Moderní pohled na inzulinoterapii

Souhrn

Prevalence a incidence diabetu celosvětově narůstá a přispívá ke zhoršení morbidity a mortality těchto pacientů. Diabetici 1. typu jsou nejlépe kompenzováni na inzulínovém režimu typu bazál-bolus. U diabetiků 2. typu však také dochází k progresivní ztrátě beta-buněk a ke zhoršování jejich funkce. První volbou v terapii diabetiků 2. typu by měla být úprava životního stylu a léčba metforminem, pak léčba kombinací perorálních antidiabetik nebo převod pacienta na inzulinoterapii, není-li stále dobře kompenzován. Strach z nasazení inzulínu vyplývá z jeho nežádoucích účinků (tj. nárůst hmotnosti, hypoglykémie). Mnoho pacientů také považuje inzulín za konečnou terapii vyhrazenou pro jedince se špatnou prognózou. Tento článek dává přehled o různých inzulínových režimech pro diabetiky 2. typu a uvádí současná inzulínová analoga vhodná pro léčbu diabetu. Kontrola inzulínové léčby, její individualizace a diabetické edukační programy patří ke komplexní péči o diabetické pacienty.

Klíčová slova inzulín • diabetes mellitus 1. typu • diabetes mellitus 2. typu

Summary

Vlasakova, Z. Insulin therapy – modern views Prevalence and incidence of diabetes escalate worldwide and contribute significantly to morbidity and mortality in these patients. Type-1 diabetic patients are best controlled on basal-bolus insulin regimens. However progressive deterioration of beta-cell mass and function characterizes also the course of type 2 diabetes. Metformin with lifestyle modifications should be the first line of therapy, later combined with oral hypoglycaemic agents or a shift to insulin if diabetes remains out of control. However, there have been fears of prescribing insulin, due its risk of side effects (i.e. weight gain, hypoglycaemia). Many subjects also perceived insulin as a last-resort therapy given to patients with poor prognosis. This article summarizes various insulin regimens used in insulin therapy of type 2 diabetes and presents the recent insulin analogue preparations for management of diabetes. Monitoring the insulin therapy, individualized approach and diabetic education programmes remain an integral part of diabetes management.

Key words insulin • type 1 diabetes • type 2 diabetes Historie

Diabetes mellitus je onemocnění, o němž byly první zmínky zachyceny již dlouho před Kristem. Papyrus nalezený v egyptských vykopávkách v roce 1550 př. Kr. popisuje nemoc, při které se ztrácejí maso a kosti do moči. Do objevu inzulínu však uběhla velmi dlouhá doba. Zasloužili se o něj v roce 1921 F. Banting a Ch. Best, kteří jako první získali z výtažku pankreatu psa aktivní hormon snižující krevní cukr a nazvali ho isletin. Důležitým mezníkem v léčbě diabetických pacientů bylo prodloužení účinku inzulínu vazbou na protamin, které se podařilo v roce 1936 H. C. Hagedornovi. V roce 1986 byl poprvé metodou DNA rekombinace vyroben lidský inzulín. Jeho molekula se skládá ze dvou polypeptidových řetězců A a B, spojených disulfidickými můstky. Skončila tak éra léčby zvířecími inzulíny. Vývoj se pak dále zaměřoval na nové typy inzulínů, inzulínová analoga, která mají molekulou inzulínu modifikovanou a pozměněné vlastnosti. Od roku 1990 byla léčba analogy zavedena do klinické praxe. V současnosti jsou tedy k dispozici humánní inzulíny s různě dlouhou dobou účinku, které se vyrábí biosynteticky pomocí přenosu rekombinantní DNA do buňky baktérie Escherichia coli nebo Saccharomyces cerevisiae. Tyto inzulíny jsou označeny zkratkou HM. Dalšími typy inzulínu, které jsou na trhu, jsou zmíněná inzulínová analoga. Jsou to také biosynteticky připravené molekuly inzulínu, které mají oproti lidským inzulínům vylepšené některé farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Léčba analogy vede k menšímu výskytu hypoglykémií a menšímu nárůstu hmotnosti (detemir), avšak jsou oproti humánním inzulínům dražší.

Typy inzulínů

Pro klinickou praxi je podstatné, že jak humánní inzulíny, tak i analoga jsou k dispozici jak s krátkým, tak středně dlouhým, ale i dlouhodobým účinkem.
K rychle působícím humánním inzulínům patří Actrapid, Humulin R a Insuman Rapid, středně dlouhých inzulínů jsou dostupné také tři typy – Humulin N, Insulatard a Insuman Basal. Humánní inzulíny existují i ve směsích – Humulin M3(30/70), Insuman Comb 25 (25/75) a Mixtard 30 (30/70). První číslo určuje obsah rychle působící složky a druhé číslo za lomítkem udává obsah středně dlouze působícího inzulínu v procentech.
Z analog byla jako první vyvinuta krátkodobě působící analoga pro preprandiální použití – inzulín aspart, inzulín lispro a glulisin, které mají disociační rychlost oproti humánnímu inzulínu rychlejší, mají tedy rychlejší nástup účinku a lépe napodobují fyziologický vzestup v prandiální sekreci inzulínu.(1) K dlouhodobým analogům patří glargine, detemir a poslední, nový ultradlouze působící inzulín degludek. Analoga lze využít i ve směsích – Humalog mix 25, 50 (obsahují 25 % a nebo 50 % roztoku insulinum lisprum a 75 % suspenze insulinum lisprum isophanum) a Novomix 30 (insulinum aspartum solubile/insulinum aspartum protaminatum cristallinum v poměru 30/70). Většina těchto analog se plní do náplní inzulínových per. Pro pacienty jsou také k dispozici inzulínová pera na jedno použití, ve kterých se náplň nevyměňuje, ale po vypotřebování se celé pero znehodnocuje. Jednorázová pera zajišťují lehčí, ale i diskrétnější manipulaci při aplikaci inzulínu a přesnější dávkování. Odpadá výměna zásobních náplní, která byla pro některé, zejména starší pacienty, obtížnější. Je prokázáno, že léčba inzulínovými pery, možnost kontroly glykémií na glukometru, který pacientovi vyhovuje, lepší technika k odběru kapky kapilární krve a další vymoženosti, vylepšují pacientovu adherenci k léčbě.(2) Dlouhodobě působící analoga se od humánních dlouhodobě působících inzulínů liší delší dobou účinku, při jejich aplikaci se tak může minimalizovat počet injekcí nutných k udržení stabilní bazální hladiny inzulínu. Bazální analoga, podávána většinou na noc, by měla vykazovat takovou kinetiku, aby nedocházelo k nežádoucímu vzestupu jejich hladiny po aplikaci a hladina by měla být ustálená po co nejdelší dobu. Dalším požadavkem je minimální inter- a intraindividuální variabilita účinku, předvídatelnost absorpce inzulínu, a tím i jeho účinku, aby se vhodným dávkováním dalo předejít hypoglykémiím. Podle recentních výzkumů se ukazuje, že ani detemir, ani glargin dostatečně neimitují fyziologickou bazální sekreci inzulínu, jak se původně předpokládalo. Zvláště ve vysokých dávkách není profil jejich účinku zcela plochý, lze zaznamenat mírný vzestup a následný mírný pokles v efektivitě.(3) Výsledky studií z poslední doby s glarginem aplikovaným v jedné denní dávce nasvědčují tomu, že v účinku i tohoto dlouhodobého analoga pravděpodobně k malému peaku dochází.(4) Nízká dávka analoga naopak nenastolí vždy dostatečnou bazální hladinu po celých 24 h tak, jak by bylo žádoucí.(5) Trvání účinku detemiru bylo studováno clampovými metodami a potvrdilo závislost na dávce.(6) Doba účinku detemiru leží někde mezi inzulínem NPH a glarginem.(7) Z klinické praxe víme, že někteří pacienti s diabetes mellitus 1. typu (DM1) jsou lépe kompenzováni při podávání dlouhodobých inzulínových analog ve dvou denních dávkách, které zaručí dostatečně stabilní 24h bazální hladinu. Stejné pravidlo platí i pro pacienty s diabetem 2. typu (DM2), kteří mají vlastní produkci inzulínu minimální nebo mají významnější inzulínovou rezistenci.

