Molekulární mechanismy účinku cisplatiny

Cisplatina je jedním z nejúčinnějších a nejběžněji používaných cytostatik v léčbě řady karcinomů, zejména karcinomů varlat, ovaria, hlavy, krku, močového měchýře a malobuněčného karcinomu plic. Jedná se o celkem jednoduchou anorganickou sloučeninu – [cisPt(NH3)2Cl2], tedy cisdiamino-dichlor platnatý komplex, řadící se mezi tzv. alkylační cytostatika. Hlavní mechanismus protinádorového účinku cisplatiny spočívá v její interakci s DNA a v tvorbě kovalentních vazeb mezi cytostatikem a purinovými bázemi, nejčastěji s guaninem.

Souhrn

To má za následek vznik zejména vnitrořetězcových a v menší míře meziřetězcových kroslinků. Vzniklé kovalentní vazby mezi řetězci brání jejich separaci při replikaci a zároveň dochází k inhibici transkripce. Přesto, že je cisplatina jedním z nejčastěji používaných cytostatik, její použití je limitováno zejména rezistencí a také vedlejšími účinky na organismus, převážně nefrotoxicitou a neurotoxicitou. Rezistence buněk k cisplatině je podmíněna řadou mechanismů, které přispívají k zabránění akumulace poškození DNA, jako je snížené vychytávání nebo zvýšené vylučování cytostatika buňkou, inaktivace prostřednictvím intracelulárních thiolů (např. gluthathionu) a v neposlední řadě zvýšenou schopností buňky reparovat poškození a sníženou schopností podléhat apoptotickému procesu. Faktorů, které souvisí s indukcí apoptózy cisplatinou, bylo doposud na buněčné i molekulární úrovni identifikováno velké množství.

Po rozpoznání poškození DNA se současně rozbíhá řada proapoptotických i antiapoptotických signálních cest, dochází k akumulaci a aktivaci řady proteinů regulujících buněčných cyklus a vedoucích k reparaci nebo k odstranění zasažené buňky. Zástava buněčného cyklu umožní reparaci nukleotidovým vystřižením DNA aduktů a podpoří buněčné přežívání. V případě nekompletní opravy DNA nebo rozsáhlého poškození dojde ke spuštění apoptotického procesu. Nicméně molekulární mechanismy byly studovány na celé řadě buněčných linií a vzhledem k rozdílným typům buněk jsou občas výsledky kontroverzní. Tento článek shrnuje dosavadní poznatky o molekulárních mechanismech účinku cisplatiny, zaměřuje se zejména na opravu poškození DNA, indukci apoptózy, roli proteinu p53, checkpoint kináz a mitogeny aktivovaných proteinkináz.

Summary

Seifrtová, M., Řezáčová, M. Molecular mechanism of cisplatin effect

Cisplatin is a potent cytostatic frequently used in the treatment of malignant tumors, including testes, ovary, head and neck, bladder and small cell lung tumors. The main mechanism of antitumor effect of cisplatin is the interaction with DNA and the covalent link of cytostatic to the purine bases, mainly guanine. This causes intraand interstrand crosslinks, which block replication and transcription. Exposure of the cell to cisplatin triggers cellular pathways of DNA repair, cell-cycle arrest and apoptosis. The use and efficacy of cisplatin is limited by its side effects, including nephrotoxicity, neurotoxicity and resistance. In the tumor cells, increased repair capacity or impaired ability to activate apoptotic process can contribute to a resistance to cisplatin. This article summarizes current knowledge about a molecular response of the cells to cisplatin treatment; focuses on a DNA repair by nucleotide excision repair and mismatch repair, an apoptosis induction, a role of p53, and a role of checkpoint kinases and mitogen activated protein kinases.

Reparace poškození

Jedním z prvních kroků v odpovědi na poškození DNA cisplatinou je rozeznání postižených míst specifickými proteiny, které se vážou na deformovanou DNA. Tyto rozeznávácí proteiny zahrnují proteiny z rodiny NER (nucleotide excision repair) a z rodiny MMR (mismatch repair system), které se podílejí na opravě postiženého místa. Dále k rozeznávacím proteinům patří nehistonové chromosomální proteiny z rodiny HMG (high-mobility group), které naopak reparaci zabraňují.(1) Hlavní úlohu v rozpoznání a opravě DNA-cisplatinových aduktů hraje NER. Jde o komplexní děj, jehož jednotlivé kroky zahrnují interakce až 20 různých proteinů, ke klíčovým patří produkty genů XP. Porucha ve funkci těchto proteinů vede k onemocnění xeroderma pigmentosum (XP), projevujícímu se extrémní fotosenzitivitou a zvýšenou predispozicí k rakovině kůže. Doposud bylo rozpoznáno sedm odlišných skupin genů XP podílejících se na opravě poškozené DNA, tyto geny nesou označení XPA až XPG.

