Mnohočetný myelom – zlepšování diagnostiky a léčby v průběhu posledních 20 let

V léčbě mnohočetného myelomu v posledních letech rozlišujeme léčebné postupy pro osoby mladší, schopné podstoupit vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací, a dále léčebné postupy pro osoby, které nejsou schopny podstoupit vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací.

a dále léčebné postupy pro osoby, které nejsou schopny podstoupit vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací.

Klinické studie přinesly výsledky, které v roce 2006 jednoznačně dovolují změnit doporučení optimální léčby pro osoby nevhodné pro transplantační léčbu. Novým zlatým standardem se stává kombinace melfalan + prednizon + thalidomid. První signály hovoří o tom, že by dalším zlatým standardem mohla být kombinace bortezomibu s klasickou chemoterapií. V současnosti probíhají klinické studie s cílem definovat optimální režim s bortezomibem pro tuto věkovou kategorii.

Pro skupinu vhodnou k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací zatím nelze definovat nový zlatý standard. Výsledky klinických studií v roce 2006 pouze signalizují, že začlenění nových léků do postupů, které obsahují vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací, dále zlepšuje výsledky léčby. Text přináší informace o vývoji léčby mnohočetného myelomu za posledních 20 let, dokládá zlepšení výsledků moderní terapie a zároveň k nim připojuje změny ekonomické.

Klíčová slova

mnohočetný myelom • thalidomid • bortezomib • cytogenetika

Zlepšování výsledků léčby a problémy s jejím financováním jsou v posledních letech velmi často diskutovaným tématem. Cílem následujícího textu je předložit fakta o vývoji léčby mnohočetného myelomu (MM), a to jak z hlediska dosahovaných výsledků, tak i nákladů na ni. V rámci lepší názornosti použijeme určitého zjednodušení – předložíme pouze změny v nákladech na protinádorové léky, používané pro léčení mnohočetného myelomu.

Tento segment představuje tu nejdůležitější část nákladů na léčbu. V průběhu času podstatně narůstají také náklady na ostatní součásti komplexní léčby, tedy na vyšetřovací metody (MR, PET, CT, cytogenetika a jiné), na léčbu podpůrnou, léčbu komplikací i léčbu infekcí a zvyšují se náklady za hospitalizaci. Zahrnutí veškerých nákladů by činilo text méně přehledným.

Náklady jsou vypočteny z maximální možné úhrady pojišťovnou (cena „MAX“) podle číselníku VZP platného od 1. 8. 2006. Nemocniční lékárny mohou mít jiné smluvní ceny a ceny jako takové se mění v čase. Dávky léku jsou počítány pro dospělého člověka průměrné postavy, což je člověk o povrchu těla 2,0 m2.

Klinické příznaky nemoci

Mnohočetný myelom je choroba ze skupiny lymfoproliferativních chorob. K maligní transformaci dochází na úrovni lymfocytu, který proliferuje a vyzrává v maligní plazmatické buňky, které se kumulují v kostní dřeni. Zpočátku je proliferace a kumulace plazmocytů vázána na kostní dřeň. S progresí nemoci dochází k dalším genetickým změnám v maligních buňkách. Ty pak přestávají být závislé na prostředí kostní dřeně a začnou vytvářet infiltráty v dalších tkáních a orgánech, výjimečně může konečná fáze nemoci nabýt podoby plazmocelulární leukémie.

WHO klasifikace krevních chorob rozeznává následující plazmocelulární malignity:▪ Mnohočetný myelom▪ Solitární kostní plazmocytom▪ Solitární extramedulární (mimokostní) plazmocytom

V našem sdělení se budeme zabývat pouze mnohočetným myelomem.

Nemoc ve většině případů způsobuje destrukci kostí. Projeví se postupně se zhoršujícími bolestmi páteře, ale i bolestmi dalších částí skeletu. Typické a dobře zřetelné na prostém radiografickém vyšetření bývají osteolytická ložiska na kalvě, viz Obr. 1-3.

Nemoc má za následek i chudokrevnost, která způsobuje únavu, nevýkonnost, dušnost při sportu, námaze a později i v klidu. Někdy nemoc poškozuje ledviny, což se projeví buď omezenou tvorbou moči s neschopností vyloučit odpadní látky z těla, nebo symetrickými otoky nohou. Ty způsobuje nízká koncentrace bílkovin v krvi v důsledku ztrát bílkovin poškozenými ledvinami.

Později se k těmto základním příznakům připojuje zhoršená obrana proti infekcím (opakované infekce), případně odchylky ve srážení krve (krvácivé komplikace nebo naopak zvýšená tendence ke srážení krve). Důsledkem jsou hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Ročně tato nemoc postihne 3 až 4 osoby/100 000 obyvatel ČR. Nemoc je častější ve věku nad 50 let (medián věku při stanovení diagnózy je 63-65 let). Pokud by se měl uvést výskyt pouze ve skupině osob nad 50 let, byl by výskyt (incidence) této nemoci podstatně vyšší. Příznakům mnohočetného myelomu se věnuje supplementum časopisu Vnitřní lékařství, které obsahuje doporučení České myelomové skupiny „Jak neprošvihnout mnohočetný myelom“ (Adam, 2006).

Stanovení diagnózy a změny v diagnostických postupech v posledních 20 letech

Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu se odvíjí od splnění kritérií této nemoci. V současnosti lze použít jak starší kritéria, která uvádí Tab. 1, tak novější kritéria, která uvádí Tab. 2. Velmi častým problémem je, že diagnóza této nepříliš časté nemoci je stanovena obvykle relativně pozdě, až dojde k zásadnímu a nevratnému poškození organismu.

Při prohlédnutí obou tabulek, jejichž vznik od sebe dělí téměř 30 let, je zřetelné, že diagnóza se odvíjí od:▪ průkazu určitého počtu plazmatických buněk v kostní dřeni,▪ průkazu kostního poškození,▪ průkazu monoklonálního imunoglobulinu, případně snížení koncentrace ostatních polyklonálních imunoglobulinů.

Podíváme se na jednotlivá kritéria a změny v jejich naplňování v posledních 20 letech.

Počet plazmocytů v kostní dřeni

V roce 1975 se počet plazmocytů stanovoval pouze cytologicky z roztěru aspirátu kostní dřeně na sklíčko. Kostní dřeň byla získávána metodou sternální punkce. Tato metoda je stále používána, má však určitá úskalí (Ščudla, 2006). S kostní dření je zřejmě vždy aspirováno menší či větší množství periferní krve, a tím dochází k naředění dřeňových buněk, takže výsledný cytologický rozpočet občas neprokáže počet plazmocytů vyšší než 10 %, přestože podle histologického hodnocení je jejich počet v kostní dřeni podstatně vyšší.

