Monoklonální gamapatie nejistého významu

Klíčová slova

monoklonální gamapatie nejistého významu * epidemiologie * diagnostická kritéria * diferenciální diagnostika * klinický význam

Monoklonální gamapatie nejistého významu (MGNV) je klinicky němý, bezpříznakový a potenciálně maligní stav, vyznačující se pozvolnou, klonální a nezhoubnou proliferací plazmatických buněk, produkujících homogenní – monoklonální protein (M-protein, MIg). Protein je prokazatelný v séru nebo v moči, a to v případě nepřítomnosti AL-amyloidózy či jiného zhoubného lymfoproliferativního stavu.(1, 2) Podle jiné, alternativní definice jde o stav diskrétní, nezhoubné a stabilní expanze monoklonálních plazmocytů se stabilní výší M-komponenty. Jde o situaci, která byla zprvu nazývána esenciální hyperglobulinémie, posléze benigní monoklonální gamapatie (BMG), některými autory i jako idiopatická, asymptomatická, nemyelomová, rudimentární či kryptogenní paraproteinémie či dysimunoglobulinémie. V současnosti je nejčastěji používán termín monoklonální gamapatie nejistého významu („monoclonal gammopathy of undetermined significance“, MGUS), který byl zaveden v roce 1976 Kylem.(3) Autor tohoto termínu považuje pojem BMG za zavádějící, neboť jde v podstatě o premaligní stav, kdy u 1-3 % jedinců ročně dochází k transformaci v některou ze zhoubných forem maligní monoklonální gamapatie (MMG). Nejde jistě o termín optimální, některým nemocným se zdá dokonce nedůvěryhodný, je však všeobecně akceptován, neboť již název vybízí k nutnosti trvalé dispenzarizace, a tím vlastně i k možnosti časného záchytu případné maligní progrese.

Diagnostická kritéria a klasifikace MGNV

Monoklonální gamapatie je v podstatě biochemický pojem, vycházející obvykle z náhodného průkazu monoklonálního proteinu v séru a/nebo v moči. V současnosti se k detekci používá nejčastěji elektroforéza na agarovém gelu (nejlépe metoda „high resolution“), umožňující přesnou kvantifikaci s pomocí denzitometrie nebo nefelometrie. K potvrzení skutečné přítomnosti MIg a k jeho imunochemické specifikaci se používá metoda imunofixace, případně zonální kapilární elektroforéza s imunosubstrakcí. V současnosti je již zcela běžnou velmi citlivá, i když stále komplementární metoda vyšetření sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu (VLŘ) kappa a lambda v séru nefelometrickou metodou (Freelite system).(1, 4) Podle konvenčních kritérií byl za MGNV považován stav, vyznačující se nízkou hodnotou MIg v séru (IgG 50 let v 1,0-1,7 %, > 70 let již ve 3 % a v období > 80 let dokonce ve 4,0-5,0 %, to vše za předpokladu, že k vyšetření se používá standardní elektroforéza na acetátcelulóze nebo agaróze.(3, 6) Při použití citlivějších metod je záchyt, a tím i výskyt MIg podstatně vyšší. Rozbor sestavy 1056 jedinců vyšetřených na Mayo klinice s prokázanou přítomností M-proteinu prokázal, že MGNV je daleko nejčastější a tvoří 59 % všech případů. V 15 % byl zastoupen mnohočetný myelom (MM), ve 12 % AL-amyloidóza, v 5 % asymptomatická, doutnající forma MM, ve 3 % lymfoproliferativní stavy s přítomností MIg, ve 2 % primární makroglobulinémie, v 1 % solitární plazmocytom, zatímco ostatní stavy tvořily 3 % analyzovaného souboru. V případě MGNV se izotyp IgG vyskytuje asi v 55,5 %, IgM ve 20 %, IgA v 10 %, biklonální typ s přítomností 2 typů MIg v 8 %, izolovaný výskyt pouze lehkého řetězce Ig v 6 % a IgD typ v 0,5 %.(1, 3)

