Morbus Berger

Titulní obrázek

proteinurie se svráštělými ledvinami a hypertrofickým srdcem v pitevním nálezu. Později byla Brightova nemoc členěna podle klinického průběhu, etiopatogenetických hledisek a zejména podle morfologického nálezu v biopsii ledviny…

Klíčová slova

IgA nefropatie • glomerulonefritida • léčba

Glomerulonefritida vyvolaná ukládáním IgA-obsahujících imunitních komplexů do glomerulů

Glomerulonefritida byla poprvé popsána Richardem Brightem v roce 1827 jako proteinurie se svráštělými ledvinami a hypertrofickým srdcem v pitevním nálezu. Později byla Brightova nemoc členěna podle klinického průběhu, etiopatogenetických hledisek a zejména podle morfologického nálezu v biopsii ledviny. V současné době jsou postižení glomerulů klasifikována podle monografie vydané pod patronací Světové zdravotnické organizace (SZO) za redakce Jacoba Churga, jednoho z vůdčích nefropatologů současné éry. Tato monografie má více než 500 stran(1) a zahrnuje také IgA nefropatii (IgAN).

IgA nefropatii popsal v roce 1968 Jean Berger.(2) Je tedy poměrně „mladou“ primární glomerulonefritidou. V té době byla považována za benigní onemocnění. U většiny pacientů se prezentovala mikronebo makroskopickou erytrocyturií s normální nebo jen mírně sníženou funkcí ledvin. Vývoj IgAN u původního Bergerova souboru pacientů byl přehodnocen po 25 letech s překvapivými závěry.(3) Ukázalo se, že u 30 % pacientů močový nález vymizel, perzistoval u 33 % se zachovanou funkcí ledvin, ale 38 % pacientů mělo chronické nezvratné selhání ledvin. Dnes je známo, že IgAN je nejčastější primární glomerulonefritidou se závažnou prognózou.(4, 5)

Patologická anatomie

IgAN je definována morfologicky jako nápadné uloženiny IgA (výlučně podtřídy IgA1) v mezangiu glomerulů spolehlivě prokazatelné imunofluorescenční mikroskopií (Obr.). Obraz ve světelné mikroskopii může vzbudit podezření na IgAN, ale nemůže diagnózu stanovit.

Obvykle zde nacházíme mezangiální glomerulonefritidu s různým stupněm proliferace a sklerotizace glomerulů. V pozdějším stadiu se stupňují také regresivní změny tubulů a skleróza intersticia, obdobně jako u jiných glomerulonefritid. Elektronová mikroskopie potvrdí nález mezangiálních uloženin IgA. IgAN je tedy morfologický pojem užívaný v klinice.

Patogeneze

Podkladem vzniku IgAN je nadměrná tvorba cirkulujících imunitních komplexů, které se ukládají v glomerulech a působí zánět. Podstatou tvorby těchto komplexů je pravděpodobně odchylná skladba cukerných řetězců IgA1.(6)

Výskyt

Nejčastěji je onemocnění diagnostikováno ve 2. dekádě života, s postupujícím věkem nových případů ubývá. Incidence IgAN je odhadována na 15 až 50 nových pacientů/milión/rok.(4) Muži jsou postiženi 2-3krát častěji než ženy.

Klinická prezentace

V klinickém průběhu rozeznáváme časné a pozdní stadium. Obvyklým projevem časného stadia je pouze patologický močový nález.(7, 8) V pozdním stadiu se močový nález zvýrazní a dostaví se projevy snížené funkce ledvin. Nejčastějším močovým nálezem časného stadia je náhodně zjištěná erytrocyturie různého stupně; někdy najdeme jen několik erytrocytů, jindy je jimi zorné pole zaplaveno.

Makroskopická erytrocyturie je častá. Je prvním příznakem u 40 až 50 % pacientů. Objeví se v prvních hodinách nebo dnech po vzniku běžné respirační infekce (někdy po námaze) a odezní po několika hodinách nebo dnech. Tím se IgAN liší od akutní glomerulonefritidy, u níž erytrocyturie vznikne teprve s odstupem 1 až 3 týdnů po angíně nebo po kožní infekci beta-hemolytickým streptokokem skupiny A.