Ultradlouze působící analog – degludek

Novinkou, která se objeví v nejbližší době na našem trhu, je třetí analog, tzv. nové generace, ultradlouze působící degludek. Od dvou předchozích dlouhodobě působících analog se degludek liší ještě dále vylepšenými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Acylace molekuly inzulínu mastnou kyselinou modifikuje afinitu inzulínu k albuminu, po subkutánní aplikaci reverzibilní vazbu na albumin s protrahovaným, rovnoměrným a dlouhodobým uvolňováním inzulínových monomerů do cirkulace.(8) Degludek tvoří v aplikačním roztoku rozpustné a stabilní dihexamery. Po subkutánní aplikaci se reorganizuje do multihexamerových řetězců a dlouhou dobu setrvává v místě depa. Jeho poločas účinku v humánních studiích je 25 h. V depu se z konců multihexamerů odštěpují dimery a posléze monomery degludeku, které se absorbují do cirkulace. Má nízkou intraindividuální variabilitu, a tak jeho dávkování má dobře předvídatelný účinek na pokles glykémie. To umožňuje titrovat dávku degludeku agresivněji a dosáhnout těsnější kompenzace diabetu.(9) Glargin má oproti NPH inzulínu menší intraindividuální variabilitu.(10) Degludek měl při clampové studii u DM1 ve srovnání s glarginem až čtyřikrát nižší intraindividuální variabilitu a stabilnější efekt na při snižování hladin krevní glukózy.(11, 12)
Degludek má velmi plochou a stabilní křivku při steady-state, zcela bez vrcholu („peakless“). Tím může ve srovnání s ostatními bazálními inzulíny poskytnout větší flexibilitu v dávkování a ještě významněji redukovat riziko nočních hypoglykémií.(13, 14, 15)

Ovlivnění hmotnosti

Jedním ze základních kritérií každého nového léku pro pacienty s DM2, kteří jsou velmi často obézní, je mimo jiné i to, jaký je jeho účinek na hmotnost. Obavu ze vzestupu hmotnosti při zahajování inzulinoterapie u DM 2 mají nejen pacienti, ale také jejich lékaři. Nárůst hmotnosti, jak je znám u léčby humánními inzulíny, zhoršuje inzulínovou rezistenci a navyšuje dávku inzulínu. Metaanalýza 46 randomizovaných studií prokázala, že se zvýšením hmotnosti byla statisticky významně spojena intenzita léčby, dávka inzulínu, konečný HbA1c a frekvence hypoglykémií. Nárůst hmotnosti byl nižší u režimů s jednou bazální dávkou inzulínu oproti režimu dvou denních dávek nebo tří prandiálních dávek.(16) Jediná léčba detemirem vedla sice k nevelkému, ale postupnému a statisticky významnému poklesu hmotnosti u DM1 i u DM2, byl-li srovnán analog s NPH inzulínem.(17) Podávání jak glarginu, tak degludeku vede bohužel k mírnému nárůstu hmotnosti.
V tomto místě je však opět nutné zdůraznit, že kompenzace diabetu není závislá jen na druhu inzulínu a jeho originálních vlastnostech, ale významně souvisí s adherencí pacienta k léčbě. Při jeho dobré spolupráci, ukázněnosti a edukovanosti se může dařit udržet hmotnost stabilní i při aplikaci vyššího počtu inzulínových jednotek.

Léčba diabetes mellitus 1. typu

Pro léčbu DM1 bylo objevení inzulínu naprosto převratným mezníkem, který významně prodloužil těmto pacientům život a zlepšil jeho kvalitu. Důležitým přelomem pro diabetické pacienty byl vývoj dlouhodobě působícího inzulínu. Od doby, kdy jsou k dispozici rychle a dlouhodobě působící typy inzulínů, je intenzifikovaný inzulínový režim o čtyřech denních dávkách inzulínu pro tyto pacienty v podstatě trvalým standardem. Odborné diskuse se týkají jen toho, jaké typy inzulínů nejlépe imitují fyziologickou situaci v organismu a jaké druhy inzulínových režimů přinášejí nejmenší riziko hypoglykémií, zvýšení hmotnosti či imunogenicity a kancerogenity. K moderním léčebným metodám patří v rozvinutých zemích také léčba inzulínovou pumpou. Z aplikace inzulínu pumpou profituje řada pacientů s diabetem 1. typu. Pumpa je vhodná pro dětské pacienty, těhotné ženy a v určitých indikacích ji mohou využít i pacienti s diabetem 2. typu. Zásobníky pump se plní jedním typem inzulínu, buď lidským rychle působícím inzulínem, nebo krátkodobým analogem. Inzulín se aplikuje do podkoží ze zásobníku pumpy kanylou, a to ve dvou režimech – předem je nastavený bazální režim a většinou třikrát denně před hlavními jídly si pacient zvolí výši tzv. bolusové dávky dle aktuální situace.