Diferenciální diagnostika MGNV

Neobyčejně důležitým počinem v klinické praxi je nutnost odlišení MGNV od ostatních forem MG (Tab. 2), zejména ale od incipientní/asymptomatické formy MM (stadium I s malou nádorovou masou), solitární formy kostního plazmocytomu a od rozvinuté formy MM (Tab. 3). Je nutno mít ale na paměti, že jde o kritéria arbitrální, jež je nutno hodnotit v kontextu s dalšími, zejména biologickými faktory vyjadřujícími vnitřní vlastnosti plazmocelulárního klonu a aktuální charakteristiky mikroprostředí kostní dřeně.(7) Odlišení MGNV od kterékoliv maligní formy MG má zcela zásadní význam, neboť jde o stavy se zcela odlišným přístupem k léčbě. MGNV není podle současných „guidelines“ indikací k chemoterapii, nýbrž k dlouhodobému sledování s hodnocením přetrvávání stability stavu s pomocí monitorování základních laboratorních ukazatelů. Nejspolehlivějším kritériem správné diagnózy MGNV je přítomnost dlouhodobého stacionárního stavu bez nárůstu M-proteinu, nebo změny některého z ukazatelů zařazených mezi diagnostická kritéria.(8) Vedle MG, provázejících různé formy B-lymfocytární proliferace (viz Tab. 2), je nutno odlišit i řadu syndromů a stavů provázených výskytem M-komponenty. Asociované formy MGNV se vyskytují zejména v pokročilém věku a k definitivnímu průkazu jejich nenáhodné asociace je nezbytné provedení dalších epidemiologických studií. Z více nežli 100 zaznamenaných stavů s přítomností M-komponenty je možno vzpomenout, a to s ohledem na různé medicínské obory, následující chorobné jednotky: endokrinologie: hyperparatyreóza, Hashimotova tyreoiditida; hematologie: angioimunoblastická lymfadenopatie, perniciózní anémie, erytroblastoftiza, idiopatická myelofibróza, myelodysplastický syndrom, neutrofilní leukémie a nemoc chladových protilátek; revmatologie: revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, inkluzní myozitida, polymyozitida, krystalglobulinemické vaskulitidy, Henochova-Schšnleinova purpura a Sjšgrenův syndrom; neurologie: idiopatická senzomotorická neuropatie, amyotrofická laterální skleróza, ataxia teleangiectasia, myasthenia gravis, Alzheimerova choroba; dermatologie: lichen myxedematosus, pyoderma gangrenosum, Schnitzlerův syndrom, Sézaryho syndrom, mycosis fungoides a xantogranuloma necrobioticum.(1, 3, 6, 8) S výskytem M-proteinu, a to někdy jen přechodným, nutno počítat zejména při použití citlivých metodik detekce sérové M-komponenty u imunodeficientních stavů. Bylo prokázáno, že imunosupresivní léčba vede k nastolení imunodeficience podobné jako u stárnoucího organismu.(9) Přítomnost MIg byla pozorována např. s pomocí metody western blot u 85 % nemocných po transplantaci ledvin, ale i u vysokého počtu jedinců po transplantaci kostní dřeně, jater a srdce, tedy v rámci imunosupresivního stavu vyznačujícího se monoklonální nebo oligoklonální proliferací B-buněčného klonu v důsledku dysfunkce a poklesu počtu T-buněk. Výskyt MG je dobře znám v případě angioedému při získaném deficitu inhibitoru C1-esterázy, „capillary leak syndromu“, AIDS, poměrně často v případě chronické hepatitidy a jaterní cirhózy, sarkoidózy, bakteriální endokarditidy, dočasně i po některých infekcích a zánětech.(1, 2, 3, 8)