Nízká proteinurie (obvykle pod 1 g/24 h) často provází IgAN od samého počátku. Někteří pacienti však mají jen izolovanou erytrocyturii. Nápadnější proteinurie, převládající nad erytrocyturií, je příznakem počátečního stadia IgAN jen velmi zřídka.

Glomerulární filtrace je na začátku normální, v období makroskopické erytrocyturie však může přechodně poklesnout a za několik dní se vrátí k normálu. Důležitým pomocným laboratorním nálezem, silně podporujícím diagnózu IgAN, je hraniční nebo zvýšená hladina sérového imunoglobulinu A (IgA).(7) U většiny pacientů ji nacházíme v celém dalším průběhu choroby. V literatuře někdy udávané akutní selhání ledvin jako první příznak IgAN jsme u našich pacientů neviděli.

Pozdní stadium je charakterizováno stoupající proteinurií (někdy až nefrotického stupně, tj. 3,5 g/ 24 h), vzestupem krevního tlaku a klesající glomerulární filtrací. Pokud IgAN probíhala až do tohoto období nepoznána, nelze na ni z uvedených projevů usuzovat, protože příznaky (proteinurie, erytrocyturie, snížená glomerulární filtrace a hypertenze) jsou obdobné jako u jiné chronické glomerulonefritidy pozdního stadia.

Onemocnění potom pomalu a nezadržitelně progreduje až do stadia nezvratného selhání ledvin. Velmi vzácně má IgAN průběh rychle progredující glomerulonefritidy, tedy zániku funkce ledvin za několik měsíců po diagnóze. Tento průběh jsme zaznamenali jen v jednom případě z našich 107 dlouhodobě sledovaných pacientů.

Průběh

V úvodu popsaný nepříznivý průběh IgAN u Bergerovy sestavy pacientů byl později ověřen řadou studií. Platí tedy pravidlo třetin: u jedné třetiny pacientů se laboratorní nález znormalizuje, u další přetrvává se zachovanou funkcí ledvin a poslední třetina pacientů dospěje do nezvratného selhání ledvin. Tento vývoj IgAN je typický pro pacienty sledované po dobu 20 let. Je pravděpodobné, že při ještě dlouhodobějším sledování pacientů se výskyt nezvratného selhání ledvin zvýší. Klinicky vyhojená IgAN recidivuje jen zřídka; uloženiny IgA v mezangiu však obvykle dlouhodobě přetrvávají.

Diagnóza

Na IgAN myslíme u každého mladšího pacienta, který má trvalou nebo přechodnou mikroskopickou erytrocyturii různého stupně, případně spolu s nízkou proteinurií (do 1 g/24 h). Má-li pacient makroskopickou erytrocyturii navazující v intervalu hodin nebo dní na běžnou respirační infekci horních dýchacích cest, je diagnóza IgAN téměř jistá. Zejména tehdy, jsou-li tyto nálezy doplněny hraniční nebo zvýšenou sérovou hladinou IgA. Konečná diagnóza však musí být opřena o imunofluorescenční průkaz glomerulárních uloženin IgA.

Diferenciální diagnóza

Prvním úkolem je rozlišit glomerulární erytrocyturii od postrenální. Glomerulární erytrocyturie je nebolestivá a obvykle je provázena proteinurií. V močovém sedimentu vidíme deformované erytrocyty (zejména při vyšetření ve fázovém kontrastu) jako důsledek jejich průniku stěnou glomerulární kapiláry. Častá je současná hypertenze. Ultrasonografický i urologický nález je v normě. Dalším úkolem je odlišení IgAN od jiných glomerulonefritid.

