Monitorování bezpečnosti chorobu modifikující léčby zánětlivých revmatických chorob

SOUHRN

Článek navazuje na doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování léčby revmatoidní artritidy z roku 2009. Stejná doporučení se používají k monitorování toxicity chorobu modifikujících léků i v jiných indikacích. V článku se ale uvádějí i nová schémata, která vycházejí z amerických a evropských doporučení publikovaných v posledních letech. Pro revmatology jsou nadále závazná česká doporučení, avšak v současnosti se již připravuje jejich update, který má za cíl zjednodušit dosavadní postupy, aniž by docházelo k prodlevám v objevení projevů toxicity. Článek je rozdělen podle jednotlivých preparátů. U každého chorobu modifikujícího léku je uvedena jeho hlavní toxicita. Vždy jsou uvedeny nutné testy a kontroly před zahájením léčby a pravidelné periodické kontroly během léčby. Obsahem jsou i poznámky ke graviditě, laktaci a očkování.

KLÍČOVÁ SLOVA

revmatoidní artritida • psoriatická artritida • spondyloartritidy • toxicita csDMARDs • monitorování bezpečnosti

SUMMARY

Sedova, L. Monitoring safety of disease-modifying treatment of inflammatory rheumatoid diseases The article follows up on the recommendations of the Czech Rheumatologic Society for monitoring of treatment of rheumatoid arthritis from the year 2009. The same recommendations are in use for monitoring the toxicity of disease-modifying drugs for other indications as well. The article however lists new schemes as well, which are based on American and European recommendations published recently. Only Czech recommendations are binding for Czech rheumatologists, but an update is currently being prepared, which is aimed at simplifying the procedures, to help eliminate any delays in discovering symptoms of toxicity. The article is divided according to the specific drugs. For each disease-modifying drug, its main toxicity is listed, along with necessary test and examinations required before commencing treatment and regular check-ups during the course of the treatment. The article also includes notes regarding pregnancy, breast-feeding and vaccinations.

KEY WORDS

rheumatoid arthritis • psoriatic arthritis • spondyloarthritis • csDMARDs toxicity • monitoring safet

Většina pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami, jako jsou revmatoidní artritida, psoriatická artritida a částečně i spondyloartritidy, je léčena tzv. chemickými (konvenčními) chorobu modifikujícími léky (csDMARDs – disease modifying anti-rheumatic drugs). Zasahují do imunopatologických dějů choroby, snižují reaktanty akutní fáze a zpomalují rentgenovou progresi. Do této skupiny zařazujeme antimalarika, sulfasalazin, metotrexát a leflunomid. Jedná se o preparáty s vesměs příznivým bezpečnostním profilem, ale s různým poměrem rizika a benefitu. Jejich indikace v monoterapii nebo v kombinacích se liší podle řady parametrů od aktivity onemocnění, prognózy průběhu, vzorce postižení, komorbidit až po preference pacienta. Je nezbytně nutné najít rovnováhu mezi intenzitou terapie a její bezpečností. Intenzívní terapie musí jít proto ruku v ruce s důsledným monitorováním nežádoucích účinků podaných léků.