Spoluprací různých rodin NER proteinů dochází nejprve k a) rozeznání a vymezení deformovaného úseku DNA, následně b) vystřižení nukleotidů v postiženém místě, c) dosyntetizování vystřiženého úseku DNA. V první fázi je poškozený úsek DNA rozeznáván proteinem XPC v komplexu s hHR23B. K tomuto se připojuje komplex transkripční faktor IIH (TFIIH) sestávající z devíti podjednotek: XPB a XPD helikáz, které rozvolňují postižený úsek DNA, p62, který zprostředkovává vazbu k XPC-hHR23B a následně k XPG, a dále z proteinů p52, p44, p34, cdk7, cyklin H a MAT1. Úlohou TFIIH v rámci NER je zejména helikázová aktivita umožňující rozvolnění poškozené dvoušroubovice, nicméně bylo prokázáno, že p62 z tohoto komplexu interaguje s transkripčními faktory kyselé povahy, jako je např. p53, a dále že u kvasinek analog podjednotky p44 jeví ubikvitin-ligázovou aktivitu, která reguluje transkripci dalších reparačních genů.

Dalším krokem k rozeznání a vymezení deformovaného úseku DNA je vazba XPA. Protein XPA kontroluje poškození v rozvolněné konformaci DNA, verifikuje přítomnost léze a hraje zásadní roli v nahromadění dalších reparačních proteinů v lézi DNA. Do léze se následně váží replikační protein A a endonukleáza XPG. Vazba XPG vede k uvolnění původního iniciátora celé kaskády, komplexu XPC-hHR23B. Následuje samotné vystřižení DNA aduktů, které zprostředkovává endonukleáza XPF v komplexu s ERCC1 (excision repair cross-complementation group 1), spolu s XPG.(2) V konečné fázi je vystřižený úsek DNA resyntetizován pomocí DNA polymerázy ?/?, replikačního faktoru C, PCNA (proliferating cell nuclear antigen), RPA a DNA ligázy I. Bylo dokázáno, že snížená exprese proteinu ERCC1 přispívá ke zvýšené senzitivitě buněk k cisplatině. Vlivem neopravených DNA aduktů pak dochází k zástavě replikace DNA, která ústí v buněčnou smrt. Aktivitu NER proteinů zvyšuje například protein Gadd45a, který obecně působí na růst buněk supresivně a chrání je před cytotoxickými účinky cisplatiny.

V poslední době se ukazuje, že i polymorfismus genů kódujících proteiny NER ovlivňuje citlivost nádorů k cisplatině.(3) Mezi další rozeznávací a opravné proteiny patří systém proteinů MMR (mismatch repair system). MMR je postreplikační opravný systém, který opravuje chybně zainkorporované nukleotidy, místa s výskytem delecí nebo inzercí. Po poškození DNA cisplatinou dochází k rozeznání postižených míst heterodimery MutS – hMutS-? a hMutS-ß. Heterodimer hMutS-? se váže na místa s nízkým výskytem inzercí či delecí, zatímco hMutS-ß rozeznává místa s větší frekvencí záměn nukleotidů. Po vytvoření komplexu heterodimeru s mutovanou DNA dochází k aktivaci DNA helikázy, která od sebe oddělí vlákna DNA. Následně dochází k vystřižení postiženého úseku pomocí DNA exonukleáz, chybějící nukleotidy jsou dosyntetizovány pomocí DNA polymerázy a nakonec vlákna spojí DNA ligáza. Nicméně podíl těchto rozeznávacích proteinů v opravě poškození DNA není zcela jasný a je zřejmé, že hlavní mechanismus opravy cisplatinou vyvolaných lézí je zprostředkován NER proteiny (Tab.). Některé studie ukazují, že ztráta funkce MMR je spojena s nižší rezistencí k cisplatině, zatímco jiné studie žádný vztah mezi funkcí MMR a senzitivitou k cisplatině nenalezly.(4)