Rozvoj v oblasti morfologie vedl ke zlepšení histologického hodnocení válečku kostní dřeně, který se získává trepanobiopsií z lopaty kosti kyčelní. Speciální barvení umožňuje velmi dobře identifikovat plazmatické buňky ve vzorku kostní dřeně a stanovit kvantitativně nebo semikvantitativně jejich počet. Histologické vyšetření dále umožňuje stanovit podle poměru kappa a lambda řetězců jejich klonalitu a formu distribuce ve struktuře kostní dřeně. Tato histologická vyšetření mohou velmi dobře odlišit reaktivní plazmocytózu kostní dřeně s polyklonálním zmnožením plazmocytů od klonální proliferace (Fabian, 2006). Nejedná se o jednoduchou metodu, a proto je dostupná jen na specializovaných pracovištích.

Pravdou je, že pokud je v aspiraci ze sternální punkce jednoznačně patologický počet plazmocytů s morfologií myelomových buněk, je toto vyšetření pro stanovení diagnózy dostačující (Ščudla, 2006). Pokud ovšem je podezření na mnohočetný myelom a cytologický nález neprokáže zmnožení počtu plazmocytů (patologické morfologie), tak by vždy měla být provedena trepanobiopsie s histologickým hodnocením. Z vlastní zkušenosti musíme říci, že zvláště počínající formy mívají v myelogramu nediagnostický nález a přitom histologie kostní dřeně již prokáže jednoznačnou patologickou infiltraci.

Rozvoj histologických metod vyšetřování kostní dřeně znamenal velký pokrok a umožňuje stanovovat časné formy této nemoci s nevelkou infiltrací, které by při cytologickém hodnocení nebyly rozpoznány. Z hlediska pacientů je to přínosem, neboť tito pacienti mohou mít prospěch ze včas zahájené bisfosfonátové léčby, která zpomalí destruktivní vliv této nemoc na skelet.

Stanovení monoklonálního imunoglobulinu v moči a v krvi

Lékaři ve svojí hantýrce velmi často říkají, že nechají udělat imunoelektroforézu v moči a v krvi s cílem prokázat monoklonální imunoglobulin. Je to stejný archaismus jako nazývat vyšetření transamináz jaterními testy. Imunoelektroforéza se kdysi s tímto cílem používala. Dnes se používá biochemická metoda zvaná „imunofixace“ pro zjištění, zda je či není přítomen monoklonální imunoglobulin, a následně elektroforéza s denzitometrickým stanovením množství monoklonálního imunoglobulinu (Tichý, 2006).

Novinkou v posledních letech je kvantitativní stanovení volných lehkých řetězců v séru. Tato vysoce citlivá metoda umožňuje stanovit kvantitu volných lambda i kappa řetězců a změny jejich poměru. Metodika umožňuje stanovit monoklonální lehké řetězce v situaci, kdy jsou metodou denzitometrie nekvantifikovatelné. Metoda kvantitativního stanovení lehkých řetězců v séru je dalším přínosem k časné diagnostice, neboť umožňuje kvantifikovat monoklonální imunoglobulin (v tomto případě vlastně pouze monoklonální lehké řetězce) v situaci, kdy ostatní metodiky pro průkaz monoklonálního imunoglobulinu jsou němé. Stanovení lehkých řetězců v séru je tedy nesporně pokrokem a přispívá ke stanovení diagnózy v časných stadiích (Tichý, 2006).

Průkaz kostních ložisek

V roce 1975 byly jedinou metodou průkazu kostních ložisek rentgenové snímky. Víme, že ložisko je vidět po vymizení 4060 % hydroxyapatitu z ložiska v závislosti na lokalizaci postižení kosti.

V roce 2006 máme podstatně citlivější možnosti detekce kostních ložisek. Pro časné stanovení diagnózy je zřejmě největším pokrokem magnetická rezonance. Ta umožňuje detekovat v kosti patologickou infiltraci a odlišit ji od fyziologické kostní dřeně, hlavně však umožňuje detekovat patologickou infiltraci mnohem dříve, než je schopen rentgenový snímek odhalit osteolytickou destrukci.

CT zobrazuje struktury hydroxyapatitu přesněji než MR, nemá však potenciál k tak dobrému průkazu patologické infiltrace, jak to umí MR. Nálezy patologické infiltrace na MR mohou dlouho předcházet vzniku jednoznačného osteolytického ložiska, zřetelného na rentgenovém snímku.

Citlivost a diagnostickou výpověď MR a CT zobrazení demonstrují Obr. 4, 5. Tyto obrázky prokazují jednoznačné poškození skeletu myelomem u pacienta, jehož rentgenové snímky páteře, žeber i sterna byly bez průkazu patologické infiltrace. Pacient měl bolesti na přední stěně hrudníku a v oblasti páteře a vzhledem k tomu, že byl sledován jako benigní gamapatie, tak byl pro tyto bolesti opakovaně snímkován. Snímky však patologické postižení skeletu neprokázaly.

Protože přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, byť ve stabilním množství, signalizovala zvýšené riziko přechodu v mnohočetný myelom, byl následně vyšetřen CT i MR s cílem získat přesnou informaci o stavu jeho skeletu. Ten byl (viz Obr. 4, 5) v době negativních rentgenových snímků již velmi značné poškozen.

Magnetická rezonance umožňuje rozpoznat, zda obraz osteoporózy, která je zřetelná na rentgenovém snímku a je následně prokázána kostní denzitometrií, je způsoben prostou osteoporózou, nebo zda příčinou je patologická infiltrace spongiózy obratlů. Zobrazení osteoporotické páteře magnetickou rezonancí umožňuje detekovat patologické infiltráty (Obr. 6). Přínosem pro detekci rozsahu mnohočetného myelomu je nově také PET vyšetření, případně PET-CT (Obr. 7). Podrobnosti o průkazu myelomové destrukce zobrazovacími metodami uvádí Mysliveček (2006).

Magnetická rezonance, CT, fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (FDG-PET), scintigrafie pomocí sestamibi („MIBI“ skeletu) a PET-CT přestavují pokrok posledních let a desetiletí. Umožňují stanovit postižení skeletu dříve než rentgenový snímek. CT umožňuje také provést cílenou perkutánní punkci kostní dřeně z obratlů či jiných struktur a stanovit tak diagnózu.

Tento postup je optimální v případech, kdy je jednoznačný patologický nález v jednom či ve více obratlích a kdy trepanobiopsie lopaty kosti kyčelní neprokáže maligní infiltraci a pacient/ka nemá zřetelný tumor plic či prsu. Včas odebrat histologický vzorek z patologického ložiska je postup lege artis, zatímco často prováděné pátrání po takzvaném „origu“ znamená jen ztrátu času (Neubauer, 2006, Repko, 2006).

Vývoj účinnosti léčebných postupů u mnohočetného myelomu

Léčba mnohočetného myelomu byla velmi podrobně rozebrána a v současnosti platí druhé vydání doporučení České myelomové skupiny pro diagnostiku a léčbu (Adam, 2005) či podobná zahraniční doporučení (Smith, 2005). V následujícím textu pouze stručně shrneme změny za posledních 16 let a podrobněji se budeme věnovat nejnovějším poznatkům.