Léčba diabetes mellitus 2. typu

Na rozdíl od DM1 se pohled na inzulinoterapii u pacientů s DM2 v posledních dvaceti letech výrazně změnil. Stalo se tak díky zavedení dlouhodobě působícího analoga glarginu do klinické praxe. Dříve se inzulinoterapie zahajovala až po selhání kombinační léčby více druhy PAD, byla vlastně až poslední, konečnou terapií. Dnes je inzulín začleněn do běžného spektra hypoglykemizujících léků pro pacienty s DM2. Oproti dřívějším doporučením se nyní zdůrazňuje nasazení inzulínu v časnějších fázích diabetu, i při pouhé monoterapii metforminem, nebo do kombinace s více druhy PAD. Nikoli tedy až po selhání léčby PAD.
Patofyziologie poruch vedoucích ke zhoršení glycidového metabolismu je u DM2 oproti DM1 mnohem širší a lékař musí zvažovat, jak vybrat nejvhodnější typ, resp. kombinaci hypoglykemizujících léků, aby zasáhl co nejúčinněji. Pacienti s DM2 na počátku onemocnění většinou nejsou na inzulinoterapii zcela závislí, protože mají zachovanou určitou vlastní sekreci inzulínu. V počátečních fázích DM2 může být dokonce přítomna hyperinzulinémie, kompenzující inzulínovou rezistenci. Nové výzkumy však prokazují, že i u DM2 dochází k postupnému poklesu sekreční kapacity pankreatu a že téměř 50 % pacientů má porušenou jak bazální, tak prandiální sekreci inzulínu. Mnoho pacientů je navíc obézních a přítomná inzulínová rezistence zvyšuje nároky na účinek inzulínu. Glukózovou homeostázu dále zhoršuje hyperprodukce glukagonu alfa-buňkami pankreatu, která stimuluje jaterní produkci glukózy zejména během noci, zhoršují se ranní lačné glykémie a glykemická porucha se tak dále prohlubuje.
U DM2, zvlášť krátce po diagnóze, nemusí být ještě funkce beta-buněk zcela ireverzibilně poškozena, a tak jakákoli intervence vedoucí ke snížení glykémií může funkci betabuněk zlepšit. Kalorická restrikce, pokles hmotnosti, zvýšení fyzické aktivity, bariatrická operace nebo právě razantní inzulinoterapie mohou restaurovat funkci beta-buněk a vylepšit citlivost na inzulín.(18, 19, 20, 21) Většinou však zásah vedoucí k zotavení beta-buněk, nebývá trvalý a u DM2 dochází s progresí onemocnění k dalšímu vyhasínání sekreční kapacity pankreatu a postupnému zhoršování kompenzace. Při běžném průběhu dochází u DM2 k převodu na inzulín dle dostupných literárních údajů v průměru mezi šesti a devíti lety od stanovení diagnózy.

Inzulín a inkretinová mimetika

Výjimečné postavení v léčbě DM2 mají inzulínová sekretagoga, inkretinová mimetika. Exenatid a liraglutid svým efektem na mnoha úrovních zlepšují kompenzaci diabetu(22) – stimulují sekreci inzulínu v beta-buňkách, tlumí zvýšenou produkci a tím i jaterní glukoneogenezi, zpomalují vyprazdňování žaludku, ovlivňují chuť k jídlu a snižují účinně hmotnost. Předpokladem je zachovaná vlastní sekreční kapacita beta-buňek pankreatu. V kombinaci s inzulínem snižují dávku inzulínu, umocňují pokles HbA1c a působí proti tendenci inzulínu zvyšovat hmotnost. U DM1 se tyto preparáty u pochopitelných důvodů nepodávají. Přesto byla publikována velmi zajímavá studie s 10 pacienty s DM1, kteří měli ještě částečně zachovanou reziduální sekreci inzulínu, a 19 pacienty s negativním C-peptidem, kterým byl podáván liraglutid. Prokázal se stejně pozitivní vliv liraglutidu na pokles dávky inzulínu u C-peptid pozitivních, jako je tomu u DM2. Stupeň redukce dávky inzulínu u DM1 pozitivně koreloval s funkcí beta-buněk na počátku studie. Dva pacienti s DM1 dokonce mohli inzulinoterapii přerušit. HbA1c klesl u obou sledovaných skupin, nezávisle na reziduální sekreci. Liraglutid v kombinaci s inzulínem vedl u všech DM1 k poklesu hmotnosti v průměru o 2,3 kg.(23)

