM je mnohonásobně nižší než riziko progrese choroby a závažných nežádoucích účinků jakékoli terapie MM (např. infekcí). Proto je tato oblast nyní předmětem intenzivních studií a analýz. Spolu s ekonomickou náročností je však zatím faktor SPM v současnosti hlavní překážkou zavedení udržovací léčby do běžné klinické praxe.
Druhou cestou je kombinace nových léků od úvodních fází terapie. Vysoký efekt těchto postupů jsme již zmínili. Třetí možností je nová generace cílených léků. Některé z nich již zkoumají klinické studie fáze III či jsou již v procesu schvalování regulačními úřady. Obecně vykazují vyšší účinnost, menší toxicitu a zachovávají si efekt i pro nemocné rezistentní či relabující po první generaci těchto preparátů. K nejvíce perspektivním patří nové inhibitory proteazomu – carfilozomib (již schválen v USA v některých indikacích pro klinickou praxi) a perorální MLN9708, imunomodulační lék pomalidomid a monoklonální protilátky (elotuzumab, deratumumab). Léky z dalších skupin (inhibitory histon-deacetylázy, aplidin, perifosin) jsou zkoumány spíše pro svůj možný potenciální účinek spolu se jmenovanými dříve.(34)

 

Tab. Doporučení pro určení intenzity terapie
ATKD plné dávky kombinované terapie snížené dávky kombinované terapie
< 65 let 65-75 let > 75 let
dobrý klinický stav a dobrá funkce: dobrý klinický stav a dobrá funkce: dobrý klinický stav a dobrá funkce:
srdce * srdce * srdce
plíce * plíce * plíce
játra * játra * játra
ledviny (?) * ledviny (?) * ledviny
< 65 let 65-75 let
dobrý klinický stav a porucha funkce: dobrý klinický stav a porucha funkce:
srdce * srdce
plíce * plíce
játra * játra
ledviny (?) * e viny **