Klasická cytostatická léčba

První účinná chemoterapie byla použita v šedesátých letech, jednalo se o kombinaci tabletového alkylačního cytostatika melfalanu (firemní název Alkeran) a prednizonu (MP). Pacienti tyto tablety užívali po dobu 4-6 dnů ve 4-6týdenních cyklech. Nástup léčebného účinku byl pozvolný, takže zahajovací (iniciální) léčba trvala v průměru 9 (6-12) měsíců. Výhodou tohoto postupu je ambulantní aplikace a velmi dobrá tolerance.

V dalších letech byla vyvinuta četná další cytostatika a byla testována v rámci klinických studií s nadějí, že vícelékové postupy povedou k rychlejšímu nástupu léčebné odpovědi, jejich vyššímu počtu a především signifikantně prodlouží život. Výsledky klinických studií byly shrnuty ve dvou metaanalýzách, podle kterých mají opravdu vícelékové kombinace rychlejší nástup léčebné odpovědi, což je velmi důležité právě pro nemocné s agresivní formou této nemoci. Při analýze celé skupiny všech nemocných nebyly prokázány signifikantní rozdíly v mediánech délky života takto léčených nemocných. Trend k prodloužení délky života byl prokázán pouze v podskupině nemocných s agresivní chorobou (Gregory, 1992, Myeloma Trialists’ Collaborative Group, 1998).

Tyto analýzy tedy nepotvrdily očekávání vkládaná do vícelékové kombinované cytostatické léčby, tj. zásadní prodloužení přežití, ale potvrdily jen přínos těchto postupů z hlediska rychlosti nástupu léčebného účinku. To je podstatné z hlediska kvality života nemocných. Polychemoterapie je pro nemocné s agresivní formou nemoci výhodnější než monoterapie MP.

Od zveřejnění první metaanalýzy se za standardní léčebný postup považovala léčba 9 cykly chemoterapie tvořené kombinací melfalanu a prednizonu, která byla preferována u biologicky starších nemocných s neagresivní nemocí, nebo léčba kombinací více cytostatik, která byla preferována u mladších nemocných či nemocných s agresivní chorobou, neboť podstatně rychleji zastavila destruktivní vliv nemoci. Příkladem velmi často používané vícelékové kombinace je léčba 6 cykly kombinované chemoterapie obsahující vinkristin, doxorubicin (synonymem adriamycin) a dexametazon, akronymem VAD.

Režim VAD či jeho anglické verze s vysokými dávkami metylprednizolonu a opakovanými i. v. aplikacemi cyklofosfamidu vynikal rychlým nástupem účinku. Rychlost nástupu souvisela s vysokými dávkami glukokortikoidů. Poznání velmi dobrého efektu vysokých dávek glukokortikoidů vedlo k hypotéze, že záměna prednizonu za dexametazon v režimu MP by mohla výrazně zlepšit tento postup. Režim melfalan a dexametazon (MD) dosáhl 70 % léčebných odpovědí, což bylo podstatně více než u jiných testovaných alternativ uváděných v tabulce.

Nicméně režim MD byl spojen s vyšší frekvencí závažných nežádoucích účinků léčby (těžké infekce). Překvapením bylo, že vyšší počet léčebných odpovědí se neprojevil prodloužením intervalu do progrese či delším celkovým přežitím – Tab. 3. Autoři této studie svoje výsledky komentují slovy: „Režim MP zůstává standardním postupem indukční léčby v této populaci pacientů a od něj by se měly odvíjet další studie.“ (Hernandez, 2004, Facon, 2006).

Vliv klasické chemoterapie na délku přežití

Gregory uvádí (2002), že klasická chemoterapie prodloužila medián přežití z 8-11 měsíců (medián přežití pacientů bez cytostatické léčby) na medián přežití 3-4 roky. Dále uvádí, že při klasické chemoterapii 10 % pacientů žije déle než 10 let.

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací

Od poloviny devadesátých let se stala standardním léčebným postupem pro iniciální léčbu po stanovení diagnózy chemoterapie VAD zkrácená na 3 až 4 cykly, následovaná vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací autologních krvetvorných buněk. Použití této léčby je však omezeno biologickým stavem (věkem) nemocných a obvykle se používá pro nemocné do 65 let. Pacienti nevhodní pro vysokodávkovanou chemoterapii byli stále léčeni klasickou chemoterapií.

O co je vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací výhodnější oproti klasické chemoterapii? Odpověď na tuto otázku byla hledána v klinických studiích, v nichž byli pacienti rozděleni do srovnatelných skupin podle prognostických ukazatelů. Jedna skupina byla léčena klasickou chemoterapií, druhá skupina pak vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací.

Pacienti, kteří byli léčeni vysokodávkovanou chemoterapií, měli prodloužen medián přežití přibližně o 1,5 roku oproti nemocným, kteří dostávali pouze klasickou chemoterapii, viz Tab. 4. Iniciální léčba klasickou chemoterapií VAD s následující vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací je od poloviny devadesátých let považována za optimální léčebný postup (Lenhoff, 2006, Attal, 1996, Child, 2003, Palumbo, 2004, Barlogie, 1997).

Přínos vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací dokládá také analýza podle ISS (International Staging System – Tab. 5), kterou uvádíme v Tab. 6. V České republice byl přínos vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací doložen srovnáním se starší historickou skupinou nemocných – Obr. 8 (Ščudla, 2002).

Od poloviny devadesátých let se výzkum léčby mnohočetného myelomu zabýval hledáním optimálních léčebných schémat obsahujících jeden anebo dva cykly vysokodávkované chemoterapie v krátkých intervalech po sobě. Klinické studie také potvrdily přínos vysokodávkované chemoterapie podané při relapsu nemoci. Prokázalo se tedy, že pro pacienty je výhodné mít po iniciálním sběru zamražené kmenové buňky krvetvorby v množství dostačujícím pro opakované provádění vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací. V případech fulminantního relapsu je to zřejmě nejvhodnější léčba.

Přechod z běžné chemoterapie na vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací umožnily leukocytární růstové faktory, které farmaceutický průmysl uvedl na trh počátkem devadesátých let, technologický rozvoj krevních separátorů, přístrojů pro sběr kmenových buněk krvetvorby z periferní krve, a samozřejmě také technologie kryoprezervace těchto buněk.

Vliv vysokodávkované chemoterapie na délku přežití

Přínos vysokodávkované chemoterapie znamená v průměru prodloužení mediánu přežití o 1,5 roku a prodloužení i počtu nemocných žijících déle než 10 let na 20 %. Proto se vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací stala zlatým standardem léčby pro nemocné, kteří jsou schopni tuto léčbu podstoupit.

