Monoklonální gamapatie obecně a monoklonální gamapatie nejistého významu, dřívějším termínem benigní gamapatie

Monoklonální gamapatie je biochemický a klinický termín, který z biochemického hlediska znamená nález monoklonálního gamaglobulinu v moči. Stav, kdy je u pacienta přítomen monoklonální imunoglobulin, který signalizuje přítomnost klonu plazmatických buněk v kostní dřeni, ale kdy nejsou přítomny ani známky maligní proliferace těchto buněk, ani poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem či klonální plazmocelulární proliferací, je monoklonální gamapatie nejistého významu.

Summary

Adam, Z., Pour, L. Čermáková, Z. Monoclonal gammopathy in general and monoclonal gammopathy of undetermined significance, earlier classified as benign gammopathy

Monoclonal gammopathy is a biochemical and clinical term. From biochemical point of view it means findings of monoclonal gamma globulin in the urine. It is a condition where a monoclonal immunoglobulin is present, indicating the presence of a plasma cells clone in bone marrow, but neither signs of malignant proliferation of these cells, nor body damage caused by monoclonal immunoglobulin or clonal plasmocellular proliferation are present, is called a monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Monoklonální gamapatie

Monoklonální gamapatie je termín biochemický i klinický. Z hlediska biochemického tento termín znamená nález monoklonálního imunoglobulinu v krvi či v moči. Pro jeho identifikaci a kvantifikaci se používají následující metody. Elektroforéza sérových bílkovin K průkazu monoklonálních imunoglobulinů je většinou zapotřebí kombinace několika biochemických metod a vyšetření jak séra, tak i moči. Svoji úlohu velmi dobrého screeningu si pořád uchovává elektroforéza bílkovin séra a moči (Obr. 1). Je vhodná pro screening, diagnostiku i monitorování průběhu onemocnění a terapie. V zásadě se v současnosti používá buď elektroforéza na gelových nosičích (především na agaróze), nebo kapilární elektroforéza. Citlivost záchytu je závislá na pohyblivosti monoklonální komponenty. Pokud je monoklonální komponenta v gama zóně, detekční limit je kolem 1 g/l. Pokud se překrývá s jinými bílkovinami (např. v beta zóně), detekční limit je mnohem vyšší.

Obr. 1 – Elektroforéza bílkovin séra

Elekektroforéza bílkovin a k kvantitativní stanovení monoklonálního imunoglobulinu (denzitometrické stanovení)

Stanovení koncentrace monoklonálního Ig provádíme nejčastěji vyhodnocením elektroforetické křivky buď z denzitometrického záznamu (u agarózy), nebo ze záznamu absorbanční křivky při 200 nm (deuteriová výbojka) u kapilární elektroforézy. Lze využít i nefelometrické nebo turbidimetrické stanovení imunoglobulinů. Všechny vyjmenované metody mají svoje výhody a nevýhody. Důležité je pro monitorování daného nemocného využívat vždy stejnou metodu, pokud možno ve stejné laboratoři. Pro kvantifikaci monoklonálního Ig se preferuje využívat denzitometrické vyhodnocení záznamu elektroforetické křivky.

Imunofixační elekektroforéza sérových bílkovin

Umožňuje typizaci monoklonálního imunoglobulinu, tj. většinou definitivní potvrzení nebo vyloučení přítomnosti monoklonálního Ig a v případě pozitivity určení jeho Ig třídy a antigenního typu lehkých řetězců. V závislosti na typu paraproteinu a úrovni polyklonálního pozadí se detekční citlivost pohybuje od 0,06-0,25 g/l. Klasifikuje typ monoklonálního imunoglobulinu, tzn. typ těžkého a lehkého řetězce, ze kterého je monoklonální imunoglobulin složen.

Elektroforéza močových bílkovin

Slouží k průkazu a kvantitativnímu stanovení monoklonálního imunoglobulinu nebo jeho komponenty, mez detekce je přibližně 0,1-0,25 g/l.

Imunofixační elektroforéza močových bílkovin

Je citlivá metoda pro průkaz a typizaci monoklonálního imunoglobulinu nebo jeho komponenty – volných lehkých řetězců (B-J protein). Citlivost záchytu je stejná jako v séru, tj. 0,06-0,25 g/l.

