Moderní radikální radioterapie karcinomu prostaty a její možná rizika

SOUHRN

Karcinom prostaty představuje v naší zemi nejčastější nádor z hlediska incidence a druhý nejčastější z hlediska mortality. Radioterapie patří spolu s operačním řešením k základním kurativním metodám lokalizovaného stadia. Rychlý technický vývoj a obnova přístrojového vybavení radioterapeutických pracovišť přináší možnost vysoce přesného a konformního ozařování, které umožňuje v některých případech výrazně zkrátit celkovou dobu léčby.

KLÍČOVÁ SLOVA

radioterapie • karcinom prostaty • IMRT • VMAT

SUMMARY

Krupa, P., Slampa, P. Modern radical radiotherapy for prostate cancer and risks Carcinoma of prostate has the highest incidency and the second highest mortality in all tumours. Radiotherapy together with operation belongs to basic curative methods of localized stage. Rapid technological progress and modernization of machine park of radiotherapeutical clinics and departments bring a possibility of very precise and conformal irradiation. This allows in some cases strongly shorten overall treatment time.

KEY WORDS

radiotherapy • prostate carcinoma • IMRT • VMAT

Karcinom prostaty představuje v rozvinutých zemích nejčastější zhoubný nádor u mužů a v mortalitě na maligní onemocnění jej předchází pouze karcinom plic. Ze statistických dat vyplývá, že se jeho incidence v posledních 20 letech téměř ztrojnásobila. V současnosti mezi zhoubnými nádory u mužů zaujímá 11% podíl. Incidence se s přibývajícím věkem zvyšuje a kulminuje ve skupině mužů mezi 70 a 74 lety věku. Zatímco incidence rapidně stoupá, mortalita mírně klesá. Nárůst incidence v posledních letech se dá vysvětlit rozšířením testování hodnoty PSA, které sice nespadá mezi povinná vyšetření při preventivních prohlídkách, je však praktickými lékaři hojně prováděno. Svou roli zde také hraje vyšší průměrný věk mužské populace. Vývoj incidence a její distribuci mezi rizikovými skupinami shrnují Obr. 1, 2.

DIAGNOSTIKA

Základní diagnostika je založena na anamnéze a fyzikálním vyšetření, zvláštní význam má vyšetření per rectum, které v mnoha případech dostačuje ke stanovení T-klasifikace. Dalším diagnostickým pilířem je vyšetření PSA, které samo o sobě může vést k podezření na přítomnost karcinomu prostaty. V případě významného podezření je indikována biopsie a stanovuje se Gleasonovo skóre (GS). U prokázaného karcinomu se doplňují stagingová vyšetření, kam patří rtg nebo CT plic, UZV, CT nebo MR břicha a pánve, scintigrafické vyšetření skeletu. Mezi další zvažovaná vyšetření patří pozitronová emisní tomografie se značeným cholinem a tranrektální ultrasonografie (TRUS). Pokud nejsou nalezeny radiologické známky přítomnosti patologických uzlin ani vzdálené metastázy, je karcinom prostaty považován za lokalizovaný.

LÉČBA

Léčba karcinomu prostaty zahrnuje v určitých stadiích metody urologické chirurgie, radioterapie, hormonoterapie, chemoterapie, léčebné metody nukleární medicíny. Možnými strategiemi jsou také pozorné vyčkávání (watchfull waiting) nebo aktivní sledování (active surveillance).
V dalším textu se budeme zabývat pouze možnostmi radioterapie lokalizovaného karcinomu.

RIZIKOVÉ SKUPINY

Americká společnost National Comphrehensive Cancer Network (NCCN) definuje podle pravděpodobnosti rekurence následující rizikové skupiny: Velmi nízké: PSA < 10 ng/ml, GS ? T1c, méně než tři pozitivní vzorky v biopsii, ? 50 % rakovinných buněk v každém vzorku, PSA denzita < 0,15 ng/ml/g.
? nízké riziko – PSA < 10 ng/ml, GS ? 6, T1–T2a ? střední riziko – PSA 10–20 ng/ml a/nebo GS = 7, max. T2b–T2c ? vysoké riziko – PSA > 20 ng/ml, nebo GS 8–10,T3a ? velmi vysoké – T3b–T4 nebo jeden vzorek s GS hodnocením 5 nebo > 4 vzorky s celkovým GS 8–10 V závislosti na rizikové skupině se následně volí optimální léčba pro daného pacienta.