Standardy péče o diabetické pacienty

Standardy péče o diabetické pacienty se stále zpřísňují a a bez aktivní spolupráce s pacientem lze cílových hodnot kompenzace dosáhnout jen velmi těžko. Nejnovější směrnice doporučují snížení HbA1c na 5,3 % (53 mmol/mol) u většiny pacientů jako prevenci mikrovaskulárních komplikací.(24) Tomu odpovídá průměrná hladina plazmatické glukózy mezi 8,3–8,9 mmol/l, lačné a preprandiální glykémie by se měly pohybovat v rozmezí < 7,2 mmol/l a postprandiální glykémie < 10 mmol/l. Ještě přísnější kritéria platí pro ty pacienty, u kterých diabetes netrvá dlouhou dobu, jsou věkově mladší, bez známek kardiovaskulárního postižení (HbA1c 4,8–5,3 %, 48–53 mmol/mol). Nutným předpokladem zůstává, že nebude docházet k hypoglykémiím a ani jiným nežádoucím účinkům léčby.(25) Méně přísnější kompenzace, tj. HbA1c 5,8–6,4 % (58–64 mmol/mol), se doporučuje u pacientů vysokých věkových kategorií, s anamnézou opakovaných těžkých hypoglykémií, s pokročilými komplikacemi diabetu, kardiovaskulárním postižením a dalšími komorbiditami. Stejná „shovívavější“ kritéria platí také u diabetiků 2. typu, u nichž se nedaří ani při intenzívní a opakované edukaci a selfmonitoringu dosáhnout lepších výsledků i při zkoušení různých typů léčebných režimů, různých typů antidiabetické léčby, vč. inzulínů. Nakumulovaly se totiž důkazy, že ne všichni pacienti profitují z těsné kompenzace dle zadaných kritérií.(26, 27) Každý terapeutický záměr a cílová hladina HbA1c by měly být stanovovány vždy po vzájemné dohodě mezi lékařem a pacientem.
Nová doporučení mezinárodních i evropských diabetologických společností také radí zahájit inzulinoterapii co nejdříve. U DM2 je lékem 1. volby po stanovení diagnózy metformin. Neudrží-li metformin v monoterapii dobrou kompenzaci, tj. glykovaný hemoglobin (HbA1c) < 5,3 % (53 mmol/mol), pak by se měl do kombinační léčby zařadit buď další typ PAD, nebo právě bazální inzulín.(24, 28) Inzulín tedy může podle mezinárodních doporučení doplnit léčbu PAD už v případě monoterapie metforminem, ale samozřejmě i při dvojkombinaci či trojkombinaci PAD, čili v podstatě kdykoli v průběhu onemocnění.(28) U pacienta léčeného trojkombinací PAD, ve které jsou přítomny sulfonylureové preparáty, se při převodu na režim prandiálními dávkami sulfonylurea vysazuje. Metformin je pro kombinaci s inzulínem výhodný, neboť při této léčbě dochází k menšímu vzestupu hmotnosti. Také kombinace inzulínu s thiazolidindidostupným onem a event. metforminem ovlivňuje inzulínovou rezistenci, zlepšuje účinek inzulínu a pomáhá tak redukovat celkovou dávku inzulínu.(29) Při převodu pacienta s DM2 na inzulinoterapii se zpravidla zahajuje podávání inzulínu v jedné bazální dávce 0,1–0,2 IU/kg/den obvykle ve večerních hodinách. V případě těžké dekompenzace je možné zahájit terapii vyšší dávkou – 0,3–0,4 IU/kg/den.
Bazální inzulín pokrývá denní i noční potřebu inzulínu, potlačuje jaterní glukoneogenezi během noci a zlepšuje ranní lačné glykémie. K léčbě se používá humánní inzulín se střední dobou účinku, protaminový NPH inzulín, dále směsné inzulíny, složené z inzulínů s krátkou a středně dlouhou dobou účinku, ale jako nejvhodnější se jeví léčba dlouhodobě působícími analogy, detemirem a glarginem, a výhledově i ultradlouze působícím degludekem.
Bazální dávka se zpravidla titruje po dvou jednotkách dle průměru alespoň tří lačných glykémií tak, aby bylo dosaženo cílových hodnot (viz standardy péče). Obdobně je možné se domluvit se spolupracujícími pacienty, aby v případě hypoglykémií, zejména nočních, bazální dávku po 2 j. snižovali. Je-li léčba bazálním inzulínem nedostačující, lačné glykémie jsou trvale zvýšené, překračují-li postprandiální glykémie 10 mmol/l a glykovaný hemoglobin nedosahuje cílové hladiny, nabízí se jako další volba režim bazál-plus. Představuje bazální dávku v kombinaci s jednou prandiální dávkou rychle působícího inzulínu před největším jídlem dne. Jak sekreční kapacita vyhasíná, kompenzace diabetu se zhoršuje a s odstupem několika let od zahájení inzulinoterapie bazální dávkou potřebuje nemalé procento diabetiků 2. typu převést na dvě i více denních dávek inzulínu přesto, že mohou mít stále ještě určitou vlastní produkci endogenního inzulínu zachovánu.
Při podávání dvou denních dávek se k léčbě používají premixované inzulínové směsi, složené ze středně dlouze a rychle působících inzulínů nebo směsí inzulínových analog, aplikovaných před snídaní a před večeří. Dvě denní dávky mají oproti režimu jedné bazální dávky výhodu účinnější kompenzace, ale jsou spojeny s vyšším rizikem hypoglykémií a nárůstem hmotnosti.(30) U režimu se dvěma denními dávkami se také hůře titruje bazální a prandiální dávka, proto je tato strategie méně flexibilní. Upřednostní ji pacienti, kteří mají rádi pravidelný denní rytmus a jednoduchost. Je samozřejmě možná kombinace s PAD, většinou metforminem, glinidem a nebo thiazolidindionem.
Nevelká skupina pacientů má dobré ranní lačné glykémie, ale dochází k velkým postprandiálním vzestupům hladin krevního cukru, protože je porušená prandiální sekrece inzulínu. Tito pacienti profitují ze tří denních dávek krátkodobě působícího inzulínu, nejlépe opět inzulínového analoga.
Nejpřesnější a nejflexibilnější je režim bazál-bolus, při kterém se podává rychle působící humánní inzulín nebo analog před třemi hlavními jídly a bazální dávka dlouhodobě působícího inzulínu či analoga jedenkrát denně.