Průběh a evoluce MGNV

MGNV je vesměs náhodně zjištěný a zcela bezpříznakový stav, vyznačující se neočekávaným záchytem MIg u zcela zdravých jedinců zpravidla v rámci pátrání po jiné nemoci. Nevyžaduje specifickou léčbu, je však indikací k trvalé monitoraci, neboť u části jedinců dochází v různě dlouhém časovém odstupu k přechodu v mnohočetný myelom nebo jiný typ maligní monoklonální gamapatie. Jak patrno z rozboru souboru 241 jedinců s MGNV, provedeného po 24-38letém sledování, došlo u 53 % k úmrtí na kardiovaskulární nebo jiné onemocnění nelymfoproliferativního charakteru, u 10 % pacientů byla pozorována stabilita M-proteinu po dobu více než 20 let (skutečná BMG), u 11 % jedinců došlo k vzestupu M-proteinu na více než 30 g/l (medián 9 let), ale bez potřeby chemoterapie, zatímco u 26 % jedinců došlo k transformaci (u 13 % v AL-amyloidózu, u 68 % v MM, u 11 % v primární makroglobulinémii a u 8 % v nehodgkinský lymfom).(1, 3) Riziko progrese MGNV v MMG v souboru 1384 nemocných, analyzovaných v průběhu let 1960-1994, bylo nejvyšší u primární Waldenstršmovy makroglobulinémie (relativní riziko 46) a u mnohočetného myelomu (relativní riziko 25).(3) Z hlediska monitorace chování MIg je důležité znát, že asi u 25 % jedinců s MGNV bývá hodnota sérové M-komponenty po řadu měsíců stabilní, následovaná náhlým vzestupem, u 12 % jedinců lze pozorovat postupný trvalý nárůst, u asi 12 % pacientů mnohaměsíční stabilitu s následným obdobím postupného narůstání MIg, zatímco u 15 % osob lze pozorovat již od počátku velmi prudký vzestup M-komponenty.(1) Je zajímavé, že prognóza, vyjádřená mediánem celkového přežití od diagnózy, je u jedinců s MGNV poněkud horší nežli u srovnatelného souboru bez přítomnosti MIg v séru (medián 8,1 vs. 11,8 roků, p 5 % (relativní riziko > 5 vs. 3krát 106/l), vysoká hodnota sedimentace erytrocytů a přítomnost BJ-urie(11), zvýšené hodnoty dominantního VLŘ imunoglobulinu v séru a kappa/lambda (K/L) indexu(4), atypická morfologie plazmocytů, vysoké hodnoty proliferačního indexu plazmocytů a nízké hodnoty indexu apoptózy(12), vysoký index osteoklastické aktivity v kostní dřeni a vysoké hodnoty ukazatelů zvýšené kostní přestavby, např. ICTP (C-terminální telopeptid kolagenu typu 1), telopeptidů typu NTx, CTx i indexu RANKL (liganda aktivátoru receptoru nukleárního faktoru kappa B)/osteoprotegerin, nízké zastoupení plazmocytů s imunofenotypem CD38+, CD19+, CD56- (převažuje u MGNV) a vysoké zastoupení imunofenotypu CD38+, CD19-, CD56+ (typické pro MM)(13), zvýšená exprese CD56+ (NCAM – adhezívní molekula nervových buněk) plazmocyty nebo zvýšená hodnota solubilní molekuly CD56 v séru, zvýšení exprese IL-1beta v plazmatických buňkách, zvýšená aktivita telomerázy a patologický nález změn v oblasti skeletu či kostní dřeně při použití současných, vysoce citlivých zobrazovacích metod, tj. MRI, multisektorové celotělové CT, 18FDG-PET/CT a 99mTc-MIBI scintigrafie s tím, že v případě MGNV je vyšetření typu 99mTc-MIBI, MR a FDG-PET/CT negativní.(2, 3, 6, 8,14) Mezi ukazatele s chybějící nebo jen se spornou predikcí maligní transformace MGNV v MMG se řadí: věk, pohlaví, hodnoty Hb, sérové hodnoty kreatininu, albuminu, beta2-mikroglobulinu, thymidinkinázy, LDH, CRP, polyklonálních imunoglobulinů v séru, ale i přítomnost chromosomálních aberací, dysregulace exprese cyklinu D1-D3, dysregulace a aktivace onkogenů c-maf, K a N-ras aj., abnormální exprese MIP-1alfa (zánětlivý protein makrofágů typu alfa), IL-6 (interleukin 6), TNF-alfa (faktor nekrotizující tumory alfa), metylace p15, ale i stupeň neoangiogeneze v kostní dřeni, jelikož asi 30 % jedinců s MM se vyznačuje v období diagnózy normální hustotou kapilární sítě.(1, 3) Z uvedeného vyplývá, že MGNV a MM, resp. MMG, jsou dvě odlišné fáze téhož chorobného procesu, tj. fáze benigní a maligní, přičemž v současnosti je stále nejspolehlivějším znakem odlišení obou stavů přítomnost dlouhodobé stability procesu s neměnnou hodnotou klíčových laboratorních ukazatelů.

