Mozek v průběhu seniorského věku a psychofarmaka

Demografické trendy v rozvinutých zemích přinášejí nové výzvy. Jednou z nich je léčba psychiatrických onemocnění u seniorské populace. Kvůli farmakokinetickým a farmakodynamickým změnám, které přicházejí s věkem, má použití psychofarmak u starší a nejstarší populace svá často přehlížená specifika. Potýkáme se nejenom s řadou nežádoucích účinků, které jsou s věkem akcentovány, ale i s otazníky nad účinností těchto léčiv, poměrem mezi riziky a přínosy a složitými interakcemi s dalšími medikamenty. Článek mapuje úskalí použití psychofarmak u starší populace psychiatricky nemocných jedinců.

Summary

Španiel, F. The brain at an advanced age and psychopharmaceuticals

Current demographic trends in the industrial world bring new challenges. One of them is treatment of psychiatric disorders in senior citizens. Due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes brought about by age, usage of psychopharmaceuticals in old to very old patients has its specifics that are often overlooked. We have to deal not only with a range of adverse effects, which are accentuated by advanced age, but also with questions about efficacy of these drugs, the ratios between risks and benefits and intricate interactions with other drugs. The article tries to map the pitfalls of using psychopharmaceuticals in the elderly segment of psychiatric patients.

Podle OSN v roce 2045 přesáhne poprvé v historii celosvětově počet seniorů (nad 60 let věku) počet dětí (do 15 let věku). Evropě už k této demografické revoluci došlo před deseti lety. Počet jedinců starších 65 let se na evropském kontinentu během následujících čtyřiceti let zvýší z nynějších 160 miliónů, což je 22 % populace, na 225 miliónů, tedy 31 % obyvatelstva. Není divu, za dobu psané historie lidstva se střední délka života prodloužila celkem čtyřikrát, zatímco porodnost poslední století trvale klesá. Na druhou stranu lze očekávat, že pokud bude střední délka života v rozvinutých zemích následovat stávající trendy, většina dětí narozených po roce 2000 se dožije stovky!

Na pozadí těchto pozoruhodných demografických změn jsme ale svědky dalšího jevu. Mezi deset nejčastějších příčin zdravotní neschopnosti se podle WHO dostala v roce 1990 deprese na místo první, bipolární afektivní porucha na místo šesté a schizofrenie na deváté.(1) Psychiatrické neduhy se stávají jedním z nejzávažnějších zdravotních problémů, a to v prostředí významně stárnoucí populace. Pokud sloučíme oba tyto trendy, je jasné, že v budoucnu budeme léčit stále více starších nemocných s psychickými obtížemi.

O to naléhavěji vyvstává potřeba porozumět tomu, jaká je skutečná interakce psychofarmak se stárnoucím mozkem. Víme o tom dost? Reaguje populace seniorů na psychofarmaka odlišně? Liší se účinnost těchto léků s věkem? Jaké výzvy nás v tomto směru čekají? Pokusme se v následujícím příspěvku alespoň naznačit některé odpovědi na tyto otázky. Zaměříme se na dvě klíčové skupiny psychofarmak – antidepresiva a antipsychotika.

Farmakokinetika a farmakodynamika

Vyšší věk je spojen s významnými proměnami ve farmakokinetice léčiv. Spíše okrajové bývají odchylky v absorpci, o to zřetelnější jsou však změny v distribuci léčiva. Dochází ke snížení celkového objemu svalové hmoty, naopak se zvyšuje objem tukové tkáně. Důsledkem je zvýšený distribuční objem pro lipofilní léčiva (např. benzodiazepiny), který vede k prodlužení biologického poločasu na jedné straně a rozšíření intervalu k dosažení stálých plazmatických hladin na straně druhé. Zcela opačně je tomu u hydrofilních látek (například lithia). Tady se distribuční objem redukuje. Následně se zkraSouhrncuje biologický poločas a zvyšují plazmatické koncentrace při standardních denních dávkách. S věkem se mění i integrita hematoencefalické bariéry. Snížená koncentrace albuminu se sníženou vazebnou kapacitou může vést k lékové toxicitě volné aktivní látky. Při polypragmazii může docházet i ke kompetici na vazebných místech transportních proteinů, a tudíž ke zvýšení plazmatické koncentrace medikamentů.

Další odchylky u seniorů přicházejí se změnou odbourávání léčiva v rámci jaterní biotransformace. V první fázi tohoto procesu hraje klíčovou roli cytochromoxidázový P450 systém. Podtřídy CYP1A2, 2D6, 3A3/4 jsou zodpovědné za metabolismus většiny psychofarmak. I tady nastávají významné změny s věkem (Tab. 1). Obecně může být aktivita tohoto enzymatického systému snížena až o 20-40 %.
Další farmakokinetickou proměnnou je eliminace. S věkem se snižuje průtok krve ledvinami. Ukazuje se, že od 40. roku věku až o cca 1 % ročně. To s sebou nese riziko zvýšené koncentrace některých látek, z psychofarmak zejména lithia (Tab. 2).