Tab. – Přehled klíčových NER proteinů podílejících se na opravě poškozené DNA

Naproti tomu rodina nehistonových chromosomálních HMG proteinů chrání molekulu DNA inhibicí vystřižení nukleotidů v postiženém místě. Tím zabraňuje reparaci DNA a přispívá tak k cytotoxicitě cisplatiny. HMG proteiny jsou podle počtu HMG domén obvykle děleny na dvě skupiny, první zahrnuje proteiny obsahující dvě a více HMG domén: HMG1 a HMG2, RNA polymerázu I a mitochondriální transkripční faktor mtTF; druhá skupina zahrnuje proteiny s pouze jednou HMG doménou a řadíme k nim tkáňově specifické transkripční faktory, např. SRY, LEF-1. HMG proteiny jsou často nazývány jako tzv. architektonické články chromatinu. Obecně je protektivní funkce těchto proteinů založena na regulaci transkripce specifických genů, které jsou zahrnuty v procesu replikace, transkripce a reparace.(5) Další role těchto rozeznávacích proteinů spočívá v umožnění přenosu signálů na další efektorové molekuly. Bylo prokázáno, že proteiny HMG1 jsou nepřímo zahrnuty do aktivace cest regulujících buněčný osud tím, že usnadňují vazbu tumorového supresoru proteinu p53 k DNA.

Indukce apoptózy

Po poškození DNA alkylačními cytostatiky dochází k aktivaci ATR kinázy (ataxia teleangiectasia and Rad3 related), která zprostředkovává aktivaci dalších efektorových molekul. Jedním z cílů ATR kinázy je nádorový supresorový protein p53, který je ATR kinázou fosforylován na serinu 15. Tato fosforylace vede ke snížení afinity proteinu p53 k jeho negativnímu regulátorovi Mdm-2, a tím k vzestupu množství proteinu p53. Protein p53 mění expresi řady genů. Vyvolává transkripci genu pro protein p21, který působí jako inhibitor cyklin dependentních kináz Cdk2 a Cdk4, a evokuje tak zástavu buněčného cyklu. Dále protein p53 indukuje expresi proapoptotických členů rodiny Bcl-2, jako jsou Bax, Puma a Noxa, které jsou odpovědné za spuštění mitochondriální apoptotické dráhy. Na povrchu mitochondrií se tyto proapoptotické proteiny setkávají s antiapoptotickými členy rodiny Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1). Poměr těchto pro- a antiapoptotických proteinů je jedním z klíčových determinantů v odpovědi na poškození DNA cisplatinou. Převáží-li proapoptotické signály, dojde k uvolnění cytochromu c z mitochondrií a následné aktivaci cysteinových proteáz – kaspáz, selektivně štěpících cílové proteiny. Kaspázy můžeme rozdělit na iniciátorové (kaspáza 8, 9, 10), které následně aktivují kaspázy efektorové (kaspáza 3, 6, 7). Vnější cestou přes receptory smrti je aktivována kaspáza 8, vnitřní mitochondriální cestou kaspáza 9 a obě následně aktivují zejména kaspázu 3 zodpovědnou za vlastní apoptotický proces.(6)

Je cisplatinou vyvolaná apoptóza závislá na p53?

Protein p53 hraje v indukci apoptózy po poškození DNA cisplatinou velmi důležitou roli a mutace v genu pro protein p53 je důležitým faktorem zapříčiňujícím ztrátu apoptotických funkcí. Nicméně téměř u 50 % nádorů je tento protein mutován, a přestože dochází ke ztrátě funkce p53, některé buněčné linie zůstávají k ciplatině senzitivní a indukují apoptózu na p53 nezávislou cestou. Ve většině studií převládá fakt, že citlivost buněk k cisplatině souvisí s přítomností wild typu p53 a že v případě nefunkčního proteinu p53 dochází ke zvýšené rezistenci buněk k tomuto cytostatiku. To dokumentuje například studie na lidských nádorových liniích izolovaných z močového měchýře RT4 (wild type p53) a T24 (mutant p53). Buňky s wild typem p53 vykazovaly zvýšenou expresi proteinu p53 i jeho fosforylovaných forem p53_ser15 a p53_ser392, zatímco buněčné linie T24 s mutantním p53 nikoliv a v důsledku toho podléhaly apoptóze v menší míře než linie s wild typem p53. Na apoptotickém procesu se u těchto linií také podílela vnější signální dráha zprostředkovaná přes receptory smrti, u obou linií byla prokázána zvýšená exprese proteinů, jako jsou Fas, FasL, TRAIL.