CÍLOVÉ OBJEMY

Podle účelu radioterapie a také podle rizika rekurence se volí příslušný cílový objem. Základem pro jejich definici jsou doporučení skupin EORTC(1, 2) a RTOG.(3) V případě kurativní indikace je vždy ozářena celá prostata, obvykle v dávce 76–80 Gy standardní frakcionací 5krát 2,0 Gy/ týden, event. akcelerovanou radioterapií v ekvivalentní radiobiologické dávce ionizujícího záření. Pro nízké riziko rekurence je tento cílový objem sám o sobě dostačující.
U středního rizika se do cílového objemu radioterapie zahrnuje i část semenných váčků. Rozsah ozáření semenných váčků se může na některých pracovištích definovat jako poměr jejich velikosti (např. semenné váčky jsou jako cílový objem zakresleny ve 2/3 CT řezů, na kterých je lze detekovat), jinde absolutně (1 cm délky). Semenné váčky se ozařují nižší dávkou než samotná prostata, dávka se pohybuje kolem 64 Gy.
U vysokého rizika rekurence se standardy jednotlivých pracovišť stran určení cílových objemů liší zřejmě nejvíce. Stále zůstává jako základní výchozí objem samotná prostata. Semenné váčky se ozařují v délce 2 cm nebo jejich 2/3 nebo celý objem semenného váčku při jeho prokázaném postižení. Předepsaná dávka je opět kolem 64 Gy, v případě prokázaného postižení semenného váčku se tato dávka navyšuje. Nejvíce kontroverzí přináší otázka ozáření pánevních uzlin. Ozáření takto velkého objemu je limitováno maximální toleranční dávkou střeva, která se pohybuje v oblasti 45–50 Gy. Některé provedené studie neprokázaly zlepšení léčebných výsledků,(4, 5) jiná však zjistila prodloužení přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS) při ozáření pánve spolu s aplikací hormonální léčby. Americká síť NNCN ve svém standardu léčby karcinomu prostaty verze 1.2015 udává, že „pacienti vysokého rizika jsou kandidáty ozáření pánevních lymfatických uzlin“ a „u pacientů středního rizika může být zváženo ozáření pánevních lymfatických uzlin“. Zastánci ozařování pánevních uzlin argumentují výše uvedenou studií. Argumentem proti ozáření je celkově nejednoznačné vyznění studií, vyšší toxicita léčby, která může bránit v aplikaci vyšší dávky na samotnou prostatu.

TECHNIKY RADIOTERAPIE

RADIOTERAPIE 2D

Tato metoda nachází uplatnění pouze v paliativních indikacích (např. dvě protilehlá pole při ozařování skeletálních ložisek), pro kurativní účely je 2D technika radioterapie zcela obsoletní. V klinické praxi se v ČR kurativní 2D radioterapie prostaty nepoužívá.