Léčba diabetes mellitus 2. typu v akutních stavech

Při akutním stresu, jakým je například infekční onemocnění, operace, úrazy, syndrom diabetické nohy a jiné, se může natolik rychle zhoršit inzulínová rezistence a následně kompenzace, že je nutné pacienta s DM2, byť do té doby dobře kompenzovaného na perorálních antidiabeticích (PAD), převést na inzulín. Mezi další situace, kdy je inzulinoterapie u DM2 indikována, patří těhotenství, méně častá alergie na PAD a těžší porucha jater ledvin. V minulém roce bylo na český trh uvedeno nové PAD – linagliptin, který není kontraindikován ani u těžší poruchy jater a ledvin. Může tak pacientům, kteří se inzulínu velmi obávají, tuto terapii oddálit.
S nasazením inzulínu také zcela jistě nelze váhat, je-li pacient klinicky symptomatický – má polyurii, nykturii, polydipsii a hubne, má vysoký HbA1c (> 7,5 %, 75 mmol/mol), a to i když se jedná o diabetes nově diagnostikovaný. Je-li dekompenzace diabetu dramatičtější (HbA1c > 10 %, 100 mmol/mol), glykémie > 16,7 mmol/l, špatně reagující na podávání bazální dávky inzulínu, nebo jsou přítomny známky akutních komplikací diabetu, jakými jsou hyperosmolární stav a laktátová acidóza, jsou nutné hospitalizace a zintenzívnění režimu až na klasický bazál-bolus. Pro prandiální dávky se používají humánní krátkodobě působící inzulíny nebo – výhodněji – rychle působící inzulínová analoga, která lépe snižují postprandiální glykémie oproti humánním inzulínům a pro svůj nástup účinku mohou být aplikována těsně před jídlem.
Další variantou inzulinoterapie v akutních stavech je podávání krátkodobě působícího inzulínu intravenózně perfuzorem nebo inzulínovou pumpou. Po stabilizaci metabolického stavu je možné redukovat počet dávek inzulínu nebo převést pacienta zpět na kombinovanou léčbu bazální dávkou inzulínu a PAD. Byl-li pacient před akutním zhoršením dobře kompenzován na PAD, lze se pokusit znovu PAD nasadit. Z klinické praxe ale víme, že se převod na PAD může podařit, tedy nepřesahuje-li celková denní dávka inzulínu 28–32 j.

Inzulinoterapie v těhotenství

Pacientka léčená inzulínem, která chce otěhotnět, by měla koncepci plánovat. Než otěhotní, měla by mít diabetes velmi dobře kompenzovaný. Glykovaný hemoglobin by se měl co nejvíce blížit normě, měl by být < 4,5 % (45 mmol/mol), zejména v prvních 8 týdnech gravidity, kdy probíhá organogeneze. Tomuto požadavku odpovídá lačná glykémie v kapilární krvi do 5,5 mmol/l a postprandiálně za 2 h do 6,6 mmol/l. Těhotné jsou léčeny intenzifikovaným inzulínovým režimem o 3–6 denních dávkách, nejčastěji jako režim bazál-bolus nebo inzulínovou pumpou. Indikovány jsou humánní inzulíny nebo analoga, která se využívají zejména u terapie pumpou. Nebyl zjištěn rozdíl v léčbě mezi humánními inzulíny a analogy.(31) V současné době již mají rychle působící inzulínová analoga oficiální schválení pro léčbu během těhotenství, dlouhodobá analoga jistě v nejbližší době budou také oficiálně schválena. Gravidní diabetičky většinou velmi dobře spolupracují, a proto při docílení těsné kompenzace může ve větší míře docházet k hypoglykémiím. Pro nastavení vhodné dávky inzulínu je vhodná častá nebo kontinuální monitorace glykémií pomocí senzoru. Senzor, který má životnost několik dní, pomáhá velmi efektivně odhadnout dávku inzulínu i během gravidity, při níž se nároky na výši dávky mohou výrazně měnit. S rostoucím počtem DM2 přibývá i těhotných pacientek s DM2. Ty, které jsou léčeny dietou, musí být pečlivě monitorovány a v případě zvýšení glykémií a glykovaného hemoglobinu nad doporučené hodnoty je vhodné převést pacientky na inzulín. Stejně je nutné převést na inzulín pacientky užívající PAD, aby se vyloučilo malé, ale možné riziko teratogenity PAD. Způsob léčby pacientek s DM1 i DM2 je stejný.(31) Problémem u DM2 bývá nadváha, která je potencována graviditou. Je vhodné pacientku poučit o nutnosti dodržování diety a hlavně dávky inzulínu zvyšovat co nejméně, aby hmotnost příliš nestoupala.

Gestační diabetes

Během gravidity může dojít k manifestaci jak DM1, tak DM2. V případě gestačního diabetu se však jedná o poruchu tolerance glukózy různého stupně, která má specifickou charakteristiku. Nejčastěji vzniká po 20. týdnu těhotenství a po porodu většinou mizí. Ženy, které měly v těhotenství gestační diabetes, by však měly být dále sledovány, protože tato porucha může v budoucnu přejít do klasického DM2 nebo, i když zřídka, se z ní vyvine DM1. Podstatou gestačního diabetu je vystupňování inzulínové rezistence při normální nebo zvýšené hladině endogenního inzulínu, které je způsobené narůstající aktivitou placentárních hormonů a dalších činitelů, jako jsou např. rezistin a TNF?. Zhorší-li se porucha glukózového metabolismu nad výše uvedené limity pro těhotné diabetičky, musí se i tyto ženy převést z diety na léčbu inzulínem, nejlépe ve čtyřech denních dávkách. K léčbě používáme humánní inzulíny nebo krátkodobá analoga. Doporučené léčebné režimy jsou volné, od jedné po více denních dávek inzulínu. Stále se diskutuje otázka léčby gestačního diabetu metforminem. Ve studii Rowana a kol. byla léčba metforminem srovnána s inzulinoterapií a nebyl prokázán žádný rozdíl v perinatálních komplikacích.(32)

