Moderní léčba nemelanomových nádorů kůže

Zdá se, že stále větší část pacientů s kožním nádorem tvoří pacienti s nonmelanoma skin cancer (NMSC). Tato takzvaná bílá rakovina kůže se vzhledem k našemu způsobu života a ke stále panujícímu kultu opáleného těla stává velkým problémem nejen v Austrálii, ale také v našich zeměpisných šířkách. Pokud jde o terapii NMSC, dermatovenerologie dnes již disponuje relativně rozsáhlou baterií léčebných postupů.

Klíčová slova

bazocelulární karcinom • spinocelulární karcinom • UV záření • terapie

Není pochybností o tom, že bazocelulární karcinom (BCC) a spinocelulární (SCC) karcinom patří k nejčastěji se vyskytujícím nádorům v populaci. Velice časté jsou rovněž aktinické keratózy (AK), často jsou však považovány „jen za prekancerózy s nízkým stupněm malignizace“. Existují také jiné formy nonmelanoma skin cancer (NMSC), ale ty nejsou v celkové incidenci nádorů kůže tak výrazně zastoupeny. Patří k nim karcinom Merkelových buněk a fibroxantom.

Léčba NMSC je komplikována skutečností, že neexistuje vymezení oboru, jenž by se měl zabývat diagnostikou a terapií těchto nádorů. Můžeme se setkat s chirurgy, kteří excidují bazaliomy, nebo s radiology, kteří ozařují spinaliomy. Časté jsou i případy, kdy se do léčby takových projevů pustí obvodní lékař pomocí kryalizace nebo kyretáže. Přestože všechny tyto léčebné postupy jsou relativně správné, je nutno je umět správně indikovat vzhledem k rozsahu a lokalizaci tumoru.

I když mortalita spojená s NMSC je v porovnání s jinými nádory nízká, morbidita je v některých skupinách populace poměrně vysoká. Komplikace spojené s pozdní a nesprávnou terapií NMSC však lze výrazně snížit za předpokladu dobrých znalostí o jednotlivých typech nádorů a vhodnosti jednotlivých terapeutických postupů.

Rizikové faktory

Hlavní role UV záření v etiologii BCC a jiných NMSC byla objasněna na základě opakovaných pozorování, která potvrdila, že chronické poškození kůže slunečním zářením je jedním z hlavních faktorů vedoucích k tvorbě novotvaru, i když přesná asociace není jasná.(1) Na základě klinických a histologických odlišností se však zdá, že vznik jednotlivých subtypů BCC je v přímé závislosti na dávce ultrafialového záření.(2) Výskyt BCC v mladším věku ve srovnání se SCC podporuje teorii, že kůže potřebuje nižší dávku solární radiace před maligní transformací na BCC než na SCC.(3) Mezi další rizikové faktory NMSC patří ionizující záření, expozice arzénu, popáleniny a poleptání.

Velmi rizikovou skupinou, která je asociována s takzvanou plošnou malignizací, jsou pacienti podstupující imunosupresivní léčbu. Nejčastější lokalizací NMSC na těle je tvář, zejména oblast nosu, víček, rtů, nazolabiálních rýh a ušních boltců. Zdá se, že velmi riziková je rovněž oblast krku, zad, ramen a horních končetin.(4) Druhým etiologicky důležitým faktorem ve vzniku NMSC je rovněž genetická predispozice jedince. Je všeobecně známé, že lidé se světlou kůží, světlými vlasy a nízkou schopností opálit se mají výrazně vyšší riziko vzniku a rozvoje bazocelulárních karcinomů.

Předpokládá se, že tato skutečnost je způsobena běžnou variantou genu pro receptor melanocyt stimulujícího hormonu (MC1R).(5) Z patologických mutací nutno uvést xeroderma pigmentosum. Onemocnění je charakterizováno mutací, která zabraňuje organismu reparovat ultrafialovým světlem poškozené buňky kůže. Tito pacienti jsou rovněž vysoce náchylní ke vzniku všech forem kožní rakoviny.(6) Dalším onemocněním, které je rovněž charakterizováno zvýšenou incidencí BCC, je Gorlinův syndrom.