Linie RT4 i T24 také sníženě exprimovaly geny kódující membránové transportéry zajišťující eflux cytostatika, což přispívalo k cytotoxicitě cisplatiny. Tento mechanismus podporuje například i studie Kuwahara et al., kteří se zabývali mechanismy cisplatinou-indukované apoptózy na lidských nádorových liniích izolovaných z karcinomu hlavy a krku (HNSCC – head and neck squamous cell carcinoma) z hlediska aktivace kaspáz. U HNSCC hrála hlavní roli v indukci apoptózy iniciátorová kaspáza 9 zapojená do vnitřní mitochondriální cesty, na jejíž aktivaci se může podílet signální cesta proteinu p53.(7) Tento fakt potvrdily i jiné studie, například v senzitivních nádorových testikulárních buňkách dochází k apoptóze zejména prostřednictvím kaspázy 9 a nikoliv kaspázy 8. V liniích s defektním p53 naopak nedochází k aktivaci kaspázy 9 a k indukci apoptózy dochází na kaspáze 9 nezávislou cestou, což přispívá k rezistenci k cisplatině. Studií na v dnešní době často diskutovaných kmenových buňkách nebylo doposud provedeno mnoho. Obecně kmenové buňky (KB) ve srovnání například s leukemickými liniemi vykazují vyšší rezistenci vůči cytostatikům, ovšem senzitivita silně závisí na druhu použitého cytostatika.(8)

Například Mueller et al. ve své studii porovnávali indukci apoptózy cisplatinou mezi mezenchymálními KB (MKB) izolovanými z kostní dřeně a senzitivními testikulárními zárodečnými nádorovými buňkami (TGCT), které vykazovaly stejné vlastnosti jako embryonální nádorové buňky. MKB vykazovaly vyšší rezistenci k cisplatině než TGCT a k indukci apoptózy byla potřebná vyšší dávka než u linie TGCT. Zvýšený apoptotický práh MKB byl charakterizován ztrátou aktivity kaspázy 9. U obou linií došlo ke zvýšené expresi proteinu p53. Z výsledků autor vyvozuje, že zvýšená exprese proteinu p53 u MKB signalizuje dočasnou zástavu buněčného cyklu a přispívá tak k perzistenci MKB. Jednou z hypotéz je, že stupeň odolnosti buněk ke genotoxickému stresu souvisí s důležitostí jednotlivých buněčných typů pro vznik nových progenitorů.(9) Tato teorie je nepřímo podpořena faktem, že nediferencované embryonální kmenové buňky, které jsou vůči genotoxického stresu velmi senzitivní, podléhají na proteinu p53 nezávislé apoptóze.(10)

Role proteinu p53 jako nádorového supresoru zapříčiňujícího zástavu buněčného cyklu a buněčnou smrt je nesporná, přesto studie stále častěji poukazují i na jeho roli protektivní. Je jisté, že signální cesty proteinu p53 zasahují také do procesů nutných k buněčnému přežívání, ovšem mechanismy a příčiny protektivní role proteinu p53 nejsou příliš rozsáhle prozkoumány. Jedním ze známých protektivních mechanismů proteinu p53 je schopnost indukovat přes aktivaci proteinu p21 zástavu buněčného cyklu v G2 fázi a umožnit tak opravu poškozené DNA. Ačkoli buňky bez proteinu p53 jsou schopny po poškození DNA vyvolat zástavu buněčného cyklu, tato zástava obvykle není dostatečně dlouhá a vede k předčasnému vstupu buněk do mitózy, což ústí v buněčnou smrt. Signální drahou proteinu p53 může dojít i k inhibici stresové JNK kinázy, která se podílí na indukci apoptózy, což vede také k ochraně buňky před apoptózou. Dalším faktorem ovlivňujícím funkci proteinu p53 je rozsah poškození DNA. V případě menšího poškození DNA protein p53 podpoří zástavu buněčného cyklu a opravu poškozené DNA, zatímco v případě rozsáhlého poškození aktivuje apoptotickou dráhu.(11) Obecně tak můžeme konstatovat, že v závislosti na buněčném typu je protein p53 schopen aktivovat jak proapoptotické, tak antiapoptotické faktory.