KONFORMNÍ TECHNIKY RADIOTERAPIE

Společným jmenovatelem všech moderních technik radioterapie je automatizovaný výpočet rozložení dávky v těle pacienta na základě znalosti dozimetrických vlastností použitého přístroje a anatomie konkrétního pacienta. Jako zdroj anatomických informací slouží CT obraz. CT číslo jednotlivých pixelů nebo voxelů v obraze určitým způsobem vyjadřuje útlum radiačního paprsku, který pacientem prochází. Výsledná informace o dávkové distribuci pak slouží k nalezení optimálního ozařovacího plánu, tedy individuálního naprogramování přístroje. S výhodou se také využívá fúze CT obrazu se snímky z magnetické rezonance. Díky této fúzi získáváme lepší informaci o poloze prostaty, především o vztahu jejího apexu k bulbus penis, což umožňuje jeho vyšší šetření a v konečném důsledku omezuje výskyt erektilní dysfunkce. S rostoucí přesností dodávání dávky do cílového objemu rostou také požadavky na reprodukovatelnost polohy celého pacienta i prostaty samotné. K fixaci samotného pacienta se využívají různé pomůcky, obvykle dostačuje poloha na zádech s fixací dolních končetin pomocí speciální podložky z pěnového materiálu. Poloha samotné prostaty se může v rámci několika milimetrů (výjimečně i přes 1 cm) měnit v závislosti na náplni močového měchýře a konečníku. Reprodukovatelnost polohy samotné prostaty v pánvi se proto zajišťuje standardizací náplně močového měchýře a konečníku. Příkladem jsou dietní opatření omezující tvorbu střevních plynů. Reprodukovatelnost náplně močového měchýře lze zajistit tak, že pacient po vymočení vypije definovanou dobu před provedením radioterapie definované množství vody.
Pokud je při CT vyšetření použita kontrastní látka, aplikuje se s výhodou delší dobu před samotným snímkováním. Zobrazí se tak velmi dobře náplň močového měchýře a lze pak dobře rozpoznat prominenci prostaty do močového měchýře. Z dozimetrických důvodů je třeba pořídit ještě snímek bez kontrastu nebo v rámci dalšího zpracování kontrastní látku virtuálně nahradit vodou. Do získaných snímků lékař zakresluje cílové objemy a kritické orgány, které mají být při radioterapii chráněny. Definuje také požadovanou dávku. Definice maximální dávky v kritických orgánech nevystačí s jediným číslem. Pro různé orgány jsou určeny toleranční dávky pro různý ozářený objem daného orgánu. Jako příklad může posloužit konečník. Výsledný ozařovací plán podle kritérií našeho pracoviště musí splňovat, že 75 Gy se vyskytuje v méně než 15 % objemu konečníku, 70 Gy v méně než 20 % objemu, 65 Gy v méně než 25 % objemu, 60 Gy v méně než 35 % objemu a 50 Gy v méně než 50 % objemu. Po stanovení těchto požadavků na výsledný plán se zahajuje proces plánování a výpočtu dávkové distribuce.

TŘÍDIMENZIONÁLNÍ (3D) KONFORMNÍ RADIOTERAPIE

Na začátku výpočtu a ozařovacího plánu se stanoví počet ozařovacích polí a úhly, ze kterých budou svazky záření směřovány. Cílový objem je virtuálně promítnut do směru paprsku, a získaný průmět je opět virtuálně ohraničen lamelami vícelamelového kolimátoru (multi-leaf collimator, MLC), kterými je vybaven používaný lineární urychlovač. Pro každé pole se tak získá specifický tvar rozložení lamel MLC, odpovídající daným průmětům cílového objemu. Následně plánovací systém vypočítá dávkovou distribuci v těle pacienta, tedy i v cílových objemech a kritických orgánech. Plán je následně hodnocen z různých hledisek, především homogenity rozložení dávky v cílových objemech a zatížení kritických struktur. Pokud získaný plán není vyhovující, provede se změna ozařovacích podmínek, a proces se opakuje, dokud plán nevyhovuje vstupním požadavkům. Tento typ plánování je označován jako dopředný. Ve výsledném plánu tvoří referenční izodóza (zjednodušeně řečeno) jakousi elipsu opsanou cílovému objemu. Pokles dávky směrem od referenční izodózy je relativně pozvolný.