Inzulinoterapie u dětského diabetu

U diabetu diagnostikovaného v dětství se v největším procentu se jedná od DM1 a léčí se tedy inzulinoterapií. Onemocnění dítěte dopadá vždy na celou rodinu. Při realizaci zvoleného léčebného programu je nutná dobrá spolupráce rodičů, ale také školních pedagogů s diabetologem. Zásady i léčebné cíle se neliší od těch, které platí pro dospělé s DM1. Dětský organismus je vnímavější a orgánové změny při hyperglykémii vznikají dle některých studií u dětí snadněji než u dospělých. Dítě také musí žít s cukrovkou delší dobu než pacient, který onemocní např. ve středním věku. Diabetické komplikace mají tudíž u dětí delší dobu na rozvoj. Proto se klade velký důraz na to, aby dítě bylo hned od počátku onemocnění dobře kompenzováno. Docílit těsné kompenzace bez hypoglykémií při měnící se fyzické aktivitě, vhodně odhadnout preprandiální dávku inzulínu, když rodič neví, kolik toho dítě zrovna sní, je však nesmírně obtížné. Volí se různé léčebné režimy s jediným cílem, aby byly hodnoty lačných, postprandiálních glykémií i glykovaného hemoglobinu co nejblíže normě. U malých dětí leží péče plně na rodičích. U dospívajících se proti snaze rodičů i ošetřujícího diabetologa o dobrou kompenzaci staví mnoho faktorů: změny v citlivosti na inzulín, resp. zvyšující se inzulínová rezistence v pubertě, která souvisí se sekrecí růstového hormonu, četné pokusy dospívajících prosadit své vlastní názory na léčbu, podceňování rizika špatné kompenzace atd.
Léčba dětských a dospívajících diabetiků stojí na režimu bazálbolus. Aplikují se rychle působící humánní inzulíny nebo inzulínová analoga většinou ve třech denních dávkách.(33) Někdy je třeba dopichovat malou dávku rychle působícího inzulínu či analoga k odpolední svačině, aby se zabránilo zvýšení glykémie při fenoménu stmívání (dark fenomen). Obdobně je možné při opakování lačných hyperglykémií doplnit režim o malou dávku rychle působícího inzulínu kolem 4. hodiny ranní, která srovnává vzestup glykémie z důvodů dawn fenoménu (fenoménu úsvitu). Oba tyto jevy patrně souvisí s cirkadiálním kolísáním aktivity kontraregulačních hormonů. Někdy je možné pokusit se docílit stabilní bazální hladiny inzulínu i dvěma dávkami dlouhodobě působícího analoga podávaného a večerních hodinách v kombinaci s rychle působícím inzulínem. Při dobré spolupráci je možné převést i dětského pacienta na léčbu inzulínovou pumpou, která řeší oba tyto jevy vhodným nastavením bazální dávky. Inzulínová pumpa, plněná nejčastěji rychle působícím analogem, umožní dítěti uvolnit denní režim a posunout například dobu jídel tak, aby to vyhovovalo vyučovacím hodinám. Dobře vedený dětský diabetik může zvládnout často už kolem desátého roku nejen samostatnou aplikaci inzulínu, ale i selfmonitoring s úpravou dávky inzulínu dle naměřené glykémie.

Inzulinoterapie ve stáří

U DM2 se s přibývajícím věkem prohlubuje sekreční deficit beta-buněk pankreatu a dochází ke zhoršování kompenzace. Může se však manifestovat i nově vzniklý DM1. Určité procento starších diabetiků je proto nutné převést na inzulinoterapii. Diabetolog však musí rozumně zvážit, jakého pacienta a na jaký typ inzulinoterapie chce převádět. Věk většinou v rozhodování nehraje tu určující roli. Spíše se musí přihlédnout k samostatnosti pacienta, jeho mentálním schopnostem, přítomnosti demence s možnými poruchami příjmu potravy nebo dalších onemocnění, která mohou aplikaci inzulínu komplikovat – parkinsonský třes, těžká artróza drobných kloubů rukou, pokročilý stupeň diabetické retinopatie s omezením zraku. Podstatná je i rodinná a sociální situace pacienta. Je na ošetřujícím lékaři zvážit všechny faktory a navrhnout režim takový, který by pacientovi nejlépe vyhovoval.(34) Cílem je sice dobrá kompenzace, ale upřednostnit by se měla co nejmenší četnost hypoglykémií, které starší pacienty ohrožují rizikem nejen bezvědomí, pádu a následné fraktury, ale mohou stát i za náhlou smrtí, infarktem myokardu či cévní mozkovou příhodou. Aplikace inzulínu by neměla zhoršit pacientovi kvalitu života. Intenzifikovaný inzulínový režim je vyhrazen pro DM2 s těžkou, bolestivou formou diabetické neuropatie. Také pacient se syndromem diabetické nohy by měl být těšně kompenzován a tudíž léčen intenzívní léčbou. Pro vyšší věkové kategorie je vhodná léčba jak krátce, tak dlouhodobě působícími analogy, právě pro jejich nižší riziko hypoglykémií.

Komplexnost léčby diabetes mellitus 2. typu

Důležitou a samozřejmou součástí zdravotní péče účinná je léčba ostatních kardiovaskulárních faktorů (nadváha, obezita, hypertenze, dyslipidémie, léčba antiagregační, zanechání kouření). Hromadí se však důkazy, že agresivní a těsná kompenzace diabetu je sice prospěšná z pohledu předcházení dlouhodobým komplikacím, avšak pro pacienty s kardiovaskulárním rizikem není trvání na těsné kompenzaci jednoznačně výhodné.(26) Proto je také nesmírně důležité, aby byli tito pacienti s kardiovaskulárním rizikem léčeni takovým typem inzulínu a inzulínovým režimem, které minimalizují riziko hypoglykémie.

Edukace diabetiků

Inzulinoterapie představuje poměrně velký zásah do života pacientů. Na všech odborných fórech se proto klade velká váha na dobrou, účinnou, ale hlavně citlivou edukaci pacienta ještě před zahájením léčby inzulínem. Většina pacientů má z inzulinoterapie veliký strach. Bojí se aplikace jehlou, bolesti z vpichů do prstů při měření glykémií, z přibývání na hmotnosti, obávají se, že budou muset přestat sportovat, obávají se ztráty zaměstnání, změny společenského uplatnění atd.
Největší je však strach z hypoglykémií, které se dříve považovaly za běžnou a bezvýznamnou událost. Tento strach, který bývá často před ošetřujícím personálem velmi dobře skryt, tvoří obrovskou překážku dobré kompenzace. Velkou naději z tohoto hlediska představuje právě dostupnost léčby inzulínovými analogy, která díky svým vlastnostem riziko hypoglykémií významně snižují.

Riziko hypoglykémií

Dříve byly hypoglykémie u pacientů s DM2 méně časté, pozornost byla zaměřena spíše na DM1. S rychle rostoucím počtem DM2, a s tím i pacientů léčených inzulínem, se přesouvá pozornost i na tuto druhou skupinu diabetiků. Dvě velké studie totiž prokázaly, že hypoglykémie je u DM2 prediktorem smrti z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality.(35, 36) Hypoglykémie je také nezávislým prediktorem mortality u DM2, jak ukázaly výsledky studie ACCORD.(37) Existuje podezření, že by hypoglykémie mohla být příčinou vyšší mortality u pacientů při intenzifikované léčbě.(37, 38) Hypoglykémie mohou u DM2 zvyšovat riziko akutních kardiovaskulárních příhod,(39) mohou působit srdeční arytmie, stát za náhlými pády a jsou tak velmi nebezpečné zvláště ve vyšších věkových kategoriích.(40) Při hypoglykémii během spánku může pacient aspirovat a aspirační pneumonie může velmi zkomplikovat stav polymorbidního pacienta s DM2. Noční hypoglykémie, která může být klinicky asymptomatická, snižuje kvalitu spánku a produktivitu práce následující den.(41) Péče o pacienty trpícími četnými a těžkými hypoglykémiemi se stává velkou zátěží pro rodinné příslušníky. Při opakovaných nepoznávaných hypoglykémiích dochází u těchto pacientů ke ztíženému společenskému i pracovnímu zařazení a péče o takové jedince pak většinou leží na rodině a příbuzných.