ANTIMALARIKA

V současnosti je u nás k dispozici pouze hydroxychlorochin. Podává se na začátku léčby v dávce dvakrát 200 mg denně s detrakcí cca po měsíci na udržovací dávku 200 mg denně. Maximální dávka by neměla překročit 6,5 mg/kg/den.
Jeho hlavním nežádoucím účinkem je retinopatie.
Ostatní méně závažné nežádoucí účinky jsou dyspepsie, myopatie, rozmazané vidění a poruchy akomodace, kožní pigmentace a periferní neuropatie.
Před zahájením léčby se doporučuje vyšetřit krevní obraz (KO) a diferenciální krevní obraz (diff.), ureu, kreatinin, iontogram, transaminázy a moč chemicky i močový sediment. Léčba by nikdy neměla být zahájena bez oftalmologického vyšetření, které zahrnuje vyšetření očního pozadí a kontrolu citlivosti centrálního vidění Amslerovou mřížkou. Toto vyšetření jednak vylučuje preexistující makulopatii a jiné oční postižení, jednak představuje referenční hodnotu pro kontrolní vyšetření v budoucnu.
Při zahájení léčby antimalariky a při každé kontrole je třeba aktivně vyzvat pacienta, aby oznámil každé zhoršení zraku. Pravidelné kontroly oftalmologem se mají provádět podle doporučení České revmatologické společnosti (ČRS) podle úrovně rizika retinopatie (Tab. 1, 2).(1) Tento postup vzešel z původních doporučení Americké oftalmologické společnosti z roku 2002, podle kterých je nezbytné kontrolovat oční nález u vysoce rizikových pacientů (s konkomitující retinální chorobou, hepatálním onemocněním a věkem nad 60 let) léčených antimalariky jedenkrát ročně. U ostatních pacientů s nízkým rizikem probíhají kontroly po pěti letech léčby.(2) Při zhoršení zraku (neostrém nebo rozmazaném vidění) je nutné léčbu ihned zastavit a odeslat pacienta k oftalmologovi. Léčbu, která by měla trvat déle než pět let, je nutné konzultovat s oftalmologem.(3) Nová doporučení Americké oftalmologické akademie z roku 2011 se opírají o data svědčící pro rychle rostoucí riziko retinopatie k 1 % po 5–7 letech užívání antimalarik nebo po kumulativní dávce 1000 g hydroxychlorochinu s dalším zvýšením rizika při pokračování v léčbě. Po pětileté léčbě se proto doporučují kontroly po roce, při zhoršení zraku dříve. Autoři článku však používají citlivější testy, jako je optická koherenční tomografie, ev. s autofluorescencí fundu, která na rozdíl od klasického funkčního vyšetření Amslerovou mřížkou dokáže zjistit ještě reverzibilní změny.(4) Toto vyšetření není ovšem u nás ke screeningu rutinně dostupné, používá se jen u suspektní patologie k potvrzení diagnózy.
Z ostatních nežádoucích účinků antimalarik patří k nejčastějším občasná nauzea nebo mírný průjem, které ustupují v průběhu terapie. Při závažných příznacích je ovšem nutno léčbu přerušit.
Antimalarika lze podávat během těhotenství, ale nedoporučují se během kojení.(5) Vakcinace není při této terapii omezena.

SULFASALAZIN

Hlavním nežádoucím účinkem je myelotoxicita, která se vyskytuje nejčastěji v prvním půlroce léčby.
Ostatní méně závažné nežádoucí účinky jsou kožní raš a fotosenzitivita, cefalea, změny nálady, dyspepsie (která bývá přechodná), elevace jaterních parametrů, vertigo a tinitus.(6) Zahajovací dávka je 500 mg denně. Postupně se dávka zvyšuje o 500 mg týdně do 2–3 g denně.
Před zahájením léčby je nutné vyšetřit KO a diff., ureu, kreatinin, transaminázy, moč a sediment.
Je nutné ověřit alergickou anamnézu vůči sulfonamidům, což představuje kontraindikaci terapie.
Pravidelné kontroly jsou na začátku léčby častější. KO s diff. a transaminázy se vyšetřují v prvním trimestru každý měsíc, dále jednou za trimestr. Po roce na stabilní dávce, a pokud nejsou přítomny patologické nálezy, je možné snížit frekvenci kontrol na jednou za půl roku. Při zvýšení dávky je opět nutná kontrola za měsíc, dále lze pokračovat podle předchozího schématu.
Při každé klinické kontrole je nutná cílená otázka na kožní raš a ústní ulcerace.
Další parametry, které se pravidelně kontrolují, jsou moč a sediment, urea a kreatinin, a to dvakrát ročně. Sedimentace erytrocytů (FW) a C-reaktivní protein (CRP) se vyšetřují při každém odběru k hodnocení aktivity choroby.
Opatření při nežádoucích účincích jsou v Tab. 3.
Sulfasalazin mohou užívat muži usilující o reprodukci, nutno však počítat s přechodnou reverzibilní oligospermií. Preparát lze užívat i během těhotenství a kojení, neměla by se však překračovat dávka 2 g/den. V obou případech je vhodné předepsat současně kyselinu listovou.(5) Při mírné renální insuficienci může preparát vyvolat tvorbu krystalů, což lze omezit dostatečným přívodem tekutin. Při těžké renální insuficienci je preparát nevhodný.
Sulfasalazin snižuje vstřebávání folátů.
Vakcinace není při této terapii omezena.