Kvantitativní stanovení polyklonálních imunoglobulinů jednotlivých tříd metodou imunoturbidimetrie a imunonefelometrie v séru

Umožňuje provádět kvantitativní stanovení jednotlivých tříd imunoglobulinů a jejich monitorování. Pokles koncentrace polyklonálních imunoglobulinů je klasická známka mnohočetného myelomu. Pokud má pacient s mnohočetným myelomem monoklonální imunoglobulin ve třídě IgG, prokáže kvantitativní vyšetření imunoglobulinů snížení imunoglobulinů třídy IgA a IgM, zatímco imunoglobuliny třídy IgG budou zvýšené, protože tato metoda zachycuje monoklonální i polyklonální imunoglobuliny. Pokud má pacient myelom, tvoří jen lehké řetězce, bude mít sníženy koncentrace všech tří vyšetřovaných imunoglobulinových tříd, IgG, IgM a IgA, a může být tedy omylem odeslán na imunologii jako primární imunodeficit, ačkoliv se jedná o projev myelomu.

Kvantitativní stanovení volných lehkých řetězců v séru metodou imunoturbidimetrie a imunonefelometrie v séru

Zcela novým vyšetřením je stanovení volných lehkých řetězců v séru. Vznik této metody umožnila konstrukce protilátek, které jsou namířené proti těm antigenním strukturám, jež jsou dostupné pouze na volných lehkých řetězcích a které se stávající nedostupnými při spojení těchto lehkých řetězců s těžkými. Proto se tyto protilátky váží pouze na volné lehké řetězce a nikoliv na lehké řetězce navázané na řetězce těžké – tedy na kompletní molekuly imunoglobulinů. Hodnotí se nejen absolutní hodnoty koncentrace volných lehkých řetězců, ale i jejich poměr. Absolutní hodnota volných lehkých řetězců souvisí s glomerulární filtrací, zatímco vychýlení z normálního poměru koncentrace volných lehkých řetězců kappa a lambda signalizují patologickou klonální tvorbu jednoho typu. Jedná se novou slibnou metodu zpřesňující a rozšiřující možnosti detekce a monitorování monoklonálních gamapatií, byť její výsledky se liší podle typu použitých protilátek a podle použitého analyzátoru.

Jak se projevuje a co signalizuje přítomnost monoklonálního imunoglobulinu?

Monoklonální imunoglobulin je vždy produkován jedním klonem plazmatických buněk. Buňky tohoto klonu mohou mít povahu benigní, tato benignost může, ale nemusí být trvalá, v klonu plazmocytů může docházet ke změnám směřujícím k jejich malignizaci, takže onemocnění přejde v mnohočetný myelom (Obr. 2).

Obr. 2 – Vývoj gamapatie

V současnosti rozlišuje WHO klasifikace krevních chorob následující nozologické jednotky, morfologicky tvořené klonálními plazmatickými buňkami. Z maligních jednotek to je: * solitární (jednoložiskový) medulární plazmocytom, * solitární primárně měkkotkáňový (extramedulární) plazmocytom, * mnohočetný myelom, * osteosklerotický myelom, * POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální imunoglobulin a kožní změny), * Castlemanova nemoc.
Z benigních jednotek to jsou: * monoklonální gamapatie nejistého významu, * nemoci z ukládání monoklonálního imunoglobulinu, z nichž nejčastější je AL-amyloidóza z lehkých řetězců a nemoci způsobené depozity imunoglobulinů v neamyloidové podobě (light chain deposition diseases). Existují i choroby spojené s ukládáním těžkých řetězců, ty jsou však extrémně vzácné. Na vysvětlenou nutno uvést, že při AL amyloidóze má sice klon plazmatických buněk benigní vlastnosti, ale ukládání amyloidu vede ke smrti pacienta.

Tvorba monoklonálního imunoglobulinu však může provázet nízce agresivní B-lymfoproliferativní nemoci (chronická B-lymfatická leukémie, lymfoplazmocytární lymfom, splenický lymfom, nemoc těžkých řetězců a další). Monoklonální imunoglobulin v nízké koncentraci může provázet také některé nemaligní choroby (autoimunitní nemoci, revmatoidní artritida, sklerodermie, Hashimotova tyreoiditida). Může být přítomen či být etiologickým faktorem u některých kožních chorob: pyoderma gangrenosum a nekrobiotický xantogranulom, IgA pemfigus, urtika u Schnitzlerova syndromu. Také chronická hepatitida může být provázena nízkou koncentrací monoklonálního imunoglobulinu.
Monoklonální imuglobulin se většinou neváže na žádné antigeny lidského těla, takže vyjma zvyšování viskozity krve v souvislosti s jeho koncentrací nepoškozuje jinak organismus.