Necytostatická léčba mnohočetného myelomu -thalidomid a bortezomib

Thalidomid a léky od něj odvozené – ImiDs

Na konci minulého století byla prokázána schopnost thalidomidu docílit léčebné odezvy nejméně u 30 % relabujících nebo primárně rezistentních forem mnohočetného myelomu. Vyšší počet léčebných odpovědí (50-70 %) byl pozorován při kombinaci thalidomidu s dexametazonem. Thalidomid byl a je testován v řadě různých schémat v rámci indukční, konsolidační i udržovací léčby u relabujících či na první léčebnou linii refrakterních nemocných s MM. Podrobný výčet klinických studií a jejich výsledků u pacientů s recidivující chorobou je uveden v Doporučení České myelomové skupiny z roku 2005, na které zájemce odkazujeme.

Thalidomid při svém antimyelomovém účinku nezpůsobuje myelosupresi, což je jistě výhodné. Má však též nežádoucí účinky. Dominantním nežádoucím účinkem je neurotoxicita, postihující senzitivní i motororické nervy a způsobující parestézie, svalovou slabost a zácpu. Má také prokoagulační působení. Zvláště nemocní léčení tímto lékem v kombinaci s dalšími mají signifikantně zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Důležité však také bylo, že znovuobjevení thalidomidu, léku, který nepoškozuje genetickou informaci a je současně účinný proti maligní nemoci – mnohočetnému myelomu, inicioval vývoj dalších podobných molekul se zkratkou „ImiDs – immunomodulating drugs“. Z těchto léků odvozených od thalidomidu je ve fázi III klinického zkoušení lenalidomid a další se připravují.

Bortezomib – inhibitor proteasomu

Bortezomib (Velcade) je inhibitor proteasomu s jedinečným účinkem odlišným od jiných léků. V současnosti jde o jeden z nejúčinnějších léků na mnohočetný myelom, k jeho urychlenému schválení pro léčbu vedly studie fáze II s mimořádně pozitivními výsledky. Ve studii fáze II SUMMIT byl bortezomib použit u 202 výrazně předléčených nemocných s mnohočetným myelomem. 92 % nemocných bylo předléčeno více než třemi chemoterapeutickými režimy v minulosti a z nich bylo 91 % rezistentních na poslední podanou léčbu. Léčebná odpověď na podání bortezomibu v monoterapii byla 35 % (CR + PR + MR podle EBMT kritérií) včetně 4 % CR.

U těch nemocných, kde bortezomib v monoterapii účinný nebyl, bylo přidání dexametazonu provázeno léčebnou odpovědí v 18 % případů (17/74), přičemž v 6 ze 13 případů byl nemocný dříve na léčbu dexametazonem rezistentní. Mimořádným výsledkem bylo zklidnění onemocnění na 12 měsíců (medián trvání léčebné odpovědi) a medián celkového přežití v délce 17 měsíců od zahájení léčby bortezomibem. V roce 2006 probíhají klinické studie hledající místo a optimální podání tohoto léku v iniciální léčbě. Excelentní účinek bortezomibu u mnohočetného myelomu inicioval hledání dalších blokátorů proteasomu, z nichž některé jsou již v prvních fázích klinického zkoušení.

Začlenění thalidomidu do iniciální léčby u osob nevhodných k vysokodávkované chemoterapii

Po mnoha klinických studiích ověřujících přínos thalidomidu v situaci recidivující nemoci začal být tento lék testován v rámci kombinované iniciální léčby. Její výsledky pak byly srovnávány s výsledky doposud platného zlatého standardu. Palumbo se spolupracovníky publikoval výsledky italské klinické studie fáze III, která srovnávala zlatý standard, melfalan + prednizon, s novou kombinací, melfalan + prednizon + thalidomid, 100 mg denně, kontinuálně až do známek relapsu či do známek progrese nemoci. Výsledky této studie jsou natolik důležité, že je uvedeme v Tab. 7. Do studie byli zařazováni pacienti ve věku 60-85 let.

Druhá studie testující rozšíření melfalanu + prednizonu o thalidomid pochází z francouzsky mluvících zemí. Tato studie rozdělila nemocné do tří skupin, první byla léčena podle zlatého standardu melfalan + prednizon, další měla melfalan + prednizon + thalidomid a třetí ve stejné populaci starších pacientů měla v léčebném plánu vysokodávkovanou chemoterapii s melfalanem v poloviční dávce oproti klasickému postupu, tedy jen 100 mg/m2. Věk pacientů zařazených do studie se pohyboval v rozmezí 6575 let. Výsledky léčby opět shrneme v Tab. 7.

Francouzi zařadili tuto třetí skupinu léčby, aby ověřili předchozí zprávy svých italských kolegů, podle nichž střední dávky melfalanu (100 mg/m2) podporované transplantací autologních krvetvorných buněk vedly k prodloužení celkového přežití ve věkové skupině 50-70 let (Palumbo, 2004). Autoři francouzské studie došli ke stejnému závěru: Pro pacienty nevhodné ke klasické vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací (pacienti > 65 let) je MPT optimální léčbou. Výsledky MPT jsou lepší než výsledky MP a také lepší než výsledky střednědávkovaného melfalanu (Tab. 8) (Facon, 2006).

Odlišnosti mezi italskou a francouzskou studií v hodnocení střednědávkovaného melfalanu lze nejspíše vysvětlit věkem nemocných. Italové do této transplantační studie zahrnovali nemocné starší 50 let, zatím Francouzi až nemocné starší 65 let.

Další schémata zapojení thalidomidu do iniciální léčby

V literatuře lze samozřejmě najít také jiná schémata použití kombinované léčby s thalidomidem u mnohočetného myelomu. Dimopoulos použil za základ melfalan plus dexametazon a thalidomid přidal pouze po dobu 8 dnů a cykly opakoval v 5týdenních intervalech. Pacienti takto léčení udávali méně často závažnou zácpu. Projevit se mohl i blahodárný vliv řecké stravy, s dostatkem ovoce a zeleniny s olivovým olejem.

V ostatních nežádoucích účincích se však léčba nelišila – 22 % neutropenií, 10 % trombocytopenií, 9 % trombóz, 4 % somnolence, 2 % tremoru a ataxie. Léčebných odpovědí bylo dosahováno velmi rychle, s mediánem 50% poklesu paraproteinu 2 měsíce. Celkem 72 % nemocných dosáhlo alespoň PR a celkem 10 % CR. Medián do progrese byl 21 měsíců, medián celkového přežití byl 28,2 měsíce. Výsledky léčby nejsou tedy zásadně odlišné od studie zveřejněné Faconem. Pokud bychom srovnali výsledky citované francouzské studie s výsledky kombinace thalidomidu + dexametazonu s TTP (medián doby do selhání léčby) 17,7 měsíce a dexametazon v monoterapii s TTP (medián doby do selhání léčby 6,4 měsíce), tak kombinace thalidomidu, prednizonu a melfalanu je jistě výhodnější (Rajkumar, 2006).