Časový vztah mezi vznikem respirační infekce a patologickým močovým nálezem u IgAN a akutní glomerulonefritidy byl popsán výše. Řada publikovaných sdělení o vysoké incidenci akutní glomerulonefritidy a jejím přechodu do chronicity je nepochybně zkreslena právě záměnou s IgAN (akutní glomerulonefritidu v našich podmínkách téměř nevidíme). Ostatní glomerulonefritidy odlišíme biopticky. Biopsie ledviny však není nutná u každé erytrocyturie.

Dříve než uvažujeme o jejím provedení, vyloučíme rodinný výskyt erytrocyturie. Může jít o Alportův syndrom (erytrocyturie, případně proteinurie spolu s percepční poruchou sluchu u rodinných příslušníků – vždy je důležitý dotaz na výskyt sluchové poruchy u pacienta a v rodině) nebo o tzv. syndrom tenkých membrán („thin membrane syndrome“) s izolovanou erytrocyturií bez proteinurie a s normální glomerulární filtrací bez tendence k jejímu poklesu.

Dále zhodnotíme erytrocyturii z hlediska současné proteinurie a hypertenze. Při proteinurii nižší než 1 g/24 h a normotenzi pacienta jen dispenzarizujeme. Je-li však proteinurie vyšší než 1 g/24 h v kombinaci s hypertenzí a případně sníženou glomerulární filtrací, měli bychom diagnózu upřesnit biopticky. Uloženiny IgA v glomerulech nacházíme také u nespecifických střevních zánětů, chronických chorob jater, dermatitis herpetiformis, při kolagenózách a nádorech. Mohou, ale nemusí být spojeny s klinickými projevy IgAN.

Purpura Henochova-Schšnleinova je vlastně IgAN s projevy na jiných orgánových systémech. Imunitní komplexy zde působí poruchy ledvin klinicky ani morfologicky nerozlišitelné od IgAN. Ukládají se však také v jiných orgánových systémech za vzniku leukocytoklastické vaskutitidy, nejčastěji v kloubech, gastrointestinálním ústrojí a v kůži s příslušnými klinickými projevy.

Těhotenství u IgAN

Těhotenství u pacientek s IgA nefropatií nezmění přirozený vývoj onemocnění.(9) Prognóza ze strany matky i dítěte je příznivější při zachované nebo alespoň uspokojivé glomerulární filtraci (1 ml/s) a normálním nebo terapeuticky zvládnutém krevním tlaku.

Transplantace

IgAN je nejčastější příčinou selhání ledvin mezi primárními glomerulonefritidami. Transplantace ledviny je i zde vhodnou metodou náhrady funkce ledvin. Tvorba imunitních komplexů obsahujících IgA však přetrvává i po zániku vlastních ledvin, a ty se proto ukládají v transplantované ledvině. Rekurence IgAN postihuje 50 až 60 % transplantovaných ledvin a přispívá k úbytku funkce štěpu, i když většinou jen mírně. Podstatou ztráty štěpu je obvykle i zde rejekční nefropatie. Pokud se transplantuje ledvina od dárce, který za svého života měl IgAN, uloženiny IgA mizí ze štěpu v průběhu několika týdnů až měsíců.

Léčba

Základem je, stejně jako u jiných ledvinových chorob, normalizace krevního tlaku.(10) Antihypertenzívem první volby jsou inhibitory ACE, při jejich nesnášenlivosti (kašel, hyperkalémie, vzestup sérového kreatininu o více než 20 %) blokátory receptoru I pro angiotenzin II (sartany). Podle posledních názorů je vhodná kombinace obou(11), neboť výrazněji snižuje proteinurii. Léčbu hypertenze doplňujeme antihypertenzívy jiných tříd, dokud krevní tlak nedosáhne hodnoty 130/80 mmHg.

Hyperlipoproteinémii korigujeme dietou a hypolipidemiky, nejčastěji statiny. I v případě zachované funkce ledvin snižujeme příjem bílkovin v potravě na 0,8-1,0 g/kg ideální tělesné hmotnosti/24 h (maso jednou denně), později při úpadku funkce až na 0,5 g/kg/24 h. Sůl omezujeme jen při hypertenzi a/nebo otocích. Indikací k tonzilektomii jsou opakované tonzilitidy, zejména u pacientů se zhoršením projevů ledvinového onemocnění v návaznosti na tonzilitidu.