Pouze u menšiny je monoklonální imunoglobulin zaměřen proti některým vlastním antigenům a pak je jeho přítomnost spojena se vzácnými netypickými patologickými projevy. Nejčastějším typem poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem je neuropatie (monoklonální imunoglobulin je zaměřen na některé antigeny periferních nervů). Monoklonální lehké řetězce, které volně procházejí přes glomerulární membránu do tubulů, mohou precipitovat v ledvinných tubulech a tvořit odlitkové válce. K poškození organismu však také může dojít při jeho deponování ve formě buď amyloidových, nebo neamyloidových depozit.

Monoklonální gamapatie nejistého významu, dřívějším termínem benigní monoklonální gamapatie

Tento termín se používá pro situaci, kdy je u pacienta přítomen monoklonální imunoglobulin, který signalizuje přítomnost klonu plazmatických buněk v kostní dřeni, ale kdy nejsou přítomny ani známky maligní proliferace těchto buněk, ani poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem či klonální plazmocelulární proliferací. V případech, kdy se sice prokáže poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem, ale není prokázán maligní růst klonálních plazmocytů, považují se tyto stavy za specifické nozologické jednotky, které jsou uvedeny v podrobnějších monografiích.
Prevalence monoklonální gamapatie se udává kolem 3 % u osob starších 50 let. Prevalence se zvyšuje s věkem, ve věkové kategorii 50-59 let dosahuje 1,7 % a u osob starších 70 let přesahuje 5 %. Častěji je tato nemoc detekována u mužů. Přítomnost monoklonální gamapatie je spojena se zvýšeným rizikem pozdější diagnózy mnohočetného myelomu či jiného lymfoproliferativního onemocnění. Uvádí se, že také riziko jiných maligních chorob je u této skupiny osob ve srovnání s průměrnou stejně starou populací zvýšené.

Stanovení diagnózy monoklonální gamapatie nejistého významu

Mezi monoklonální gamapatií nejistého významu a mnohočetným myelomem je kontinuální přechod a proto byla pro stanovení této diagnózy stanovena mezinárodně platná kritéria uvedená v Tab. 1. Pro stanovení diagnózy monoklonální gamapatie nejistého důvodu musí být splněna veškerá zde uvedená kritéria. Při pohledu na Tab. 1 je však zřejmé, jak moc závisí závěr vyšetření na použitých metodách. Metodou trepanobiopsie je pravidelně stanovován vyšší počet plazmocytů než metodou sternální punkce s aspirací a cytologickým hodnocením. Metodou MR či FDG-PET/CT jsou stanovena kostní ložiska mnohem dříve, než je tomu při použití klasického rtg vyšetření.

Tab. 1 – Kritéria monoklonální gamapatie nejistého významu podle IMWG 2003 a asymptomatického myelomu

Zda použít pro ověření diagnózy aspiraci ze sterna či histologii válečku získaného trepanobiopsií, rozhodujeme v praxi podle míry podezření na přítomnost mnohočetného myelomu. Trepanobiopsie umožní časné stanovení asymptomatické formy mnohočetného myelomu a umožní tak včas zahájit podávání bisfosfonátů. Bisfosfonáty v této indikaci sice neoddálí přechod do mnohočetného myelomu, ale osoby užívající bisfosfonáty již od fáze asymptomatického myelomu mají signifikantně menší osteolytické postižení skeletu než osoby, u nichž byla léčba bisfosfonáty zahájena až při zjištění kostních destrukcí vedoucích ke stanovení mnohočetného myelomu.

Diagnózu monoklonální gamapatie nejistého významu bychom neměli nikdy uzavírat z jednoho vyšetření, ale až po delším sledování, když se neprokáže přechod do maligní choroby. Osoby s touto diagnózou by měly být sledovány v 6-12měsíčních intervalech (základní laboratorní vyšetření včetně kvantitativního stanovení monoklonálního imunoglobulinu). Cílem je včas zachytit přechod do maligní choroby. Dalším cílem pravidelných kontrol je detekce případné jiné maligní nemoci, protože riziko (četnost) dalších maligních chorob u osob s monoklonální gamapatií je vyšší, než je riziko u průměrné populace (Tab. 2).

Tab. 2 – Pravděpodobnost přechodu monoklonální gamapatie nejasného významu v maligní chorobu (Kyle, 1995)

Při nálezu monoklonálního gamaglobulinu se provádějí vyšetření, která by mohla potvrdit mnohočetný myelom nebo jinou maligní lymfoproliferaci (krevní obraz, základní biochemie, imunoglobuliny kvantitativně, mikro-2-mikroglobulin, rtg zobrazení skeletu). Vyšetření kostní dřeně je sice zásadní, Kyle však uvádí, že není nutné je provádět ihned, pokud nejsou abnormality v krevním obraze a v dalších biochemických hodnotách a na rtg snímcích skeletu je normální nález, pacient nemá žádné bolesti skeletu a hlavně, pokud koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgG je nízká (< 15 g/l). V případě jiného typu monoklonálního imunoglobulinu než IgG se považuje za vhodné morfologické vyšetření kostní dřeně i při nižších koncentracích.