TECHNIKA IMRT

Radioterapie s modulovanou intenzitou (Intensity Modulated Radiotherapy) dovoluje získat plány s výrazně strmějším poklesem dávky. Referenční izodóza také neopisuje

kolem cílového objemu pouhou elipsu, ale s velkou přesností kopíruje jeho tvar. U karcinomu prostaty tak lze daleko lépe chránit konečník a do jisté míry také močový měchýř.
Při plánování IMRT se využívá tzv. reverzní plánování. Na rozdíl od klasického dopředného, kde nejprve volíme ozařovací podmínky, a poté hodnotíme výsledek, se při reverzním plánování na počátku definují požadavky na výsledný plán (především maximální přípustné zatížení zdravých orgánů). Optimalizační algoritmus plánovacího systému poté hledá odpovídající ozařovací podmínky, které by odpovídaly zadanému požadovanému výsledku. Klasické IMRT lze realizovat dvěma základními přístupy podle vybavení daného lineárního urychlovače: technika step and shoot využívá konečného počtu nastavení MLC v daném úhlu, tzv. segmenty. Po dozáření jednoho segmentu dojde k přerušení paprsku, MLC se přestaví do nového tvaru, a ozařuje se další tvar. Po ozáření všech segmentů daného úhlu se pootočí gantry lineárního urychlovače do úhlu nového a opět se ozáří všechny segmenty. Druhým přístupem je technika sliding window. V tomto případě nedochází k přerušování paprsku, ale lamely se v něm plynule pohybují. Výhodou této metody je kratší ozařovací čas. Technika IMRT platí v současnosti za zlatý standard pro kurativní léčbu karcinomu prostaty.

ROTAČNÍ TECHNIKY (TOMOTERAPIE, RAPIDARC, VMAT)

Princip těchto technik je podobný jako IMRT. Během aplikace se však gantry lineárního urychlovače plynule otáčí v rámci celého nebo části kruhu. Tak jako u techniky sliding window se plynule pohybují lamely, přidává se zde ještě plynulá změna úhlu ozařování. Tyto techniky se označují zkratkou VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy). Princip reverzního plánování je obdobný, jako u IMRT techniky. Zvláštností techniky tomoterapie je ozařování úzkým modulovaným svazkem za současného posunu stolu s pacientem (Obr. 3, 4). PROTONOVÁ TERAPIE

Protonová terapie využívá odlišné vlastnosti protonového svazku. U fotonového záření dochází (s určitou mírou zjednodušení) k plynulému předávání energie okolní tkáni. Protonový svazek předává při svém průchodu jen malou část energie. Většina energie je pak odevzdána v oblasti tzv. Braggova peaku. Polohu Braggova peaku v těle pacienta lze ovlivnit použitou energií. Díky těmto vlastnostem je možné použít méně ozařovacích polí. Postavení protonové terapie mezi dalšími ozařovacími technikami se teprve ujasňuje. Spornou otázkou zůstává, zda technika protonové léčby vede ke snížení výskytu nežádoucích účinků nebo ke zlepšení lokální kontroly ve srovnání s dnes běžně používanými vysoce konformními technikami radioterapie, ovšem při rozdílných nákladech. Zatímco pro diagnózy, jako jsou nádory oka, báze lební a další, byl přínos protonové terapie prokázán, v případě karcinomu prostaty takové důkazy chybí. V červnu 2015 není protonová léčba karcinomu prostaty doporučena ani americkou společností ASTRO, ani českou Společností radiační onkologie, biologie a fyziky (SROBF).(6, 8)

OBRAZEM ŘÍZENÁ RADIOTERAPIE (IGRT)