Dalším důležitým srovnáním je studie vyhodnocující prospektivně randomizovaně melfalan + prednizon versus dexametazon + thalidomid. Kombinace thalidomid + dexametazon má podstatně více nežádoucích účinků (tromboembolické komplikace, neuropsychiatrické problémy, kožní problémy), dosahuje více léčebných odpovědí, ale zřejmě tyto léčebné odpovědi mají kratš trvání než léčebné odpovědi dosažené melfalanem a prednizonem. Zatím se čeká na definitivní zhodnocení (Ludwig, 2005). Zprávy o kratším trvání léčebné odpovědi po kombinaci dexametazonu a thalidomidu zveřejnili i další autoři (Wang, 2005, Dingli, 2005).

Další popsanou alternativou pro starší pacienty, zatím bez randomizovaného srovnání, je kombinace thalidomidu, dexametazonu a pegylovaného doxorubicinu (Offidani, 2006, Hussain, 2006). Jde jistě o ekonomicky nákladnější alternativu a bez prospektivně randomizované studie tuto léčbu nelze vyhodnotit.

Nežádoucí účinky léčebných postupů obsahujících thalidomid

Všechny režimy používající thalidomid se vyznačují zvýšenou četností tromboembolických příhod, jejichž počet lze velmi znatelně snížit profylaktickými dávkami nízkomolekulárního heparinu podobně jako u lenalidomidu a dalších léků z této skupiny. Příčinou je zvýšená tvorba trombinu vlivem thalidomidu (Candelaria, 2006).

Limitem thalidomidové léčby je neurotoxicita. Pro její monitorování se často doporučuje elektromyografické vyšetření. Mileshkin se spoluautory uvádí, že neurotoxicita není velká, pokud doba aplikace výrazně nepřesahuje 6 měsíců. Dále uvádí svoje pozorování, že elektrofyziologické monitorování neurotoxicity nemělo větší přínos než její pečlivé klinické vyhodnocování (Mileshkin, 2006). Kombinace melfalan + prednizon + thalidomid má vyšší počet nežádoucích účinků, než je tomu u melfalanu + prednizonu (Tab. 9). Přínos léčby však jasně převažuje nad nežádoucími účinky, jak ukazují tabulky výše.

Pestřejší spektrum nežádoucích účinků vyžaduje dobrou komunikaci pacienta s lékařem i zkušenost lékaře s těmito léky. Léka musí individuálně upravovat dávkování tak, aby žádoucí účinky vždy jednoznačně převážily nad nežádoucími, což samozřejmě nejde bez určitých zkušeností. Obecně platí, že lékař se vždy musí naučit vlastní praxí správně používat nové léky, aby přinášely nemocným užitek a minimum nežádoucích účinků.

Testování začlenění bortezomibu do iniciální léčby u osob nevhodných k vysokodávkované chemoterapii

Po mnoha klinických studiích, které prokázaly účinnost bortezomibu při recidivě nemoci, v roce 2006 byla in extenso zveřejněna první klinická studie I./II. fáze, v níž byl použit bortezomib + melfalan + pr ednizon vrámci iniciální léčby. Do studie bylo začleněno 60 nemocných starších 65 let, horní limit není udán. Výsledky byly srovnány s výsledky podobné skupiny nemocných, léčené vpř edchozích letech melfalanem a prednizonem, neboli s historickou kontrolní skupinou. Výsledek takového srovnání je samozřejmě méně přesný než prospektivní randomizované srovnání.

Léčebné schéma: celkem 4 šestitýdenní cykly obsahující bortezomib 1,3 mg/m2 i. v. infúze 1., 4., 8. a 11. den, a dále 22., 25., 29. a 32. den s následující 10denní pauzou do dosažení dalšího cyklu. Perorální melfalan dostávali nemocní v dávce 9 mg/m2 a prednizon vdávce 60 mg/m2 ve dnech 1 až 4.

Po těchto 4 cyklech následovala další léčba s aplikací bortezomibu již jen 1krát týdně, tedy ve dnech 1, 8, 15 a 22, s následující 13denní pauzou a aplikací melfalanu a prednizonu ve stejných dávkách, jak je uvedeno výše. Na rozdíl od poměrně jednoduché perorální léčby melfalan + prednizon + thalidomid vyžaduje léčba pomocí bortezomibu 2krát týdně nitrožilní aplikaci, a tedy návštěvu centra, které provádí tuto léčbu. To jistě pro nemocné představuje větší zatížení než perorální léčba.

Kombinovaná iniciální léčba s bortezomibem dosahovala 89 % léčebných odpovědí, z toho u 32 % nemocných bylo dosaženo kompletní remise (úplné vymizení známek nemoci). To bylo potvrzeno negativním výsledkem imunofixačního průkazu monoklonálního imunoglobulinu. Je to podstatně více kompletních remisí, než dosáhla kombinace melfalanu + prednizonu + thalidomidu. Nemocní léčení pouze melfalanem + prednizonem reagovali na léčbu (léčebná odpověď) pouze ve 42 % a u žádného z nich se množství maligních buněk neredukovalo tak hluboce, že by vymizel monoklonální imunoglobulin, testovaný metodou imunofixace.

Výsledná léčebná odpověď není však tak silným argumentem pro superioritu nového postupu jako informace o přežití nemocných. Při novém způsobu léčby bylo po 16 měsících od ukončení léčby 83 % nemocných bez příznaků nemoci. V podobné skupině nemocných s klasickou léčbou to bylo pouze 51 %. Po 16 měsících bylo na živu 90 % nemocných léčených kombinací bortezomibu. Ve skupině s klasickou chemoterapií to bylo pouze 62 % (Mateos, 2006). Nutno zdůraznit, že vkombinaci dosahuje bortezomib podstatně lepších výsledků, vmonoterapii bylo dosaženo podstatně méně léčebných odpovědí, jen 38 % (10 % CR + 28 % PR) (Chanan, 2006).

Co nám publikace říká? Klinická studie I./II. fáze prokázala, že je možné aplikovat tuto kombinaci a že dosahuje pozoruhodných léčebných výsledků, vysokého počtu léčebných odpovědí, delšího trvání remise a zřejmě i prodlouží celkové přežití – to budeme přesně vědět až po delší době sledování. Studie také jistě velmi dobře zmapovala toxicitu léčby. Zatím je však nutno na ni pohlížet jako na první signál o vhodnosti aplikace bortezomibu v iniciální léčbě v kombinaci s klasickou chemoterapií. Odpověď na otázku, jaké léčebné schéma s bortezomibem bude optimální pro starší osoby, nevhodné k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací, budou jistě hledat další optimalizační klinické studie.

Další necytostatické léčebné postupy testované v rámci klinických studií u pacientů nevhodných pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací

Dalším necytostatickým lékem je lenalidomid (revlimid), který byl odvozen od thalidomidu s nadějí na větší účinek a menší toxicitu. V současnosti byly zveřejněny pouze klinické studie I./II. fáze. Z nich vyplývá, že ve srovnání s thalidomidem bude mít větší myelotoxicitu a naopak menší neurotoxicitu.