O autorovi| Doc. MUDr. Ivan Špička, CSc, MUDr. Jan Straub, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie Prohlášení prvního autora: speakers bureau – Janssen-Cilag, Celgene, Novartis; scientific advisory board – Janssen-Cilag, Celgene; honoraria – Janssen-Cilag, Celgene, Novartis, Amgen. Literatura 1. BOYLE, P., FERLAY, J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol, 2005,16, p. 481-488. 2. KONEČNÝ, M., GERYK, E., KUBÍČEK, P., et al. Prevalence nádorů v České republice. Brno, 2008, s. 40. 5. National Cancer Institute. SEER cancer statistics review 1975-2005: US mortality files, National Center for Health Statistics, Center for Disease Control and Prevention and2004 life tables, http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/ sect_01_overview.pdf. 4. LUDWIG, H., FRITZ, E., FRIEDL, HP. Epidemiologic and age-dependent data on multiple myeloma in Austria. J Natl Cancer Inst, 1968, 68, p. 729-733. 5. LUDWIG, H., DURIE, B., BOLEJACK, V., et al. Myeloma in patients under age 50 presents with more favorable features and shows better survival: an analysis 10,549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood, 2008, 111, p. 4039-4047, 6. ŠPIČKA, I., CIESLAR, P., PROCHÁZKA, B., et al. Prognostické faktory a markery aktivity u mnohodetného myelomu (výsledky Kooperativní skupiny pro diagnostiku a léčbu mnohodetného myelomu). Čas lék Čes, 2000,139, s. 208-212. 7. ŠPIČKA, L, MERTA M., CIESLAR P., et al. Postižení ledvin u monoklonálních gamapatíí Klinická studie. Čas lék Čes, 1995,134, s. 478-481 8. ANDERSON, KC. New insights into therapeutic targets in myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011:184-90. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.184. 9. ANDERSON, KC, ALSINA, M., BENSINGER, W., et al..; National Comprehensive Cancer Network. Multiple myeloma. J Natl Compr Cane Netw, 2011, 9, p. 1146-1183, 10. SAN MIGUEL, JF., SCHLAG, P… KHUAGEVA, NK., et al..; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med, 2008, 359, p. 906-917. 11. (http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-areas. aspx?ArealD=12) 12. KAWANO, MM., HUANG, N., HARADA, H., et al. Identification of immature and mature myeloma cells in the bone marrow of human myelomas. Blood, 1993, 82, p. 564. 13. DRACH, J., ANGERLER, J., SCHUSTER, J., et al. Interphase fluorescence in hybridization identifies chromosomal abnormalities in plasma cells from patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood, 1995, 86, p. 3915-3921. 14. HALLEK, M., BERGSAGEL, PL, ANDERSON, KC. Multiple myeloma: increasing evidence for a multistep transformation process. Blood, 1998, 91, p. 3-21. 15. PAGET, S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1,1889, p. 571-573. 76. ZHOU, J., MAUERER, K., FARINA, L, GRIBBEN, JG. The role of the tumour microenvironment in haematological malignancies and implication for therapy. Front Biosci 2005,10, p. 1581-1596. Full Text via CrossRef I View Record in Scopus I Cited By in Scopus. 17. MITSIADES, CS., MITSIADES, NS., MUNSHI, NC, et al. The role of the bone microenvironment in the pathophysiology and therapeutic management of multiple myeloma: interplay of growth factors, their receptors and stromal interactions. Eur Cancer, 2006, 42, p. 1564-1573. 18. KYLE, RA., et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2003, 78, p. 21-33. 19. MYSLIVEČEK, M., BAČOVSKÝ, J., ŠČUDLA, V., et al. 18F-FDG PET/CT and 99mTc-MIBI scintigraphy in evaluation of patients with multiple myeloma and monoclonal gammopathy of unknown significance: comparison of methods. Klin Onkol, 2010, 23, p. 325-331. 20. RAJKUMAR, SV. Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol, 2013, 88, p. 225-235. doi: 10.1002/ajh.23390. 21. BRADWELL, AR., CARR-SMITH, HD., MEAD, GP., et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem, 2001, 47, p. 673-680. 22. MECL, J., BENAKOVA, H., NOHEJLOVA, A., et al. Detection of free light chainsa new method of diagnostics of haematological diseases. Cas lek Cesk, 2007, 146, p. 159-162. 23. DISPENZIERI, A., KYLE, R., MERLINI, G., et al. International myeloma working group guidelines for serum free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia, 2009, 23, p. 215-224. 24. BRADWELL, AR., HARDING, SJ., FOURRIER, NJ., et al. Assessment of monoclonal gammopathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin kappa/lambda ratios. Clin Chem, 2009, 55, p. 1646-1655. 25. Kolektiv autorů CMG. Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu. Transfuze a hematologie dnes, 2012,18 (Suppl.). 26. DURIE, BG., SALMON, SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, to treatment, and survival. Cancer, 1975, 36, p. 842-854. 27. GREIPP, PR., SAN MIGUEL, JF., DURIE, BG., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 3412-3420. 28. CAVO, M., RAJKUMAR, SV., PALUMBO, A., et al.; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group consensus approach to treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. Blood, 2011,117,23, p. 6063-6073, doi: 10.1182/blood-2011-02-297325, Epub 2011 Mar 29. 29. PALUMBO, A., BRINGHEN, S., LUDWIG, H., et al. Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN). Blood, 2011,118, p. 4519 -4529. doi: I0.1l82/blood-20l1-06-358812. Epub 2011 Aug 12. JO. RAJKUMAR, SV. Treatment of myeloma: cure vs control. Mayo Clin Proc, 2008, 83, p. 1142-1145. doi: 10.4065/83.10.1142. 31. ATTAL. M., LAUWERS, V., MARIT, G., et al. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: final analysis of the IFM 2005-02. Blood, 2010,116, abstract 310. 32. MCCARTHY, PL., OWZAR, K., ANDERSON, KC, et al. Phase III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous hematopoietic stem cell transplantation (ahsct) for multiple myeloma: CALGB 100 ECOG BMT-CTN100104. Haematologica, 2011, 96(s1), IMW 2011, abstract s23. 33. MCCARTHY, PL., OWZAR, K., ANDERSON, K. „Sowing dragon’s teeth?“Myeloma andAML. Blood. 2011 Oct W18(15):4008-9. doi: 10.1182/blood-2011-08-372243. 34. MITSIADES, CS., DAVIES, FE., LAUBACH, JP., et al. Future directions of nextgeneration novel therapies, combination approaches, and the development of personalized medicine in myeloma. J Clin Oncol, 2011,29, p. 1916-1923. doi: 10.1200/ JCO.2010.34.0760. Epub 2011 Apr 11. e-mail: spicka@cesnet.cz

Obr. Efekt nových kombinací v primoléčbě mnohočetného myelomu Podle Palumbo, A., ASH 2009

Ohodnoťte tento článek!