METOTREXÁT

Hlavním nežádoucím účinkem je myelosuprese, vzácně jaterní cirhóza a pneumonitida.
Riziko závažné hepatopatie při terapii metotrexátem (MTX) zvyšují vyšší věk, délka trvání choroby, preexistující jaterní nemoc, obezita, diabetes mellitus a pravidelná konzumace alkoholu.(6)

Rozmezí dávkování je velmi široké, od 7,5 mg do 30 mg jednou týdně. Úvodní dávka (10–15 mg týdně) je určena klinickým stavem, věkem a váhou pacienta. Dávka se zvyšuje 2-4 týdny tak, aby ve 3. měsíci bylo dosaženo maximální dávky.(7) Jako doplňková léčba se podává acidum folicum 5 mg týdně 24 hodin po užití MTX.(8) Před první dávkou jsou indikovány KO a diff., vyšetření moči a sedimentu, urey, kreatininu, iontogramu, transamináz a albuminu. K základním vyšetřením patří i sérologie hepatitid (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc pro screening hepatitidy B a anti-HCV pro screening hepatitidy C).
Rentgenový snímek plic by neměl být starší než jeden rok. U vybraných pacientů (preexistující plicní nemoci) by se měly provést i funkční plicní testy.
V prvním trimestru se pravidelně každý měsíc kontrolují KO a diff., moč a sediment, urea, kreatinin a transaminázy. Po prvním trimestru jsou kontroly jen jednou za tři měsíce. Při zvýšení dávky se schéma kontrol opakuje do stabilizace dávky jako při zahájení.
Opatření při nežádoucích účincích jsou v Tab. 4, 5.
Mírná gastrointestinální intolerance se může objevit kdykoli během léčby. Lze ji omezit redukcí dávky nebo zvýšením dávky kyseliny listové, event. převedením na parenterální formu preparátu.
U pacientů s pozitivním screeningem na HBV je nutné doplnit kompletní sérologické vyšetření (HBeAg, anti-HBe) včetně kvantitativního stanovení HBV DNA.
Při pozitivitě anti-HCV je nezbytné doplnit kvantitativní vyšetření HCV RNA. U pozitivního HBeAg a/nebo zjištění

replikace viru pomocí HBV nebo HBC není léčba MTX vhodná. Je-li pozitivní HBsAg, je možná léčba metotrexátem až po konzultaci s hepatologem a zvážení profylaxe (lamivudin).
U všech pacientů chronicky infikovaných HBV či HCV je nutné provádět pravidelně monitoraci během léčby.
Během podávání MTX a v průběhu prvních tří měsíců po jeho vysazení je u pacientů mužského i ženského pohlaví nutná spolehlivá antikoncepce. Kontraindikace platí i během kojení.(5) Očkování živou vakcínou je kontraindikované.