Bazocelulární karcinom je často se vyskytující a pomalu rostoucí, lokálně agresivní tumor, který prakticky nemetastazuje. V posledních letech se objevilo mnoho důkazů o jeho multietiologickém původu. Časné BCC jsou velmi nenápadné a vzhledem k rozsáhlé klinické a histologické variabilitě se často i obtížně diagnostikují. Popsány jsou tři základní růstové typy BCC (superficiální, nodulární a morfeaformní). Charakter BCC mohou částečně ovlivňovat rovněž pigmentace nebo ulcerace.

Aktinická keratóza (AK) je definována jako keratotická makula, papula nebo plaka se superficiální skvamou na erytematózním podkladě. Převážně vzniká v solárně poškozeném terénu. Nutno mít na paměti, že aktinická keratóza by měla být klasifikována jako spinaliom in situ.

Spinocelulární karcinom nejčastěji vzniká postupnou transformací z aktinické keratózy, ale může vycházet také z chronických vředů, jizev nebo chronické radiační dermatitidy. Imunosuprese je rovněž jedním z faktorů predisponujících k tvorbě SCC. Riziko spinocelulárního karcinomu spočívá v jeho sice nevýrazné, ale přece jen přítomné schopnosti metastazovat. Jednou z forem SCC s výraznou schopností laterálního růstu je morbus Bowen.

Terapie nonmelanoma skin cancer

Chirurgická excize

Totální excize byla donedávna zlatým standardem v terapii NMSC. Ve srovnání s jinými terapeutickými možnostmi má chirurgické řešení velkou výhodu v tom, že jestliže je nádor excidován s dostatečně širokým bezpečnostním lemem a adekvátní hloubkou, prakticky nedochází k recidivám. Verifikovat kompletnost excize lze pomocí histologického vyšetření. Velkým přínosem v terapii NMSC se stala v době jejího zavedení Mohsova mikrochirurgie. Ta umožňovala peroperační ověřování rozsahu excize a touto cestou velmi často omezila potřebu reoperací. Pravdou je, že většina NMSC je lehce ovlivnitelných malými chirurgickými zákroky s velmi dobrým kosmetickým efektem, ale některé nádory jsou svým rozsahem inoperabilní. Často jsou to zanedbané nebo neadekvátně léčené chorobné stavy.

Cílem chirurgické léčby NMSC je:• dosáhnout histologicky potvrzenou kompletní excizi tumoru s adekvátním bezpečnostním lemem a hloubkou,• zachovat funkci,• dosáhnout pacientem akceptovatelného kosmetického efektu. V případě BCC je úplné odstranění důležité pro zabránění recidivám a v případě SCC totální excize výrazně snižuje riziko metastatického rozsevu do regionálních lymfatických uzlin.

Malé excize na trupu a končetinách lze provést v lokální anestézii a jejich velkou výhodou je, že je lze zašít jednoduchou suturou, bez nutnosti mobilizace tkáně v okolí. Velmi dobře se hojí a při zachování adekvátního ochranného lemu nedochází k recidivám. Takový zákrok lze provést i ambulantně a není nutné pacienta hospitalizovat. V případě, že je nález rozsáhlý, případně lokalizovaný v problematické oblasti (nos, ušní boltec, ret, řasa), je vhodné brát do úvahy také kosmetický efekt chirurgického zákroku a v případě nejistého výsledku zvážit jinou terapeutickou možnost.

Radioterapie

Radioterapie je neinvazívní, bezbolestná léčebná metoda, kterou lze přizpůsobit velikosti, hloubce a stupni invazivity ozařovaného tumoru. Výhodou této terapeutické metody je možnost ozařovat nejen primární ložisko, ale také přilehlé plochy. Tato skutečnost může přispět ke snížení rizika recidiv. Množství ozáření záleží na rozsahu NMSC. Standardní léčebný protokol pro T1 tumory (

Kryoterapie je proces destrukce tkání pomocí přímé aplikace látky s kryogenním účinkem (např. kapalný dusík). Jde o běžně používanou formu terapie včasných a dobře ohraničených aktinických keratóz a BCC. Výhodou kryoterapie je její nízké finanční zatížení a vysoká dostupnost.(7) Obecně nachází tato terapeutická modalita největší využití při terapii málo rizikových a velmi dobře demarkovaných primárních NMSC trupu a končetin. Před kryoterapií je důležitá iniciální příprava ložiska, která často zahrnuje jemnou kyretáž, jež slouží také k získání materiálu pro histologické vyšetření.