Imunosupresivní léčbu je třeba velmi důkladně zvážit a její indikace je dána klinickými projevy. U izolované erytrocyturie (bez proteinurie) s normálnim krevním tlakem pacienta jen dispenzarizujeme. U pacienta s erytrocyturií dominující nad proteinurií (do 1 g/24 h) a s málo aktivním bioptickým nálezem podáváme inhibitory ACE, event. v kombinaci se sartany, a pacienta ambulantně sledujeme v 3-6měsíčních intervalech. Při erytrocyturii s výraznější proteinurií a častou hypertenzí (obvykle indikováno k biopsii) podáváme stejnou léčbu a sledujeme, zda proteinurie poklesne pod 1 g/24 h.

Pokud se tak nestane (asi do 3-6 měsíců), zvážíme imunosupresivní léčbu. Indikací k zahájení imunosuprese je tedy erytrocyturie kombinovaná s vysokou proteinurií (vyšší než 1 až 2 g/24 h) a aktivním bioptickým nálezem. O její účinnosti však stále existují pochybnosti, navzdory tomu, že byla publikována řada studií a jejich metaanalýz.(12, 13, 14, 15, 16) Dosud nedovedeme s jistotou odhadnout, zda imunosuprese potlačí aktivitu a progresi IgAN (platí to i o většině jiných glomerulonefritid).

Zdá se, že u aktivní a progredující IgAN je na místě podání kortikoidů v dávce 1 g metylprednizolonu 3 dny po sobě v 1., 3. a 5. měsíci léčby s následným podáváním prednizonu 0,5 mg/kg/24 h při celkovém trvání léčby 6 měsíců.(12) Tato léčba může zpomalit progresi choroby. Zatím nejasná je otázka aplikace cyklofosfamidu u aktivní IgAN. Zatímco studie Ballardieho a Robertse(17) prezentuje zatím nejlepší výsledky léčby IgAN z hlediska trvání ledvinové funkce, jiné studie tyto nálezy popírají. Metaanalýza studií o této problematice dospěla k závěru, že zatím nejsou dostatečné podklady pro aplikaci cyklofosfamidu u IgAN.(15)

Efekt cyklosporinu není podle metaanalýz prokázán. Posledním, v širší míře užívaným lékem u IgAN, je rybí olej („fish oil“). Ani zde metaanalýza nedospěla k jednoznačnému závěru, přestože jen 2 ze 4 významných studií na toto téma svědčí pro příznivý efekt. Dvě další vliv na průběh IgAN popírají. Nepochybně nejlepší studie o rybím oleji pochází z Mayo Clinic v Rochesteru.(18)

Autoři podávali denně 12 g rybího oleje pacientům s IgAN po dobu alespoň 2 roků a zjistili velmi významné zpomalení progrese (Tab.). Podávání rybího oleje je v našich podmínkách těžko dosažitelné, protože tento preparát není hrazen pojišťovnami. Ale ukazuje se, že i 4krát menší dávka má příznivý účinek. Autoři tohoto sdělení se domnívají, že budoucí studie mohou závěry z Mayo Clinic potvrdit.

Rybí olej, resp. EPA (eikospentenová kyselina) a DHA (dokosahexenová kyselina) totiž zasahují do metabolismu arachidonové kyseliny a kompetitivně inhibují tvorbu jejich prozánětlivých metabolitů (např. tromboxanu A2 a leukotrienu B4), a naopak se tvoří protizánětlivý tromboxan A3, leukotrien B5 a prostaglandin I3. Ve stadiu glomerulární a intersticiální sklerózy funkčně se blížící k chronickému selhání ledvin (sérový kreatinin nad 300 nmol/l), léčíme pacienty podle standardních postupů u chronické ledvinové nedostatečnosti. Imunosupresiva již nejsou indikována.