Individualizace léčby

Jako úhelný kámen všech terapeutických postupů se proto neustále zdůrazňuje individualizace léčby. Představuje takový přístup lékaře a dalšího zdravotnického personálu k pacientovi, který zajišťuje pacientovi jeho preference a potřeby. V praxi to znamená, že se přihlíží ke komorbiditám a věku pacienta(25, 27) a vybírá takový druh terapie, která by byla reálně začleněna do jeho způsobu života a odpovídala jeho možnostem, mimo jiné i finančním. Samozřejmým požadavkem je co nejnižší riziko hypoglykémie. Nový přístup k terapii diabetu více přesunuje důraz na aktivitu pacienta při zvládání jeho onemocnění a na partnerství ve vztahu pacient-lékař. Pacient by měl být důkladně poučen o základních principech léčby inzulínem, motivován a zahrnut jako aktivní činitel do rozhodování o zvoleném léčebném programu, protože jedině tak se zajistí dobrá spolupráce. Lékař by se měl stát partnerem pacienta, respektovat jeho názory a přání, ale hlavně dbát na srozumitelnost v komunikaci s pacientem. Výsledkem domluvy by mělo být, že si pacient najde sám pro sebe takové řešení, které mu bude vyhovovat. Opakovaná edukace je pak nesmírně důležitá i v dalším průběhu onemocnění. Z vlastní i literární zkušenosti víme, že docílíme-li natolik dobré spolupráce, že je pacient ochoten s ošetřujícím lékařem nějakým způsobem (telefonicky, mailem, faxem, sms) diskutovat své glykémie a řešit úpravu inzulínu, docílí dobré kompenzace a mnohem dříve než ten, který chodí na kontroly s odstupem tří měsíců a více.(42) Je-li to v možnostech lékaře, event. edukační sestry, je dobré pacienta do edukačních programů zapojit. Všechny tyto kroky zajišťují lepší adherenci k léčbě s lepšími výsledky kompenzace diabetu. Lepší spolupráce a lepší kompenzace diabetu byla zaznamenána také u pacientů, kteří měli moderní technické vybavení usnadňující aplikaci inzulínu – inzulínová pera i selfmonitoring – snadno ovladatelné glukometry.(43)

Novinky v léčbě diabetes mellitus 2. typu

Vývojovým procesem a klinickým zkoušením prochází v současné době více dlouhodobě účinných inzulínových analog. Velmi zajímavým se jeví zcela nový typ inzulínu, BIOD-Smart Basal, který se uvolňuje z depa dle výše glykémie. Na výši glykémie reagují aditiva, která změní pH v místě podkožního depa. Změna pH pak působí změnu rozpustnosti inzulínu. Zatím nejsou k dispozici klinická data, ale v preklinických studiích na zvířecích modelech se tento inzulín vstřebává do cirkulace proporcionálně dle výše glykémie v podkoží, to znamená dle aktuální potřeby. Tento inzulín teoreticky redukuje hypoglykémie i hyperglykémie a udržuje téměř normální glykemické rozmezí za nejrůznějších situací – před jídlem, postprandiálně, při cvičení, zvýšené teplotě atd. Mohl by pomoci i k redukci hmotnosti, protože by nemělo docházet k „přeinzulínování“ organismu.
Vývoj se bude dále jistě zaměřovat na farmakogenetiku, která pomůže dle genetických markerů lépe definovat vhodný typ léčby pro individuálního pacienta. Zatím však nemáme dostatek klinických dat o tom, jakým způsobem může genotyp či fenotyp a další pacientovy charakteristiky ovlivnit výběr léčiva.

Závěr

Lze shrnout, že včasné zahájení léčby inzulínem je pro DM2 velmi přínosné, doporučuje se v kteroukoli dobu od stanovení diagnózy. Počáteční volbou je většinou režim jednou denní dávkou bazálního inzulínu. Z pohledu farmakokinetických i farmakodynamických vlastností jsou pro léčbu jak DM1, tak DM2 velmi výhodná inzulínová analoga svojí délkou účinku, nízkou individuální variabilitou, bezvrcholovým efektem na hladinu krevní glukózy a nízkým rizikem hypoglykémií. Problémem je jejich vyšší cena oproti humánním inzulínům.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