Podobně jako thalidomid bude mít nežádoucí kožní projevy a zůstává také protrombotické působení (vyšší počet tromboembolických komplikací v průběhu léčby lenalidomidem – 5 %). Počet léčebných odpovědí při kombinaci lenalidomid + prednizon + melfalan dosáhl 85,4 %, 17,1 % kompletních remisí (CR) a 24,4 % nCR (kompletní remise s pozitivním imunofixačním vyšetřením monoklonálního imunoglobulinu). Bezpříznakové přežití po 16 měsících bylo 87 % (Palumbo, 2006).

Další informace o protrombotickém potenciálu lenalidomidu: při kombinované léčbě lenalidomid + dexametazon bylo ve skupině 346 pacientů diagnostikováno 11,3 % tromboembolických příhod, zatímco léčba samotným dexametazonem vedla k tromboembolických příhodám jenom u 3,8 % nemocných (Niesvizky, 2006). Nové léčebné režimy pro pacienty nevhodné k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací shrnuje Tab. 10

K zajímavostem jistě patří zpráva o účinnosti Viagry u Waldenstršmovy makroglobulinémie a otázka, zda by tato léčba neměla efekt i u mnohočetného myelomu (Patterson, 2006).

Shrnutí léčebných možností mnohočetného myelomu z pozice roku 2006

Optimální léčba pacientů nevhodných k autologní transplantaci – nový „zlatý standard“

Kombinace melfalanu a prednizonu byla zlatým standardem po mnoho let pro všechny nemocné, kteří nebyli z nějakého důvodu vhodní k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací. Nyní se postupně stává léčbou historickou. Otázka, zda je možné této skupině nabídnout lepší léčbu, než je léčba melfalanem a prednizonem, byla až do roku 2006 zodpovídána záporně. V tomto roce prospektivní randomizované klinické studie fáze III přinesly jednoznačné kladné odpovědi.

Pro velkou část nemocných nevhodných k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací se nyní jeví jako optimální režim, čili nový zlatý standard, kombinace thalidomidu, melfalanu a prednizonu. Důvodem pro tuto změnu je vyšší počet léčebných odpovědí a prodloužení celkového přežití. Tento režim, ale nakonec jakýkoliv další režim, který obsahuje imunomodulační agens (například lenalidomid) se steroidy či antracykliny, případně s obojím, vyžaduje profylaxi tromboembolismu – nízkomolekulární hepariny v profylaktickém dávkování. Ty jsou považovány za optimální profylaxi i léčbu tromboembolismu asociovaného s maligní nemocí.

V případech, kdy špatný celkový stav, narušená funkce orgánů nebo další závažné nemoci a špatná spolupráce s pacientem či jeho rodinou jsou kontraindikací antikoagulace nebo jiným způsobem zhoršují toleranci léčby s thalidomidem, zůstává léčbou volby samotný Alkeran a prednizon, případně cyklofosfamid a prednizon. Minulý i současný pohled na optimální léčbu této skupiny nemocných ukazuje schéma – Obr. 9.

Optimální léčba pacientů vhodných k autologní transplantaci – nový „zlatý standard“

Doposud platným standardem jsou 4 cykly chemoterapie VAD a jeden či dva cykly vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk. Režim VAD by zřejmě bylo přípustné nahradit režimem thalidomid a dexametazon. Definování nové optimální iniciální léčby pro mladší pacienty, kteří mohou podstoupit vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací, je cílem četných klinických studií v současnosti probíhajících.

První výsledky těchto studií signalizují, že začlenění nových léků do iniciální léčby před provedením vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací dále zvýší účinnost léčby. Informace o těchto léčebných postupech však nejsou natolik zralé, aby umožnily definovat optimální postup pro tuto skupinu nemocných. Předpokládáme, že podobně jako u starších nemocných bude nový standard poskládán z klasického postupu pro tuto skupinu – vysokodávkované chemoterapie – a do protokolu iniciální léčby budou zařazeny také výše uvedené nové léky.

Vývoj nákladů na léčbu mnohočetného myelomu

Výpočet cen těchto léčebných postupů se odvíjí od číselníku VZP platného od 1. 8. 2006, které uvádí Tab. 11. V Tab. 12 uvádíme vypočítanou cenu za léčebné postupy používané v letech 1990-2006, ať již v rámci iniciální léčby nebo léčby relapsu. Chemoterapie melfalan a prednizon, stejně jako chemoterapie VAD zakončená vysokodávkovanou chemoterapií, se v ČR běžně používá v rámci iniciální léčby. Podání bortezomibu nebo thalidomidu v rámci iniciální léčby nebylo v roce 2006 hrazeno v rámci iniciální léčby. Věstník ministerstva zdravotnictví tuto léčbu připouští pouze v případě relapsu nemoci.

Výpočty tedy ukazují, kolik by stála léčba kombinací thalidomid + melfalan + prednizon. Preparát bortezomib (Velcade) není v iniciální léčbě standardně používán mimo klinické studie a zatím není ani definován optimální režim s bortezomibem pro iniciální léčbu. Nicméně, protože chceme ukázat, jak se vyvíjejí náklady, tak v tabulce nákladů uvedeme náklady na léčbu relapsu bortezomibem monoterapií podle schématu, které je t. č. používáno pro léčbu relapsu nemoci. V průměru se v ČR aplikuje 5 cyklů pro léčbu relapsu, a proto uvádíme náklady na 5 cyklů.

Závěr

V posledních letech se výrazně zlepšily diagnostické metody, umožňují stanovit diagnózu včas, před vznikem nevratného poškození kostních struktur nebo ledvin. Důležitým úkolem je provádět tato vyšetření co nejdříve. Příznaky, které mohou znamenat počátek této nemoci, by měly být indikací k provedení levných vyšetření, tak jak jsou uvedena v Doporučení pro diagnostiku maligního postižení skeletu (www.myeloma.cz).

Pokud jsou odchylky v těchto levnějších vyšetřeních a signalizují možnost maligního postižení skeletu, měl by být pacient směřován na pracoviště, kde mohou provést nákladnější vyšetření uvedená v úvodu. Cílem tohoto postupu je, aby diagnóza byla stanovena v krátkém, řádově týdenním intervalu od prvních příznaků nemoci.

V posledních dvaceti letech jsme svědky výrazného zlepšení výsledků léčby, fakta jsou uvedena v tabulkách a tento vývoj byl akcelerován vývojem nových léků ze skupiny cílených léčiv, thalidomidu a od něj odvozené skupiny ImiDs a bortezomibu a dalších inhibitorů proteasomu. Zavedení těchto léků do standardní praxe výrazně zlepšuje léčebné výsledky.