Závěr

Navzdory zřetelnému pokroku v otázkách patogeneze vzniku IgAN není specifická léčba této choroby známa.(19, 20) Základními terapeutickými postupy jsou opatření směřující ke zpomalení progrese chronického selhání ledvin, tedy opatření dietní a normalizace krevního tlaku za použití inhibitorů ACE jako léků první volby.

Prof. MUDr. Karel Matoušovic, DrSc.e-mail: kmatousovic@hotmail.com Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika;LF a FN Plzeň, I. interní klinika

*

Literatura

1. CHURG, J., BERNSTEIN, JAY., GLASSOCK, RJ. Renal disease. Classification and atlas of the glomerular disease. New York, Tokyo : Igaku Shoin, 1995, 2nd ed., 541 p.

2. BERGER, J., HINGLAIS, N. Les depôts intercapillaires d'IgA/IgG. J Urol Nephrol, 1968, 74, p. 694-695.

3. CHAUVEAU, D., DROZ, D. Follow-up evaluation of the first patients with IgA nephropathy described in Necker Hospital. In BÉNÉ, MC., FAURE, GC., KESSLER, M. Contr. Nephrol.: IgA nephropathy: The 25th year. 1993, 104, p. 1-5.

4. DONADIO, JV. IgA nephropathy. N Engl J Med, 2002, 347, p. 738-748.

5. BARRATT, J., FEEHALLY, J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 20882097.

6. TOMANA, M., MATOUŠOVIC, K., JULIAN, BA., et al. Galactose-deficient IgA1 in sera of IgA nephropathy patients is present in complexes with IgG. Kidney Int, 1997, 52, p. 509-516.

7. MATOUŠOVIC, K., ROSSMANN, P. Primary glomerulonephritis. Morphological and clinical aspects of diagnosis and prognosis. Praha : Academia, 1994, 1. vydání, 133 p.

8. MONHART, V. IgA nefropatie. Interní medicína pro praxi, 2001, 11, s. 512-516.

9. PACKHAM, DK., NORTH, RA., FAIRLEY, KF., et al. IgA glomerulonephritis and pregnancy. Clin Nephrol, 1988, 30, p. 15-21.

10. MONHART, V. Hypertenze a ledviny. Praha : Triton, 2004, 2. vydání, 130 s.

11. KINCAID-SMITH, P., FAIRLEY, KF., PACKHAM, D. Dual blockade of the renin-angiotensin system compared with a 50 % increase in the dose of angiotensin-converting enzyme inhibitor: effect on proteinuria and blood pressure. Nephrol Dial Transpl, 2004, 19, p. 2272-2274.

12. POZZI, C., ANDRULLI, S., DEL VECCHIO, L., et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, p. 157-163.

13. FLOEGE, J., EITNER, F. Present and future therapy options in IgA-nephropathy. J Nephrol, 2005, 18, p. 354-361.

14. SAMUELS, JA., STRIPOLLI, GF., CRAIG, JC., et al. Immunosuppressive treatment for immunoglobulin A nephropathy: a metaanalysis of randomized controlled trials. Nephrology, 2004, 9, p. 177-185.

15. STRIPPOLI, GF., MANNO, C., SCHENA, FP. An „evidence-based“ survey of therapeutic options for IgA nephropathy: assessment and criticism. Am J Kid Dis, 2003, 41, p. 129-1139.

16. NOLIN, L., COURTEAU, M. Management of IgA nephropathy: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl, 1999, 70, p. S56-S62.

17. BALLARDIE, FW., ROBERTS, JS. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2002, 13, p. 142-148.

18. DONADIO, JV., GRANDE, JP. The role of fish oil/omega-3 fatty acids in the treatment of IgA nephropathy. Semin Nephrol, 2004, 24, p. 225-243.

19. JAFAR, TH., STARK, PC., SCHMID, CH., et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med, 2003, 139, p. 244252.

20. JULIAN, BA. Treatment of IgA nephropathy. Semin Nephrol, 2003, 20, p. 277-285.

Publikace byla podpořena Výzkumným záměrem č. MSM 0021620819.

**

Morbus Berger
Ohodnoťte tento článek!