V hraničních případech, při nevysvětlitelných symptomech, případně zvýšených hodnotách reaktantů akutní fáze (výrazně zvýšená koncentrace fibrinogenu, vysoká hodnota CRP apod.) je vhodné provést FDG-PET vyšetření, případně FDG-PET/CT, je-li dostupné. Tímto vyšetřením je možné odhalit nejen ložisko aktivního myelomu, ale také současně přítomnou další malignitu. Pokud je přítomna bolest skeletu a rtg vyšetření neprokáže patologii, je vhodné vyšetřit podezřelé oblasti metodou MR, jak dokumentuje Obr. 3A, B. V tomto případně pacient s monoklonální gamapatií udával bolestivost krční páteře, která byla mylně vysvětlována osteofytem a až MR krční páteře prokázalo patologickou infiltraci obratle mnohočetným myelomem.

Obr. 3 – A – Rtg snímek krční páteře, B – MR krční páteře u téhož pacienta

Provedení FDG-PET, případně FDG-PET/ CT kompletně nahradí dříve prováděná CT zobrazení mediastina a břicha, která měla za cíl odhalit případný maligní lymfom, jenž může být také provázen monoklonální gamapatií. Monoklonální gamapatie nejistého významu je charakterizována genomovou nestabilitou. Primární chromosomální translokace postihují často lokus pro těžký řetězec imunoglobulinů 14q32. Dále bývá nalézána hyperdiploidita a další změny včetně delece chromosomu 13. Delece chromosomu 13 však v případě monoklonální gamapatie nejistého významu nemá takový nepříznivý význam jako u mnohočetného myelomu.

Prognóza

Monoklonální gamapatie je spojená s rizikem přechodu do mnohočetného myelomu či jiných lymfoproliferativních chorob. Riziko souvisí s typem imunoglobulinu, přítomnost monoklonálního Ig jiného typu než IgG je spojena s vyšším rizikem přechodu do myelomu, než je tomu v případě monoklonálního IgG. Riziko přechodu do myelomu se zvyšuje s koncentrací monoklonálního imunoglobulinu. Riziko přechodu do maligní choroby je vyšší, pokud v průběhu sledování dochází k postupnému vzestupu koncentrace (evolving MGUS), než v případech s dlouhodobou stabilitou koncentrace monoklonálního imunoglobulinu (non-evolving MUGS).

Vyšší riziko přechodu v mnohočetný myelom je také při současné přítomnosti kompletní molekuly monoklonálního Ig v séru a monoklonálních lehkých řetězců v moči než u osob, které mají pouze přítomnu kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu v séru. S tím souvisí zvýšené riziko při abnormálním výsledku vyšetření lehkých řetězců v séru. Prognostická kritéria uvádí Tab. 3. Ta je vhodné zohlednit při plánování frekvence kontrol. Pacienty s nízce rizikovou monoklonální gamapatií je možné kontrolovat 1krát ročně, zatímco u ostatních se doporučují kontroly 2krát ročně.

Stanovení diagnózy monoklonální gamapatie nejistého významu je otázka náhody, kdy člověka přivede k lékaři nutnost provést předoperační vyšetření nebo preventivní prohlídku. Vzhledem k tomu, že jde o benigní jednotku, není po ní nutné cíleně pátrat. Ke stanovení této jednotky dochází tedy v ČR zcela náhodně. Prvním signálem této jednotky může být zvýšená sedimentace, neboť monoklonální imunoglobulin vždy zvyšuje hodnotu sedimentace. Dále může na tuto jednotku upozornit také vyšší koncentrace některého z imunoglobulinů při jejich kvantitativním vyšetření z jiného důvodu.
Pokud zjistí lékař vysokou sedimentaci, současně pro ni není jasný důvod a člověk je bez příznaků, měla by se provést imunofixace a při její pozitivitě denzitometrické stanovení monoklonálního imuglobulinu.


O autorovi: 1 Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1 MUDr. Luděk Pour, Ph. D., 2 MUDr. Zdenka Čermáková
1 Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

2Masarykova univerzita a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické biochemie z.adam@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!