LEFLUNOMID

Jeho hlavním nežádoucím účinkem je hepatotoxicita.
Ostatní méně závažné nežádoucí účinky jsou gastrointestinální (průjem, jaterní léze), kožní (raš, defluvium, pruritus), kardiovaskulární (arteriální hypertenze), CNS (cefalea, vertigo), hematologické (anémie) nebo celkové (alergie, infekty, váhový pokles).
Podává se v dávce 10–20 mg denně.
Původně navrhovaná úvodní dávka 100 mg denně po dobu tří dnů ke zrychlení nástupu účinnosti vyvolávala častěji gastrointestinální intoleranci, proto se v současnosti neindikuje.(9) Před zahájením léčby se vyšetřují KO a diff., transaminázy a sérologie hepatitid (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc pro screening hepatitidy B a anti-HCV pro screening hepatitidy C). Nutné je i měření krevního tlaku.
Pravidelně pak kontrolujeme stejné testy každý měsíc v prvním půlroce, dále jednou za dva měsíce. Při kombinaci s jiným imunosupresivem nebo hepatotoxickým lékem jsou nutné kontroly dlouhodobě jednou měsíčně.(10) Kontrola krevního tlaku se vyžaduje při každé návštěvě.
Opatření při nežádoucích účincích jsou uvedena v Tab. 6.
Mírná gastrointestinální intolerance, především průjmy, jsou obvykle přechodné na začátku léčby. Lze je omezit podáním symptomatických preparátů nebo redukcí dávky. Pokud jsou závažné, musí se léčba přerušit a zvážit podání cholestyraminu. Výjimečně se mohou objevit i závažné bolesti hlavy, pokud se nezjistí jiná příčina, je třeba zvážit redukci dávky, ev. vysazení.
U leflunomidu může dojít ke zhoršení nebo novému výskytu intersticiální plicní nemoci, proto při akutní dušnosti je nutné přerušit léčbu, kontrolovat rtg plic a konzultovat pneumologa. U pacientů s pozitivním screeningem virových hepatitid platí stejná opatření jako u léčby metotrexátem.
Během podávání leflunomidu a v průběhu prvních dvou let po jeho vysazení je u pacientů mužského i ženského pohlaví nutná spolehlivá antikoncepce. Bezpečný odstup pro koncepci lze zkrátit podáním cholestyraminu. Koncentrace leflunomidu by neměla před koncepcí překročit 20 µg/l měřeno dvakrát po

14 dnech.(5)

Během kojení je leflunomid kontraindikován.
Očkování živou vakcínou je kontraindikované.
Při užívání leflunomidu s jiným hepatotoxickým preparátem se doporučují pravidelné měsíční kontroly dlouhodobě a důrazné poučení o nutnosti abstinence.
Tzv. „washout“ cholestyraminem představuje jeho podání 8 g třikrát

denně po dobu jedenácti dnů. Kontrolu sérových hladin zajišťují na požádání některé farmaceutické firmy.
Nová americká doporučení publikovaná v roce 2015 se snaží zjednodušit schémata monitorování bezpečnosti léčby csDMARDs .(11) Navazují na publikaci Americké akademie revmatologie z roku 2008,(12) kde byly požadavky na monitorování csDMARDs unifikovány do jednoho schématu (Tab. 8, 9), a rozlišuje frekvenci laboratorních testů podle trvání léčby, což je zohledněno i v našich doporučeních.