Pohled by však nebyl úplný, kdybychom nezobrazili vývoj nákladů. Podobně jako u mnoha dalších maligních chorob je zde postupné zlepšování výsledků léčby provázeno vzestupem nákladů na protinádorové léky, ale také vzestupem nákladů na diagnostiku a další segmenty léčby (bisfosfonáty, analgetika, antibiotika, operační řešení, kyfoplastika, plazmaferéza). Za krátkou dobu zde budou jistě výsledky klinických studií testujících kombinaci dvou či více léků ze skupiny cílené terapie, přičemž použití každého z nich může překračovat půl miliónu Kč pro kompletní indukční léčbu.

Tyto změny v nákladech na léčbu zvyšují nutnost racionální léčby a optimální indikace nákladných vyšetřovacích a léčebných postupů. S tímto cílem vznikají v celé Evropě kooperační skupiny lékařů různých odborností z různých pracovišť za účelem optimalizace péče o každého nemocného. V některých zemích se tyto kooperační skupiny nazývají kompetenčními sítěmi. Připomínáme, že termín je odvozen od slova kompetence = schopnost řešit určitý problém, a ne od slova kompetice = soutěžení. Cílem těchto kompetenčních sítí je realizace optimální péče na principu společné péče o nemocného regionálním odborníkem (například hematolog okresní nemocnice) a odborníky ze specializovaného centra (hematologická klinika FN).

Aby taková horizontální péče fungovala ke spokojenosti pacientů, je nutná dobrá vzájemná komunikace zúčastněných lékařů. Systém péče v rámci kompetenční sítě regionálních a specializovaných center napomáhá k podání optimální léčby a k optimální, a tedy i racionální péči a racionálnímu rozhodování o nákladných vyšetřovacích a léčebných postupech. Dalším cílem těchto kompetenčních sítí je rychlé přenášení poznatků vědy do klinické praxe. V rámci České onkologické společnosti ČLS JEP vznikají v ČR kompletní onkologická centra a komplexní onkologické skupiny a již mnoho let takto funguje Česká myelomová skupina.

1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.e-mail: z.adam@fnbrno.cz2prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc.1MUDr. Luděk Pour3MUDr. Leoš Křen, Ph. D.4MUDr. Jiří Vaníček5MUDr. Jiří Neubauer6MUDr. Karol Bolčák1Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN Brno, Interní hematoonkologická klinika2Univerzita Palackého v Olomouci, LF UP a FN Olomouc, III. interní klinika3Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN Brno, Patologickoanatomický ústav4Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN u sv. Anny, Klinika zobrazovacích metod5Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN Brno, Radiodiagnostická klinika6Masarykův onkologický ústav, Brno, Oddělení nukleární medicíny

*

Literatura

ADAM, Z., BAČOVSKÝ, J., FLOCHOVÁ, E., et al. Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu. Doporučení vytvořená Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a experty Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Transfuze a Hematologie dnes, 2005, 11, Suppl. 1, s. 2-50.

ADAM, Z., BEDNAŘÍK, J., NEUBAUER, J., et al. Doporučení pro časné rozpoznání postižení skeletu maligním procesem a pro časnou diagnostiku mnohočetného myelomu. Vypracovala Česká myelomová skupina ve spolupráci se specialisty z oborů: neurologie, ortopedie, revmatologie, zobrazovacích metod a biochemie. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s 9-31.

ADAM, Z., BOLELOUCKÝ, Z., SVAČINA, P., at al. Doplňující medikace při nádorových bolestech: informace pro praxi. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 3, s. 113-121.

ADAM, Z., ŠEVČÍK, P., BOLELOUCKÝ, Z., et al. Léčba bolesti – neurofyziologické základy vjemu bolesti a základní pravidla léčby bolesti. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 3, s. 65-81.

ADAM, Z., BOLČÁK, K., STANÍČEK, L., et al. Přínos fluorodeoxyglukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) u mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, 3. s. 207-215.

ADAM, Z., KOZUMPLÍKOVÁ, M., POUR, L., MACHÁLKA, M., et al. Osteonekróza čelisti v průběhu léčby mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 176-180.

ATTAL, M., HAROUSSEAU, JL., STOPPA, AM., et al. A prospective randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med, 1996, 335, p. 91-94.

BARLOGIE, B., JAGANNATH, S., VESOLE, DH., et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood, 1997, 89, p. 789-793.

BLADÉ, J., SAMSON, D., REECE, D., et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients treated by high dose chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantations. Myeloma Subcomittee of the EBMT. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Br J Haematol, 1998, 102, p. 1115-1123.

CANDELARIA, B., ARMIJO, R., MONTGOMERY, F., et al. Thalidomide increase thrombin generation in multiple myeloma patients. J Clin Oncol, 2006, 24, Suppl. 18, Abstr 7602, 447 p.

CHANAN-KHAN, R., SCHLOSSMAN, N., MUNSHI, A., et al. Single agent bortezomib in previously untreated myeloma. Results of phase II study. J Clin Oncol, 423 p., Abstrakt 7504.

CHILD, JA., MORGAN, GJ., DAVIES, FE., et al. High dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescues for multple myeloma. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1875-1883.

DIMOPOULOS, MA., ANAGNASTOPOULOS, A., TERPOS, E., et al. Primary treatment with pulsed melphalan, dexamethasone and thalidomide for elderly symptomatic patients with multiple myeloma. Hematologica, 2006, 91, p. 252-254.

DINGLI, D., RAJKUMAR, SV., NOWOVSKI, GS., et al. Combination therapy with thalidomide and dexamethasone in patients newly diagnosed multiple myeloma not undergoing upfront autologous stem cell transplantation: a phase II trial. Hemagologica, 2005, 90, p. 1650-1654.

FABIAN, P., MOULIS, M. Možnosti histologického vyšetření kostní dřeně při diagnostice mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 66-70.

FACON, T., MARY, J., HAROUSSEAU, F., et al. Superiority of melphalane prednisone (MP) + thalidomid over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of newly diagnose elderly patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2006, 24, 1, Part I of II, abstr.1, p. 1.

FACON, T., MARY, JY., PEGOURIE, B., et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high dose therapy. Blood, 2006, 107, p. 1292-1298.

FONSECA, R., BLOOD, E., RUE, M., et al. Clinical and biologic implication of genomic aberations in myeloma. Blood, 2003, 101, p. 4569-4575.

GREGORY, WM., RICHARDS, MA., MALPAS, JM., et al. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolon in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. J Clin Oncol, 1992, 82, p. 334-342.

GREIPP, PR., SAN MIGUEL, J., DURIE, BG., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 3412-3420.

HERNANDEZ, JM., GARCIA-SANZ, R., GOLVANO, E., et al. Randomized comparison of dexamethasone combined with melphalan versus melphalan with prednisone in the treatment of elderly patients with multiple myeloma. Br J Haematol, 2004, 127, p. 159-164.