Některé práce ukazují, že zrušení funkce p53 činí nádorové buňky k cisplatině více senzitivní než rezistentní, jak by se předpokládalo, což dokazuje například studie na prsních nádorových buňkách MCF-7.(12) Zvýšenou senzitivitu k cisplatině lze například přisoudit proteinu p21, který po inaktivaci p53 nepřispívá k zástavě buněčného cyklu a výsledkem pak může být předčasný vstup do mitózy. Například studie na myších testikulárních nádorových buňkách ukazují, že inhibice proliferace je stejnou měrou způsobena dvěma možnými mechanismy, p53-dependentní a p53-independentní cestou a wild typ proteinu p53 není zcela zodpovědný za cytotoxicitu cisplatiny. Odpověď na poškození DNA cisplatinou může být doprovázena také aktivací transkripčních faktorů, které nezávisle na p53 přímo aktivují proapoptotické členy. Například transkripční faktor E2F1 zprostředkovává transkripci proapoptotických genů, jako jsou Bik a Bim a represi antiapoptotických genů rodiny Bcl-2 nezávisle na proteinu p53.(13) Závěrem můžeme říci, že po expozici cisplatinou dochází u většiny buněčných linií prostřednictvím proteinu p53 k indukci apoptózy, nicméně tento tumorový supresor není vždy za spuštění apoptotického procesu zodpovědný a v některých případech může působit i protektivně. Signální cesty určující osud buňky po poškození DNA cisplatinou jsou znázorněny na Obr.

Obr. – Přehled signálních cest ovlivňujících buněčný osud po poškození DNA cisplatinou

Aktivace checkpoint kináz

Kromě proteinu p53 je dalším cílem ATR kinázy po poškození DNA cisplatinou aktivace checkpoint kináz Chk1 a Chk2. V reakci na poškození DNA vyvolané odlišnými stimuly jsou checkpoint kinázy aktivovány zejména ATM kinázou, ale v případě cisplatiny je aktivace těchto kináz na ATM nezávislá. Chk1 a Chk2 se jednak podílejí na stabilizaci proteinu p53, ale zejména inhibují funkci fosfatáz cdc25A a cdc25C zodpovědných za průchod přes G1/S a G2/M kontrolní body a zabraňují tak progresi buněčného cyklu. Pro většinu buněčných linií vystavených působení cisplatiny je charakteristická zástava buněčného cyklu v G2 fázi, významná akumulace buněk v G1 fázi se vyskytuje velmi zřídka.(14)

Aktivace mitogeny aktivovaných proteinkináz

ATR kináza je také zodpovědná za aktivaci cest mitogeny aktivovaných proteinkináz (MAPK), a to zejména extracelulárními signály regulované kinázy ERK1 a ERK2, stresové kinázy – JNK (Jun-N-terminální kináza) a p38 kinázy. MAPK jsou také aktivovány extracelulárními signály, ke kterým řadíme například hormony a růstové faktory účinkující přes receptory, jako jsou EGFR, PDGF, TGF aj. Ačkoli se vyskytují výjimky, obecně jsou JNK a p38 kinázy spojovány s aktivací apoptotického programu, zatímco cesty ERK kinázy přispívají k buněčnému přežívání. To potvrzuje práce Bae et al. z roku 2006, kdy byla buněčná smrt po poškození DNA cisplatinou nezávisle na funkčnosti p53 zprostředkována pomocí JNK, p38 kinázy, ale nikoliv ERK kinázy. U všech studovaných buněčných typů byla v indukci apoptózy zapojena cesta kinázy JNK, zatímco aktivace ERK vždy apoptotický proces nedoprovázela a pokud k aktivaci došlo, ERK se na indukci buněčné smrti nepodílela.(15) Bylo zjištěno, že ERK kináza také fosforyluje protein p53 na serinu 15 a její inhibice vede k rezistenci některých buněčných linií k cisplatině.