Podle Baldiniho se nízké riziko maligní transformace MGNV vyznačuje hodnotou MIg v séru 20 g/l, je nezbytné kompletní vstupní vyšetření včetně provedení konvenční radiografie axiálního skeletu, aspirační, raději ale histobiopsie kostní dřeně, včetně vyšetření cytogenetického (konvenční i metoda FISH), vyšetření hladiny S-beta2-mikroglobulinu, LDH, CRP a na specializovaném pracovišti i vyšetření proliferační aktivity plazmocytů a hodnoty cirkulujících plazmocytů v periferní krvi. V případě přítomnosti izotypu IgM je nutno zaměnit radiografii skeletu za abdominální CT, MR, případně PET/CT se současnou monitorací hladiny IgM s pomocí elektroforézy séra, prováděné zprvu ve 3-6měsíčních intervalech, v případě stabilní a asymptomatické situace v intervalu 12 měsíců. Je nasnadě, že v případě jakýchkoliv známek klinické a/nebo laboratorní progrese je nutné zkrácení doporučených termínů, případně provedení vyšetření s ohledem na naléhavost stavu podle kompletního vstupního diagnostického algoritmu bezprostředně.(1) Podle v současnosti převládajícího názoru je vhodné provedení vyšetření kostní dřeně u všech nemocných s MG při jakémkoliv podezření na plazmocelulární neoplazii – viz nesekreční, hyposekreční nebo variantní formy mnohočetného myelomu včetně IgD typu, který se obvykle vyznačuje nízkou hodnotou MIg v séru.(18) Jedinci s MG, ponechaní v dispenzární péči, by měli být poučeni o tom, aby v případě jakékoliv změny stavu kontaktovali co nejdříve svého lékaře.

Závěr

Z uvedeného přehledu vyplývá, že v případě zjištění přítomnosti MIg v séru nebo v moči je nezbytné vždy důkladné vyšetření s co nejpřesnějším diagnostickým zařazením stavu. Stěžejním úkolem je včasné rozpoznání mnohočetného myelomu nebo jiné formy maligní monoklonální gamapatie, vyžadující obvykle brzké nasazení příslušné chemoterapie. Diagnóza MGNV vyžaduje nejen odlišení od iniciálních forem MMG, ale i od MG asociovaných s chorobami bez vztahu k lymfoproliferativnímu stavu, ale i včasné rozpoznání „evolving“ formy MGNV umožňující podchycení vhodného okamžiku pro zahájení léčby. I v případě stabilní formy MGNV je nutné ponechání nemocných v trvalé dispenzární péči, poněvadž přes všeobecně dobrou prognózu je nemocný stále vystaven nebezpečí zhoubné transformace, ke které může dojít, a to i zcela neočekávaně, v odstupu více než 20 let.(1, 2) Předpokladem včasného podchycení případného maligního zvratu je dlouhodobá, systematická dispenzární péče, ale i očekávané poznání nových a spolehlivých biologických ukazatelů, umožňujících citlivou detekci vysoce rizikových forem MGNV. Lze předpokládat, že se stále hlubším poznáním patogeneze a biologické podstaty MGNV dojde i ke změně dosavadního pasivního přístupu typu „wait and see“ a objeví se možnosti nové „terčové“ biologické léčby, vedoucí k oddálení, případně i úplné zábraně maligní transformace MGNV. Dosavadní působky testované v této situaci v rámci fáze I-II, tj. klaritromycin, thalidomid, bisfosfonáty, dehydroepiandrosteron či inhibitory IL-1 beta, očekávání nesplnily.(1) Z uvedeného vyplývá, že problematika MGNV je nesmírně živá a aktuální nejen z pohledu vědeckého poznání, ale i z hlediska běžné klinické praxe. Jde o problematiku interdisciplinární, jejíž znalost a další očekávané pokroky přinesou postiženým jedincům nepochybně prospěch z hlediska oddálení, nebo dokonce zábrany maligní transformace, a tím i zlepšení jejich životní prognózy.

Literatura

1. KYLE, RA., RAJKUMAR, V. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. In MEHTA, J., SINGHAL, S. (Eds), Myeloma. London : Martin Dunitz Ltd., 2002, p. 415- 432.

2. KYLE, RA., BLADE, J., RAJKUMAR., SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. In MALPAS, JS., BERGSAGEL, DE., KYLE, RA., et al. (Eds), Myeloma. Biology and management. Philadelphia : Saunders, 2004, p. 315-352.

3. KYLE, RA. Monoclonal gammopathies of undetermined significance: a review. Immunol Rev, 2003, 194, p. 112-139.

4. RAJKUMAR, SV., KYLE, RA., THERNEAU, TM., et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood, 2005, 106, p. 812-817.