HUSSEIN, MA., BAZ, R., SRKALOVIC, G., et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine decreased frequency dexamethasone and thalidomide in newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc, 2006, 81, p. 889-895.

HUSSEIN, MA. Trombolism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations. Thromb Haemost, 2006, 95, p. 924-930.

INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Working Group. Brit J Haematol, 2003, 121, p. 749-757.

KÖNIGSBER, R., ZOJER, N., ACKERMANN, J., et al. Predictive role of interphase cytogenetic for survival of patients with multiple myeloma. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 804-812.

KUGLÍK, P., FILKOVÁ, H., OLTOVÁ, A., et al. Význam a současné možnosti diagnostiky cytogenetických změn u mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 76-79.

LENHOFF, S., HJORTH, M., TURESSON, I., et al. Intensive therapy for multiple myeloma in patient younger then 60 years. Long term results focusing on the effect on the degree of response on survival and relapse pattern after transplantation. Hematologica, 2006, 91, p. 1228-1233.

LUDWIG, H., DRACH, J., TOTHOVÁ, A., et al. Thalidomide-dexamethasone versus melphalan-prednisone as first treatment in the elderly patients with multiple myeloma. An interim analysis. Blood, 2005, 106, 231a, Abstrakt 782.

MACHÁLKA, M. Osteonekróza čelisti po kompletní léčbě nádorů bisfosfonáty. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 79-82.

MACHÁLKA, M., ADAM, Z., BULÍK, O., KOZUMPLÍKOVÁ, M. Osteonekróza čelisti při léčbě bisfosfonáty. Česká stomatologie, 2006, 106, č. 5, s. 136-139.

MADORE, F. Does plasmapheresis have a role in the management of myeloma cast nephropathy? Nephrology, 2006, 2, p. 406-407.

MATEOS, MV., HERNANDÉZ, JM., HERNANDÉZ, MT., et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of multicenter phase 1-2 study. Blood, 2006, 108, p. 2165-2172.

MILESHKIN, LR., STARK, R., DAY, B., et al. Development of neuropathy in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Patterns of occurrence and role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol, 2006, 24, Suppl. 18s, Abstr 7618s, p. 451.

MYELOMA TRIALIST’S COLLABORATIVE GROUP. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomised trials. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 3832-3840.

MYSLIVEČEK, M., NEKULA, J., BAČOVSKÝ, J. Zobrazovací metody v diagnostice a sledování mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 46-54.

NEUBAUER, J., ADAM, Z., POUR, L. Jak rozlišit, zda je kompresivní fraktura obratle způsobena osteoporózou nebo mnohočetným myelomem? Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 83-87.

NEUBAUER, J., REPTKO, M. Metodika kostních biopsií perkutánním způsobem za navigace CT. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 71-73.

NIESVIZKY, R., SPENCER, M., WANG, D., et al. Increased risk of thrombosis with lenalidomide in combination with dexamethasone and erythropoietin. J Clin Oncol, 2006, 24, Suppl. 18s, Abstr. 7506, p. 423.

OFFIDANI, M., CORVATTA, L., PIERSANTELLI, MN., et al. Thalidomide, dexamethasone and pegylated liposomal doxorubicin (ThaDD) for newly diagnosed multiple myeloma over 65 years. Blood, 2006, 108, p. 2159-2164.

PALUMBO, A., BRINGHEN, S., PETRUCCI, M., et al. Intermediate dose melphalan improves survival of myeloma aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood, 2004, 104, p. 3052-3057.

PALUMBO, A., BERTOLA, A., MUSTO, P., et al. Oral melphalan prednisone and thalidomide for newly diagnosed patients with multiple myeloma. Cancer, 2005, 104, p. 1428-1433.

PALUMBO, A., BRINGHEN, S., CARAVITA, T., et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet, 2006, 367, p. 825-831.

PALUMBO, A., BRINGHEN, S., PETRUCCI, MT., et al. Intermediate dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50-70: results of a randomized controlled trial. Blood, 2004, 104, p. 3052-3057.

PALUMBO, A., FALCO, P., BENEVOLO, G., et al. Oral lenalidomie plus melphalan and prednisone (R-MP) for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol, 2006, 24, 426 p., Abstract 7518.

PALUMBO, A., RUS, C., ZELDIS, JB., et al. Enoxaparin or aspirin for the prevention of recurrent thromboembolism in newly diagnosed myeloma patients treated with melphalan and prednisone plus thalidomide or lenalidomide. J Tromb Haemost, 2006, 4, p. 1842-1845.

PATTERSON, CJ., SOUMERAI, Z., HUNTER, X., et al. Sildenafil citrate suppres disease progression in patients with Waldenstšm’s macroglobulinaemia. J Clin Oncol, 2006, 24, Suppl. 18s, Abstr 7556s, p. 435.

RAJKUMAR, SV., HUSSEIN, M., CATALANO, J., et al. A multicenter randomized, double blind placebo controlled trial of thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol, 2006, 24, Suppl. 18s, Abstr 7517s, p. 7516.

RAJKUMAR, SV., HYAMAN, S., GERTZ, MA., et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 4 319-4323.

REPKO, M., CHALOUPKA, R., GROSMAN, R., et al. Možnosti operačního řešení myelomového postižení páteře. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 32-40.

RICHARDSON, PG., SONNEVELD, P., SCHUSTER, MWA., et al. Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med, 2005, 352, p. 2487-2498.

RICHARDSON, PG., BARLOGIE, B., BERENSON, J., et al. Phase 2 study of bortezomib of high dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2609-2617.

RICHARDSON, PG., SONNEVELD, P., SCHUSTER, MW., et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2005, 352, p. 2487-2498.

ŠČUDLA, V., BAČOVSKÝ, J., INDRÁK, K., et al. Výsledky léčby a změna prognózy nemocných s mnohočetným myelomem v období předchozích 40 let v oblasti střední a severní Moravy. Rozbor 562 nemocných. Vnitř Lék, 2002, 48, s. 707-717.

ŠČUDLA, V., NEKULA, J., BAČOVSKÝ, Z., et al. Nukleární magnetická rezonance v hodnocení páteře u mnohočetného myelomu. Čs Revmatol, 1997, 5, s. 51-52.

ŠČUDLA, V. Diagnostický význam a úskalí hodnocení roztěrového preparátu kostní dřeně u mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 55-65.

SMITH, A., WISLOW, F., SAMSON, D., et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Brit J Haematol, 2005, 132, p. 410-451.

TICHÝ, M., MAISNAR, V. Laboratorní průkaz monoklonálních imunoglobulinů. Vnitř Lék, 2006, 52, Suppl. 2, s. 41-45.

WANG, M., WEBER, D., DELASALLE, K., et al. Thalidomide + dexamethasone as primary therapy for advanced multiple myeloma. Am J Hematol, 2005, 79, p. 194-197.

WEBER, D., RANKIN, K., GAVINO, M., et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated myeloma. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 16-19.

**

Ohodnoťte tento článek!