Obrazem řízená radioterapie (Image Guided Radiotherapy, IGRT) slouží k zajištění dodání dávky ionizujícího záření na požadované místo, ať se jedná o kteroukoli z výše uvedených technik. Přes výše uvedené metody zajištění co nejpřesnější polohy pacienta a samotné prostaty je potřeba vždy počítat s určitou nejistotou. Jedná se o konečnou přesnost kalibrace CT zobrazování, plánovacího systému, simulátoru, ozařovacího stolu, gantry lineárního urychlovače či MLC. Při klasickém nastavování podle laserových paprsků na značky zakreslené na těle pacienta lze tak dosáhnout jen omezené přesnosti. Také prostata samotná mění v důsledku nedokonalé reprodukce náplně močového měchýře a konečníku svou polohu vůči povrchu těla i kostěným strukturám. Tyto i další jevy je třeba zohlednit při stanovování tzv. plánovacího klinického objemu (Planning Target Volume – PTV). Je realizováno zvětšením klinického plánovacího objemu o určitou vzdálenost, která má za úkol s přijatelnou pravděpodobností tyto nejistoty pokrýt.
Moderní fotonové ozařovací přístroje jsou vybaveny různými technologiemi obrazové navigace, které jsou prováděny přímo v ozařovně na ozařovacím lůžku. Nejjednodušší z nich je tzv. portálové zobrazení, které je schopné pořídit snímky z daného úhlu. Většinou se využívají dva na sebe kolmé snímky (předozadní a laterolaterální). Jejich srovnáním s digitální rekonstrukcí obrazu z plánovacího CT je možné stanovit a případně korigovat odchylku v rámci kostěných struktur. Dokonalejší zobrazení poskytují vestavěné rtg přístroje, jejichž snímky pořízené při energii několika stovek kV (kilovoltů) poskytují mnohem lepší rozlišení než snímky z portálového snímkování při energii v řádu MV (megavoltů). Vyšší přesnosti při tomto typu zobrazení lze dosáhnout, pokud jsou do prostaty implantována drobná zlatá zrna, která jsou na obou typech zobrazení značně kontrastní.
Ozařovací přístroje mohou být vybaveny i zařízením pro pořizování CT snímků pomocí kónického paprsku (cone-beam CT). Přestože se výsledné zobrazení nedá z kvalitativního hlediska srovnávat s diagnostickými CT přístroji, umožňuje dobré zobrazení samotné prostaty s následnou korekcí polohy. Na snímcích lze také posoudit náplň močového měchýře a konečníku a případnou úpravou náplně měchýře a distenze konečníku těsně před ozářením lze snížit dávkové zatížení těchto kritických struktur (např. vyčkat s ozářením až při patřičné náplni močového měchýře nebo zajistit defluenzi ampuly rekta aj.). Nejvyšší přesnosti nastavení lze dosáhnout při kombinaci s CT vyšetřením přímo na ozařovacím lůžku s kontrolou polohy do prostaty implantovaných drobných zlatých zrn. Nejsofistikovanější přístroje jsou schopny vyhodnocovat a korigovat polohu v závislosti na pohybech prostaty několikrát během aplikace radioterapie. Existují i jiné systémy založené např. na ultrazvuku, nejsou však tolik rozšířené jako výše uvedené. V budoucnosti se zvažuje kontrola nastavení a zaměření prostaty při vlastním ozáření pomocí MR vyšetření.
Protonová terapie obrazovou kontrolu provádí při přípravě ozařování v jiné místnosti, než je ozařovna, pomocí rtg diagnostických přístrojů, zpravidla 2D snímkováním, kterým se provádí kontrola polohy dříve permanentně zavedených kontrastních zrn do prostaty. Ovšem tímto způsobem nelze rutinně provést kontrolu náplně močového měchýře a distenzi rekta, což je také důležité z hlediska radioprotekce uvedených kritických struktur a upřesnění polohy prostaty. Navíc přesunem pacienta (i když ve fixační poloze) z přípravné místnosti do ozařovny hrozí riziko změny polohy pacienta na ozařovacím lůžku, tedy chyba nastavení (Obr. 5, 6).