5. KYLE, RA., INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Brit J Haematol, 2003, 121, p. 749-757.

6. ADAM, Z., TOMÍŠKA, J. Monoklonální gamapatie nejasného významu. In ADAM, Z., VORLÍČEK, J., et al. (Eds), Hematologie II, Přehled maligních hematologických onemocnění. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 441-460.

7. ŠČUDLA, V., BUDÍKOVÁ, M., PIKA, T., et al. Srovnání sérových hladin vybraných biologických ukazatelů u monoklonální gamapatie nejistého významu a mnohočetného myelomu. Vnitř Lék, 2006, 3, p. 232-240.

8. LUST, JA., DONOVAN, KA., GREIPP, PR. Monoclonal gammopathies of undetermined significance: the transition from MGUS to myeloma. In GAHRTON, G., DURIE, BGM., SAMSON, DM. (Eds), Multiple myeloma and related disorders. London : Arnold, 2004, p. 369-378.

9. RADL, J., VALENTIJN, RM., HAAIJMAN, JJ., et al. Monoclonal gammopathies in patients undergoing imunosupressive treatment after renal transplantation. Clin Immunol Immunopathol, 1985, 37, p. 98-102.

10. BALDINI, L., GUFFANTI, A., CESANA, BM., et al. Role of different hematologic variables in defining the risk of malignant transformation in monoclonal gammopathy. Blood, 1996, 87, p. 912-918.

11. CESANA, C., KLERSY, C., BARBARANO, L., et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 1625-1634.

12. SCUDLA, V., ORDELTOVA, M., BACOVSKY, J., et al. A contribution to examination of propidium iodide and annexin V plasma cells indices in multiple myeloma. Neoplasma, 2003, 50, p. 363-371.

13. PEREZ-ANDREAS, M., ALMEIDA, J., MARTIN-AYUSO, M., et al. Clonal plasma cells from monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma and plasma cell leukemia show different expression profiles of molecules involved in the interaction with the immunological bone marrow microenvironment. Leukemia, 2005, 19, p. 449-455.

14. BALLEARI, E., VILLA, G., GARRE, S., et al. Technetium-99m-sestamibi scintigraphy in multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica, 2001, 86, p. 78-84. 15. ZAJER, N., LUDWIG, H., FIEGL, M., et al. Patterns of somatic mutations in VH genes reveal pathways of clonal transformation from MGUS to multiple myeloma. Blood, 2003, 101, p. 4137-4139.

16. DAVIES, FE., DRING, AM., LI, CH., et al. Insights into the multistep transformation of MGUS to myeloma using microarray expression analysis. Blood, 2003, 102, p. 4504-4511.

17. KAUFMANN, H., ACKERMANN, J., BALDIA, C., et al. Both IgH translocations and chromosome 13q deletions are elderly events in monoclonal gammopathy of undetermined significance and do not evolve during transition to multiple myeloma. Leukemia, 2004, 18, p. 1879-1882.

18. FONSECA, R., BARLOGIE, B., BATAILLE, R., et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: A workshop report. Canc Res 2004, 64, p. 1546-1558.

19. BLADE, J. On the „significance“ of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Mayo Clin Proc, 2004, 79, p. 855-856.

20. ROSINOL, L., BLADE, J., ESTEVE, J., et al. Smoldering multiple myeloma: natural history and recognition of an evolving type. Brit J Haematol, 2003, 123, p. 631636.

Zpracováno s podporou VVZ6198959205. e-mail: vlastimil.scudla@fnol.cz

Obr. 1 – Model lineární „multistep“ molekulární patogeneze MGNV a MM Obr. 2 – Schéma evoluce MGNV v mnohočetný myelom Obr. 3 – Subklasifikace monoklonální gamapatie nejistého významu

Tab. 1 – Diagnostická kritéria monoklonální

gamapatie nejistého významu

Tab. 2 – Klasifikace monoklonálních

gamapatií

Tab. 3 – Diferenciální diagnostika monoklonálních gamapatií

Tab. 4 – Prevalence a klinický význam IgH

translokací u MGNV a MM

O autorovi| Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc. Univerzita Palackého Olomouc, LF a FN Olomouc, III. interní klinika

Ohodnoťte tento článek!