Správnou indikací a důsledným provedením samotného zákroku lze pomocí kryoterapie dosáhnout velmi dobrých výsledků. Nutno však mít na paměti, že tato metoda je vhodná pouze k léčbě superficiálních lézí. Rozsáhlejší a hlouběji uložené tumory vyžadují radikálnější terapii.

Interferon

Interferony jsou proteiny, které syntetizují leukocyty, lymfocyty a fibroblasty jako odpověď na infekci, přítomnost tumorů nebo cizorodých antigenů. Účinkují jako cytokiny a mají antivirotické, antimikrobiální, protinádorové a imunomodulační vlastnosti. Protinádorové účinky interferonů jsou buď přímé (antiproliferativní, cytotoxické), nebo nepřímé (parciální aktivace imunitního systému).

Systémová terapie interferony byla úspěšně použita při léčbě Kaposiho sarkomu, T-buněčného lymfomu kůže a maligního melanomu. Subkutánní podávání interferonu -2a, kombinované s perorálními retinoidy, se osvědčilo při léčbě mnohočetných lézí morbus Bowen.(8) Byly popsány případy intralezionální aplikace interferonu -2b do nodulárních i superficiálních BCC s terapeutickým efektem v 24-100 %. Toto velké rozpětí poukazuje na nejednotnost dávkovacích schémat, techniky aplikace a rozdílně dlouhou dobu následného sledování pacienta po skončení léčby.(9, 10) Nežádoucí účinky terapie interferony jsou většinou stejné u každého pacienta. Jedná se o flu-like symptomy, zvýšení tělesné teploty, myalgie, artralgie, erytematózní změny v oblasti vpichu.(11)

Imiquimod

Imiquimod je imunomodulační látka, která aktivuje cytokiny spojené s buňkami indukovanou imunitní odpovědí (např. interferon , interferon a některé interleukiny).(12) Léčba imiquimodem byla schválena pro léčbu condyloma accuminatum. Jelikož terapie intralezionální aplikací interferonu se osvědčila při terapii superficiálních BCC a AK, předpokládá se, že topická aplikace bude mít také terapeutickou hodnotu.

Topický 5% imiquimod byl nedávno zaveden jako další terapeutická možnost pro léčbu superficiálních BCC a AK. Krém se aplikuje na ložisko 5krát týdně na osm hodin s dvoudenní pauzou. Léčba trvá průměrně šest až osm týdnů. Léčbu imiquimodem je třeba indikovat velmi opatrně, protože aplikace v blízkosti sliznic, očí a vlasové linie je kontraindikována. Při léčbě topickými imunomodulátory se mohou vyskytnout rovněž mnohé nežádoucí účinky (krusty, eroze, začervenání, flu-like symptomy apod.). Další možnou indikací pro imiquimod je morbus Bowen.

Fotodynamická terapie

Fotodynamická terapie se poměrně rychle stává metodou alternativní a místy již také metodou první volby při terapii některých projevů NMSC.(13) I když příznivé účinky světla a některých rostlin znali již starověcí Egypťané, základy moderní fotodynamické terapie byly položeny až začátkem 20. století. Jako první krok lze uvést zkušenosti Tappeinera a Jesionka při aplikaci eozinu a světla při léčbě různých kožních projevů. Tappeiner byl první, kdo začal používat pojem „fotodynamický efekt“. V roce 1942 Auler a Banzer prokázali tumorlokalizační vlastnosti porfyrinů. Takto lokalizované nádory následně ozařovali světlem a pozorovali ústup projevů. Následně, v roce 1960, Lipson lokalizoval exogenně dodané hematoporfyrinové deriváty (HpD) v neoplastické tkáni. Ale za první použití moderního a efektivního fotosenzibilizátoru při terapii kožních tumorů lze pokládat aplikaci ALA (kyselina 5-aminolevulová).

Princip fotodynamické terapie spočívá ve vzniku volných kyslíkových radikálů (ROS) po předcházející fotosenzibilizaci a následném ozáření ložiska vhodným zdrojem světla. Tento může být koherentní (laser) nebo inkoherentní (lampa). Všeobecně platí u zdroje záření pravidlo, že delší vlnové délky pronikají hlouběji do kůže. Výsledkem této souhry světla a fotoaktivátoru je selektivní apoptóza patologicky alterovaných buněk. V dermatovenerologii jsou momentálně nejvyužívanějšími fotosenzibilizátory protoporfyrin IX indukující prekurzory (5-ALA, MAL).