STEREOTAKTICKÁ RADIOTERAPIE A ALTERNATIVNÍ FRAKCIONAČNÍ REŽIMY

Stereotaktická radioterapie využívá vysoce konformní techniky s velmi přesným zaměřením cílového objemu. Díky tomu lze aplikovat léčebnou dávku rozdělenou do pěti a méně frakcí. Příkladem je robotický systém CyberKnife, ale v principu lze tuto techniku provádět i pomocí dalších přesných technik (např. moderní lineární urychlovače s mikromultileaf kolimátory a speciální fixací pro extrakraniální stereotaktické ozařování). Studie naznačují, že karcinom prostaty vykazuje značně odlišnou citlivost vůči velikosti jednotlivé dávky, než je tomu u většiny ostatních nádorů. Tato teorie předpokládá, že s rostoucí velikostí jednotlivé dávky roste léčebný účinek výrazně rychleji než pravděpodobnost nežádoucích účinků. Výzkum na tomto poli nadále intenzívně probíhá, akcelerované režimy se však již postupně objevují i v mezinárodních doporučeních. Např. NCCN 1.2015 uvádí: „Režimy s mírně hypofrakcionovanou (2,4–4 Gy na frakci po dobu 4–6 týdnů) s obrazovou navigací a technikou IMRT byly testovány v randomizovaných studiích a vykazovaly obdobnou účinnost i toxicitu vzhledem ke konvenčně frakcionované IMRT. Za splnění klinické indikace o nich lze uvažovat jako o alternativě ke konvenčně frakcionovanému IMRT.“ Stereotaktická radioterapie s vysokými jednotlivými dávkami (7 Gy a více) se nadále provádí na specializovaných pracovištích a v rámci studií u vybraných pacientů; zatím nelze tyto metody doporučit jako standardní metodu léčby.

ZÁVĚR

Radioterapie je spolu s operačním řešením základní metodou léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Nová technika umožňuje velmi precizní dodání požadované dávky ionizujícího záření do cílového objemu při omezení ozáření zdravých tkání. Radioterapie moderními fotonovými přístroji zaručuje ekvivalentní radioprotekci kritických orgánů, jakou teoreticky deklaruje protonová terapie. Obrazová navigace tuto přesnost dále zvyšuje natolik, že je možné využívat stereotaktické techniky v rámci studií u vybraných pacientů.
Pokud bude potvrzena účinnost a bezpečnost těchto režimů velkými randomizovanými studiemi, může v budoucnu dojít k výraznému zkrácení celkové ozařovací doby z dnešních dvou měsíců na několik málo dní.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. ALLEN, AM., PAWLICKI, T., DONG, L., et al. An evidence based review of proton beam therapy: the report of ASTRO’s emerging technology committee. Radiother Oncol, 2012, 103, p. 8–11.
2. BOEHMER D., MAINGON P., POORTMANS P., et al. Guidelines for primary radiotherapy of patients with prostate cancer. Radiother Oncol, 2006, 79, p. 259–269. 3. MICHALSKI, JM., LAWTON, C., EL NAQA, I., et al. Development of RTOG Consensus Guidelines for the Definition of the Clinical Target Volume for Postoperative Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76, p. 361–368.
4. LAWTON, CA., DESILVIO, M., ROACH, M., 3RD, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69, p. 646–655.
5. POMMIER, P., CHABAUD, S., LAGRANGE, JL., et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 5366–5373.
6. POORTMANS, P., BOSSI, A., VANDEPUTTE, K., et al. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiother Oncol, 2007, 84, p. 121–127.
e-mail: krupa@mou.cz

O autorovi| MUDr. Pavel Krupa, prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. Klinika radiační onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Masarykova onkologického ústavu

Obr. 1 Incidence a mortalita karcinomu prostaty v letech 1977–2011
Obr. 2 Distribuce incidence karcinomu prostaty mezi věkovými skupinami
Obr. 3, 4 Porovnání dávkové distribuce v cílovém objemu pro pánevní uzliny technikou VMAT a 3D CRT: zatímco u rotační techniky opisuje referenční izodóza s vysokou přesností hranice cílového objemu a šetří tak močový měchýř, v případě 3D CRT obdrží močový měchýř obdobnou dávku jako samotný cílový objem Zdroj: autoři
Obr. 5, 6 Korekce polohy cílového objemu pomocí obrazové navigace (IGRT): obrázek vlevo ukazuje nesprávnou polohu prostaty vůči izocentru, pravý obrázek znázorňuje polohu správnou Zdroj: autoři

Ohodnoťte tento článek!