Cesta ERK kinázy má na většinu buněčných linií vystavených cisplatině cytoprotektivní efekt, zatímco u stresových kináz JNK a p38 je tomu naopak. Po aktivaci stresových kináz dochází ke zvýšené expresi death receptorů na buněčném povrchu – FAS, TRAILR2/DR5 a ke zvýšené expresi death ligandů, zejména FAS ligandu. Aktivace této zevní receptorové apoptotické dráhy přispívá k odstranění poškozených buněk.(16) Nedávné studie ukázaly, že protinádorový účinek cisplatiny zvyšuje v určitých stadiích rakoviny blokace vnější signální dráhy receptoru EGFR (epidermal growth factor receptor) pomocí cetuximabu – chimérické monoklonální protilátky IgG1.(17) Je možné, že za zvýšení cytotoxického účinku cisplatiny v kombinaci s cetuximabem je zodpovědná následná inhibice kaskády MAPK Ras-Raf-MEK-ERK, jejíž aktivace je zprostředkována přes EGFR receptor. V důsledku vzniku DNA aduktů vzniklých vazbou cytostatika na purinové báze dochází k aktivaci řady signálních cest zapříčiňujících podporu reparace DNA, zástavu buněčného cyklu i apoptózu. Dochází k aktivaci ATR kinázy, která následně zprostředkovává aktivaci dalších efektorových molekul – p53, Chk1, Chk2, MAPK – podílejících se na procesech vedoucích k reparaci nebo smrti poškozené buňky.

Další molekulární mechanismy působení cisplatiny

Dalším proteinem, který může po poškození DNA zprostředkovávat apoptózu, je protein p73, který je svoji konfigurací i funkcí podobný proteinu p53. Tento protein se vyskytuje ve třech izoformách ?, ß a ?, které jsou různou měrou schopny indukovat apoptózu. Protein p73 je aktivován pomocí c-Abl tyrozinkinázy a je schopen spustit apoptotický proces v buňkách s chybějícím proteinem p53. Aktivace p73 v nádorových liniích může indukovat expresi genů, jako jsou p21, Bax, Mdm2 a Gadd45. K indukci apoptózy je nutná také přítomnost rozeznávacích proteinů (MMR, HMG1). Studie na mezenchymálních kmenových buňkách izolovaných z kostní dřeně ukazuje, že protein p73 hraje v buněčné chemosenzitivitě důležitou roli. Zvýšená exprese proteinu p73 vedla u buněk vystavených působení cisplatiny ke zvýšené apoptóze.

Protein p73, podobně jako protein p53, spouští buněčnou smrt prostřednictvím aktivace proapoptotických členů rodiny Bcl-2 – Puma a Bax.(18) Ve vyšších dávkách může cisplatina ničit molekuly ovlivňující energetické procesy (např. ATP) a také i samotné proteiny účastnící se nepřímo i přímo apoptózy (např. p53, Bcl-2, Bax, kaspázy). Tato poškození pak vedou k odlišné formě buněčné smrti – nekróze. Ve studiích již byly detekovány obě formy buněčné smrti ve stejné populaci buněk ovlivněných cisplatinou.(19) Také se předpokládá, že cisplatina, vzhledem k alkylaci převážně guaninu, inhibuje telomery bohaté na opakující se sekvence TTAGGG, vede k jejich zkracování, což rovněž přispívá k cytotoxicitě cisplatiny.(20) Vliv cisplatiny na inhibici telomer ovšem není jednoznačný, některé studie tuto teorii zcela vyvrací.

Závěr

Mechanismů, které ovlivňují senzitivitu buněk k cisplatině, je velké množství a ztráta apoptotických funkcí vede k nežádoucí rezistenci buněk k tomuto cytostatiku. Shrneme-li dosavadní poznatky, patří k nim zejména ztráta funkce proteinu p53, zvýšená exprese antiapoptotických členů Bcl-2, Bcl-xL nebo naopak snížená exprese proapoptotických členů Bax, Bad, mutace nebo zvýšená exprese protoonkogenu H-ras, zvýšená aktivita reparačních proteinů a celkově zvýšená snášenlivost buněk k poškození DNA, dále pak zvýšená exprese Fas/FasL, Her2/neu a snížená aktivita kaspáz.
Je zřejmé, že různé buněčné typy se liší v jejich citlivosti indukovat apoptózu a porozumění; co určuje práh pro buněčnou smrt, může být důležité v protinádorové terapii. Hlubší objasnění molekulárních mechanismů zapříčiňujících jak senzitivitu, tak rezistenci buněk k apoptóze po expozici cisplatinou u různých buněčných typů může přispět ke zlepšení kurability nádorů.

Tato práce vznikla za podpory grantu GAČR 304/09/1568.


O autorovi: Mgr. Martina Seifrtová, doc. MUDr. Martina Řezáčová, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta Hradec Králové, Ústav lékařské biochemie

e-mail: seifrtovam@lfhk.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!