Indikacemi pro fotodynamickou terapii jsou aktinické keratózy, aktinické cheilitidy, bazocelulární karcinom a morbus Bowen. Objevují se však důkazy, že fotodynamická terapie může sehrát významnou roli také u terapie dalších nemocí, například mycosis fungoides(14), akné nebo sklerodermie.

Výhoda fotodynamické terapie spočívá v její selektivitě, neinvazivitě, možnosti aplikace na vícero lézí současně, v možnosti opakované ambulantní aplikace a v neposlední řadě také ve vynikajícím kosmetickém efektu ve srovnání s jinými terapeutickými metodami. V poslední době se objevily zprávy o skvělém fotorejuvenačním potenciálu PDT.

MUDr. Juraj Hegyie-mail: juraj@dermatology.skUniverzita Karlova v Praze, 3. LF UK a FNKV, Dermatovenerologická klinika

Překlad ze slovenštiny Milan Tokár.

*

Použité zkratkyALA – kyselina 5-aminolevulováAK – aktinická keratózaBCC – bazocelulární karcinomHpD – hematoporfyrinové derivátyMC1R – receptor melanocyt stimulujícího hormonuNMSC – nonmelanoma skin cancerSCC – spinocelulární karcinom

Literatura

1. KRICKER, A., ARMSTRONG, BK., ENGLISH, DR., HEENAN, PJ. Does intermittent sun exposure cause basal cell carcinoma? A case-control study in Western Australia. Int J Cancer, 1995, 60, p. 489-494.

2. GREEN, A., BATTISTUTTA, D., HART, V., et al. Skin cancer in a subtropical Australian population: incidence and lack of association with occupation. The Nambour Study Group. Am J Epidemiol, 1996, 144, p. 1034-1040.

3. ROSSO, S., ZANETTI, R., MARTINEZ, C., et al. The multicentre south European study Helios’. II: Different sun exposure patterns in the aetiology of basal cell and sgamous cell carcinomas of the skin. Br J Cancer, 1996, 73, p. 1447-1454.

4. BUETTNER, PG., RAASCH, BA. Incidence rates of skin cancer in Townsville, Australia. Int J Cancer, 1998, 78, p. 587-593.

5. VALVERDE, P., HEALY, E., SIKKINK, S., et al. The Asp84Glu variant of the melanocortin 1 receptor (MC1R) is associated with melanoma. Hum Mol Genet, 1996, 5, p. 1663-1666.

6. GOUDIE, D. Non-melanoma skin cancer. Cambridge : Cambridge University Press, 1998.

7. LUBRITZ, RR., SMOLEWSKI, SA. Cryosurgery cure rate of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol, 1982, 7, p. 631-632.

8. GORDON, KB., ROENIGK, HH., GENDLEMAN, M. Treatment of multiple lesions of Bowen disease with isotretinoin and interferon alfa. Efficacy of combination chemotherapy. Arch Dermatol, 1997, 133, p. 691-693.

9. GREENWAY, HT., CORNELL, RC., TANNER, DJ., et al. Treatment of basal cell carcinoma with intralesional interferon. J Am Acad Dermatol, 1986, 15, p. 437-443. 10. IKIC, D. (Ed). The use of human leukocytic interferon in patients with cervical cancer and basocellular cancer of the skin. 1965, p. 239-244.

11. STENQUIST, B., WENNBERG, AM., GISSLEN, H., LARKO, O. Treatment of aggressive basal cell carcinoma with intralesional interferon: evaluation of efficacy by Mohs surgery. J Am Acad Dermatol, 1992, 27, p. 65-69.

12. SLADE, HB., OWENS, ML., TOMAI, MA., MILLER, RL. Imiquimod 5% cream. Exp Opin Invest Drugs, 1998, 7, p. 437-439.

13. HEGYI, J. Fotodynamická terapie (PDT) v dermatovenerológii. II. kongres slovenských a českých dermatovenerológov s medzinárodnou účasťou. Bratislava, 15.-17. 6. 2006.

14. HEGYI, J., et al. The efficacy of MAL PDT in the treatment of unilesional cutanous T-cell lymphoma. Poster presentation, 6th Annual Euro PDT Congress, Bern, Switzerland, March 31-April 1, 2006.

**

Ohodnoťte tento článek!