ZÁVĚR

Zkušenosti s klasickými DMARDs v léčbě zánětlivých revmatických chorob jsou již dlouhodobé a projevy toxicity dobře známy. Žádné schéma sledování však nemůže být použito univerzálně, ale musí být přizpůsobeno individuálnímu pacientovi podle jeho stavu a laboratorních výsledků. Doporučení představují pokyny, jak standardně postupovat a mají za cíl minimalizovat prodlevu mezi prvními příznaky toxicity a jejich zaznamenáním. Jsou vytvořeny tak, aby vyvážily benefit z časného odhalení nežádoucích účinků a obtížnost opakovaných krevních odběrů i klinických kontrol. Nejlepší zárukou bezpečnosti léčby je ovšem správná edukace pacienta, aby byl dobře informován o možných projevech toxicity a vyhledal pomoc u svého lékaře.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. ŠEDOVÁ, L., ŠTOLFA, J., HORÁK, P., PAVELKA, K. Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti léčby revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2009, 1, s. 4–9.
2. MARMOR, MF., CARR, RE., EASTERBROOK, M. American Academy of Ophthalmology. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology, 2002, 109, p. 1377–1382.
3. The Royal College of Ophtahalmologists. Ocular Toxicity and Hydroxychloroquine: Guidelines for Screening 2004.
4. MARMOR, MF., KELLNER, U., LAI, TY., a kol. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology, 2011, 118, p. 415–422.
5. LEVY, RA., DE JESÚS, GR., KLUMB, EM. Critical review of the current recommendations for the treatment of systemic inflammatory rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Autoimmun Rev, 2016, 15, p. 955–963. doi: 10.1016/j. autrev.2016.07.014. Epub 2016 Aug 1.
6. PAVELKA, K., FOREJTOVÁ, Š., OLEJAROVÁ, M., a kol. Farmakoterapie v revmatologii. In PAVELKA, K. (Ed.), Revmatologie 2012. Praha : Maxdorf, 1. vyd, s. 138–236. 7. VISSER, K., VAN DER HEIJDE, D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis. 2009, 68, p.1094–1099.
8. WHITTLE, SE., HUGHES, R. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology, 2004, 43, p. 267–271.
9. MADDISON, P., KIELY, P., KIRKHAM, B., et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology (Oxford), 2005, 44, p. 569.
10. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Public statement on leflunomide (ARAVA) – severe and serious hepatic reactions. Product Safety Announcements. 12/3/01 11. SINGH, JS., SAAG, KG., BRIDGES, JR., SL., et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for Treatment of Rheumatoid Artrhitis. Arthritis Rheum, 2016, 68, p. 1–26.
12. SAAG, KG., TENG, GG., PATKAR, NM., a kol. American College of Rheumatology 2008 Recommendation for the use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2008, 59, p. 762–784.

**

Tab. 1 Kritéria pro posouzení rizika vzniku retinopatie

Nízké riziko Vysoké riziko
dávka < 6,5 mg/kg HCQ > 6,5 mg/kg HCQ
délka podávání < 5 let > 5 let
habitus štíhlý vysoký podíl tělesného tuku
onemocnění žádné přítomné
ledvin./jater.
retinální onem. žádné přítomné
konkomitující
věk < 60 let > 60 let
HCQ – hydroxychlorochin
Podle Americké oftalmologické společnosti, 2002

Tab. 2 Frekvence oftalmologických kontrol u léčby antimalariky podle úrovně rizika

nízké riziko: do 30 let jednou za pět let
do 40 let dvakrát za pět let
do 65 let každé 2–4 roky
nad 65 let jednou ročně
vysoké riziko: jednou ročně

Tab. 3 Opatření při nežádoucích účincích sulfasalazinu

? Při poklesu počtu leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu. Po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
? Při dvojnásobném a vyšším zvýšení AST a/nebo ALT přerušit léčbu a po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
? Při zvětšení objemu erytrocytů (MCV) nad 105 fl přerušit léčbu a kontrolovat hladiny vitamínů B12 a kyseliny listové. V případě nedostatečných hladin těchto vitamínů zkusit suplementaci a znovu nasadit léčbu za častějších kontrol.
? Při mírné gastrointestinální intoleranci nebo cefalee redukovat dávku, event. zkusit antiemetika. Při závažné intoleranci je nutné přerušit léčbu.
? Při závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.
? Při generalizovaném raši přerušit léčbu a urgentně kontaktovat dermatologa.
? Při ústních ulceracích přerušit léčbu a po zhojení zkusit nižší dávku.
? Při abnormální tvorbě hematomů, při spontánním nebo nadměrném krvácení ihned přerušit léčbu a kontrolovat počet trombocytů.
? Při vertigu a tinitu redukovat dávku.