**

Literatura

1. BRANGE, J., VOLUND, AA. Insulin analogs with improved pharmacokinetic profiles. Adv Drug Deliv Rev, 1999, 35, p. 307–335.
2. CAMPBELL, RK. Recommendations for improving adherence to type 2 diabetes mellitus therapy-focus on optimizing-based therapy [Review]. Am J Manag Care, 2012, 18(Suppl.), S55–S61.
3. HEISE, T., PIEBER, TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab, 2007, 9, p. 648–659.
4. DeVRIES, JH., to SCHOLTZ, HE., PRETORIUS, SG., et al. Pharmacokinetic and glucodynamic variability: assessment of insulin glargine, NPH insulin and insulin ultralente in healthy volunteers using a euglycemic clamp technique. Diabetologia, 2005, 48, p. 1988–1995; Diabetologia, 2006, 49, p. 1125–1126. 5. ASHWELL, SG., GEBBIE, J., HOME, PD. Twice-daily compared with once-daily insulin glargine in people with Type 1 diabetes using meal-time insulin aspart. Diabet Med, 2006, 23, p. 879–886.
6. PLANK, J., BODENLENZ, M., SINNER, F., et al. A double-blind, randomized, doseresponse study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting analog detemir. Diabetes Care, 2005, 28, p. 1107–1112.
7. HEISE, T., NOSEK, L., RONN, BB., et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes, 2004, 53, p. 1614–1620.
8. ZINMAN, B., FULCHER, GR., RAO, PV., et al. Insulin degludec, a new generation ultra-long acting insulin, used once daily or 3-times weekly in people with type 2 diabetes: comparison to insulin glargine (abstract). Diabetes, 2010, 59(Suppl.1), A11.
9. JONASSEN, I., HAVELUND, S., HOEG-JENSEN, T., et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res, 2012, 29, p. 2104–2014.
10. SCHOLTZ, HE., PRETORIUS, SG., WESSELS, DH., et al. Pharmacokinetic and glucodynamic variability: assessment of insulin glargine, NPH insulin and insulin ultralente in healthy volunteers using a euglyceamic clamp technique. Diabetologia, 2005, 48, p. 1988–1995.
11. HEISE, T., HERMANSKI, L., NOSEK, L., et al. Insulin degludec: less pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady state conditions. Diabetologia, 2010, 53(Suppl.1), S387.
12. HEISE, T., HERMANSKI, L., NOSEK L., et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2012, 14, p. 859–864.
13. ZINMAN, B., PHILIS-TSIMIKAS, A., CARIOU, B., et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes. A 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online October 5, 2012. care.diabetesjournal.org.
14. BIRKELAND, KI., HOME, PD., WENDISCH, U., et al. Insulin degludec in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 661–665.
15. ZINMAN, B., FULCHER, G., RAO, PV., et al. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patient with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2011, 377, p. 924–931.
16. PONTIROLI, AE., MIELE, L., MORABITO, A. Increase of body weight during the first year of intensive insulin treatment in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. [Review]. Diabetes, Obesity & Metabolism, 2011, 13, p. 1008–1019.
17. HERMANSEN K., DAVIES, M. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain? Diabetes Obes Metab, 2007, 9, p. 209–217.
18. FERRANNINI, E. The stunned beta cell: a brief history. Cell Metab. 2010;11:349-352 19. Hu Y, Li L, Xu Y, et al. Short-term intensive therapy in newly diagnosed type 2 diabetes partially restores both insulin sensitivity and beta-cell function in subjects with long-term remission. Diab Care, 2011, 34, p. 1848–1853.
20. MU, PW., CHEN, YM., LU, HY., et al. Effects of a combination of oral anti-diabetes drugs with basal insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes/Metabolism Research Reviews, 2012, 28, p. 236–240.
21. WENG, J., LI, Y., XU, W., et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomized parallel-group trial. Lancet, 2008, 371, p. 1753–1760.
22. ARNOLDS, S., DELLWEG, S., CLAIR, J., et al. Further improvement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and metformin: a proof-of-concept study. Diab Care, 2010, 33, p. 1509–1515.
23. KIELGAST, U., KRARUP, T., HOLST, JJ., et al. Four weeks of treatment with liraglutide reduces insulin dose without loss of glycemic control in type1 diabetic patients with and without residual beta-cell function. Diab Care, 2011, 34, p. 1463–1468.
24. ADA Standards of medical care in diabetes – 2011. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl. 1), S11–S61.
25. ISMAIL-BEIGI, F., MOGHISSI, E., TIKTIN, M., et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med, 2011, 154, p. 554–559.
26. BLONDE, L. Current antihyperglycemic treatment guidelines and algorithms for patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med, 2010, 123(Suppl.), S12–S18.
27. PATEL, A., MacMAHON, S., CHALMERS, J., et al. Intensive glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2560–2572.
28. INZUCCHI, SE., BERGENSTAL, TM., BUSE, JB., DIAMANT, M., FERRANNINI, E., NAUCK, M., PETERS, AL., TSAPAS, A., WENDER, R., MATTHEWS, DR. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012, 55, p. 1577–1596.
29. STROWING, SM., RASKIN, P. Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab, 2005, 7, p. 633–641.
30. ILAG, LL., KERR, L., MALONE, JK., TAN, MH. Prandial premixed insulin analogue regimens versus basal insulin analogue regimens in management of type 2 diabetes: an evidence-based comparison. Clin Ther, 2007, 29, p. 1254–1270.
31. McELDUFF, A., MOSES, RG. Insulin therapy in pregnancy. [Rewiev]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41, p. 161–173.
32. ROWAN, JA., HAGUE, WM., GAO, W., et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2003–2015.
33. TAMBORLANE, WV., SIKES, KA. Insulin therapy in children. [Review]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41, p. 145–160.
34. FARMER, AJ., OKE, J., STEVENS, R., et al. Differences in insulin treatment satisfaction following randomized addition of biphasic, prandial or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. Diabet Obes Metabol, 2011, 13, p. 1136–1141.
35. ZOUNGAS, S., PATEL, A., CHALMERS, J., et al. Severe hypoglycemia and risk of vascular events and death. N Engl J Med, 2010, 363, p. 1410–1418.
36. FRIER, BM., SCHERNTHANER, G., HELLER, SR. Hypoglycemia and cardiovascular risks. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl. 2), S132–S137.
37. BONDS, DE., MILLER, ME., BERGENSTAL, RM., et al. The association between symptomatic severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ, 2010, 240, b4909.
38. RIDDLE, MC. Counterpoint: intensive glucose control and mortality in ACCORD-still looking for clues. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2722–2724.
39. JOHNSTON, SS., CONNER, C., AAGREN, M., et al. Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1164–1170.
40. BERLIE, HD., GARWOOD, CL. Diabetes medications related to increased risk of falls and fall-related morbidity in the elderly. Ann Pharmacother, 2010, 44, p. 712–717.
41. BROD, M., CHRISTENSEN, T., THOMPSEN, TL., et al. The impact of non-severe hypoglycemic events on work productivity and diabetes management. Value Health, 2011, 14, p. 665–671.
42. TILDESLEY, HD., MAZANDERANI, AB., ROSS, SA. Effect of internet therapeutic intervention on A1C levels in patients with type 2 diabetes treated with insulin. Diab Care, 2010, 33, p. 1738–1740.
43. GOLDSTEIN, HH. Pen devices to improve patient adherence with insulin therapy in type 2 diabetes. [Review]. Postgraduate Medicine, 2008, 120, p. 172–179.
44. HEISE, T., NOSEK, L., BOTTCHER, SG., et al. Ultra-long insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2012, 14, p. 944–950.

O autorovi| MUDr. Zuzana Vlasáková, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Centrum diabetologie e-mail: zuvl@ikem.cz

Ohodnoťte tento článek!