Tab. 4 Opatření při nežádoucích účincích metotrexátu

? Při poklesu počtů leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu a po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
? Při dvojnásobném zvýšení AST a/nebo ALT podávat hepatoprotektiva a opakovat testy za 2–4 týdny, při zvýšení od dvoj- do trojnásobku normálních hodnot podávat hepatoprotektiva, provádět pravidelné kontroly každé 2–4 týdny, event. redukovat dávku. Pokud zvýšení jaterních parametrů přetrvává i po snížení dávky nebo dosahuje více než trojnásobku normálních hodnot, je nutné podání preparátu přerušit a zajistit konzultaci s hepatologem (Tab. 5).
? Při raši, ústních ulceracích, nauzee, zvracení nebo průjmu přerušit léčbu a po ústupu příznaků zkusit redukovanou dávku.
? Při nově vzniklé nebo zhoršující se dušnosti či suchém kašli přerušit léčbu a kontrolovat rentgenový snímek plic.
? Při zvětšení objemu erytrocytů nad 105 fl přerušit léčbu a kontrolovat hladiny vitamínů B12 a kyseliny listové. V případě nedostatečných hladin těchto vitamínů zkusit suplementaci a znovu nasadit léčbu za častějších kontrol.
? Při podstatném zhoršení renálních funkcí zvýšit frekvenci laboratorních kontrol na minimálně jednou měsíčně.
? Při abnormální tvorbě hematomů a závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.

Tab. 5 Doporučení postupu při hepatotoxicitě metotrexátu

Elevace jaterních testů Opatření
mírná (< 2x) – opakovat test za 2–4 týdny
střední (2–3x) – pravidelná kontrola každé
2–4 týdny s event. redukcí dávky
perzistující (> 2x) či závažná – přerušit a event. konzultovat
(> 3x) hepatologa

Tab. 6 Opatření při nežádoucích účincích leflunomidu

? Při poklesu počtu leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu. Po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku 10 mg denně (20 mg obden).
? Při zvýšení AST a/nebo ALT do dvojnásobku horní hranice normy podávat hepatoprotektiva, opakovat testy za dva týdny. Při zvýšení od dvoj- do trojnásobku horní hranice normy podávat hepatoprotektiva, opakovat testy do 72 hodin, při přetrvávání zvýšení redukovat dávku a kontrolovat testy každých 14 dní. Při přetrvávání zvýšení přerušit léčbu a zvážit podání cholestyraminu (Tab. 7)(10) k odstranění preparátu z organismu.
? Při raši nebo pruritu mírného stupně pokračovat v plné dávce za pečlivých kontrol a zvážit podání antihistaminik. U středního stupně zvážit redukci dávky a u závažného stupně přerušit léčbu.
? Při abnormální tvorbě hematomů a závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.
? Při nově vzniklé nebo zhoršující se arteriální hypertenzi zvážit redukci dávky nebo zahájení/úpravu antihypertenzní terapie.
Při přetrvávající nekontrolované hypertenzi přerušit léčbu a zvážit podání cholestyraminu

Tab. 7 Doporučení postupu při hepatotoxicitě leflunomidu

Elevace jaterních testů Opatření
mírná (< 2x) – opakovat test za dva týdny
střední (2–3x) – opakovat test za 72 hodin
a redukovat dávku
(20 mg obden)
perzistující (> 2x) či závažná (> 3x) – přerušit a zvážit podání
cholestyraminu

Tab. 8 Americká doporučení pro monitorování bezpečnosti csDMARDs před zahájením léčby, po znovuzahájení a po signifikantním zvýšení dávek
u revmatoidní artritidy (upraveno podle léků používaných v ČR)

preparát KO JT kreatinin sérologie hepatitid oftalmolog
hydroxychlorochin x x x x
leflunomid x x x x
metotrexát x x x x
sulfasalazin x x x

KO – krevní obraz, JT – jaterní testy

Tab. 9 Americká doporučení pro optimální monitorování toxicity csDMARDs
(kontrola KO a diff., jaterních testů, kreatininu) u RA (upraveno
podle léků používaných v ČR)

Monitorovací interval podle délky léčby

první tři 3–6 měsíců více než
měsíce 6 měsíců

hydroxychlorochin neopakují se od vyšetření před zahájením terapie
leflunomid 2–4 týdny 8–12 týdnů každý 12. týden
metotrexát 2–4 týdny 8–12 týdnů každý 12. týden
sulfasalazin 2–4 týdny 8–12 týdnů každý 12. týden

O autorovi| MUDr. Liliana Šedová, Revmatologický ústav, Praha e-mail: sedova@revma.cz

Ohodnoťte tento článek!