Tab. 1 Přehled izoenzymů CYP a změny jejich funkce související s věkem

Pojďme se ale přesunout k farmakodynamickým změnám u seniorů. Celá řada fyziologických změn mozku stárnoucího jedince ovlivňuje účinnost a snášenlivost řady léčiv. S vyšším věkem se snižuje celková hmotnost mozkové tkáně, makroskopicky dochází k mírnému rozšíření komor a úbytku objemu šedé hmoty. S postupujícím věkem se redukuje dendritizace a dochází k selektivnímu úbytku počtu neuronů (například v oblasti substantia nigra, locus coeruleus a jinde). V mozku se snižuje s vyšším věkem obrat monoaminů, snižuje se aktivita tyrozinhydroxylázy a DOPA-dekarboxylázy. Naopak aktivita MAO-B je zvýšena.(2) Lze si stěží představit, že by se tyto změny nepromítly do změněné farmakodynamiky centrálně působících léčiv (Tab. 2).

Tab. 2 Farmakokinetické a farmakodynamické změny
psychofarmak z hlediska věku

U seniorů byla pozorována zvýšená senzitivita vůči muskarinovému antagonismu, patrně kvůli redukci populace cholinergních neuronů. Zvýšena je i senzitivita na dopaminergní blokádu v důsledku prořídnutí populace dopaminergních neuronů. To vede k vyšší incidenci extrapyramidových příznaků u antipsychotik, ale také k výskytu těchto obtíží při vyšších dávkách SSRI. Dalším často přehlíženým jevem u starších je syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Podkladem je léky indukovaná excesivní sekrece ADH (vazopresin), která není závislá na osmolalitě plazmy. Důsledkem je hyponatrémie. Tato komplikace se vyskytuje u přibližně 12 % seniorů při léčbě SSRI či SNRI. Klinickými příznaky jsou letargie, slabost, svalové křeče a delirium. Při pomalejším rozvoji SIADH dominuje nauzea, zvracení nebo zvýšená únavnost. SSRI mohou překvapivě navodit i zvýšenou krvácivost, zejména do oblasti GIT.(3) Účinek samotných SSRI je patrně v tomto smyslu mírný, závažná může byt ale jejich kombinace s neselektivními antirevmatiky či aspirinem. Je-li v těchto případech zapotřebí analgetik, volíme k SSRI raději COX-2 inhibitory (meloxikam, celekoxib aj.).
Důsledkem sníženého noradrenergního tonu je zvýšena senzitivita vůči 1-adrenergní blokádě s nepříjemnými následky v podobě ortostatické hypotenze. Je zapotřebí uvést, že roční mortalita po zlomenině krčku stehenní kosti dosahuje u seniorů 20 %.

Antidepresiva u seniorů

Účinnost antidepresiv v léčbě depresivní poruchy byla prokázána v řadě studií u mladších jedinců, i když i zde panují rozpory. Nicméně tyto údaje nelze v světle uvedených faktů paušálně vztahovat na starší a nejstarší populaci. Přitom je velmi překvapivé, jak málo studií s antidepresivy u seniorů bez demence máme. O to zajímavější jsou jejich výsledky. Od poloviny 90. let byly provedeny tři placebem kontrolované studie s antidepresivy u starších nemocných. U dvou studií byl aktivní komparátor účinnější v dosažení remise v porovnání s placebem (1. fluoxetin 28 % vs. placebo 18 %; 2. sertralin 29 % vs. placebo 23 %).(4, 5) V další studii nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v dosažené remisi mezi venlafaxinem (42 %), fluoxetinem (29 %) a placebem (38 %).(6). Stojí za povšimnutí, že celkově vzato je míra dosažených remisí u seniorů výrazně nižší (okolo 30 %) v porovnání s mladšími nemocnými.

Je tu ale závažný problém. V uvedených studiích participovaly osoby s poměrně rozsáhlým věkovým rozpětím od 60 do 75 let. Je tedy sporné, zda tyto práce skutečně poskytují odpovědi na otázku, co očekávat od antidepresiv v období pozdního senia. Z těchto důvodu provedl Steven Roose v několika univerzitních centrech USA dvojitě slepou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s citalopramem u 174 depresivních seniorů starších 75 let. Sledovalo se opět dosažení remise definované poklesem na Hamiltonově škále. Po osmi týdnech léčby se v remisi ocitlo 35 % pacientů léčených citalopramem, ovšem 33 % dostávajících placebo. Rozdíl mezi léčebnými strategiemi nebyl tedy žádný. Post hoc analýza ukázala, že u nemocných se závažnější depresí byl zaznamenán trend v častějším dosažení remise na aktivní látce oproti placebu (35 % vs. 19 %). Jak ale připomínají autoři, tento rozdíl nebyl sycen výraznější účinností aktivní látky, ale nižší reaktivitou na placebo. Na pacienty s těžší depresí zkrátka působilo placebo méně než na nemocné s lehčími formami onemocnění, což je ostatně obecně pozorovaný jev v placebem kontrolovaných studiích.

Práce ve svém druhém plánu sledovala rozdíly v odpovědi na antidepresivní léčbu u časně vzniklé deprese (první příznaky ve věku pod 60 let) proti pozdní depresi (nad 60 let). To je velmi důležité, protože lze předpokládat, že u deprese vzniklé později bude jistý podíl organicity, zejména vaskulární etiologie. Odpověď na léčbu byla ale u těchto stavů oproti očekávání zcela shodná. Vyvozovat jakékoliv závěry je ale předčasné. Můžeme se ale oprávněně domnívat, že amalgám farmakokinetických a farmakodynamických odchylek na pozadí změn ve stárnoucím mozku může u starších věkových skupin významně modifikovat účinnost těchto léčiv. Antidepresiva by měla být u seniorů použita s rozmyslem, hlavně pro své případné nežádoucí účinky, které se u této populace mohou dostávat výrazně do popředí. Z tohoto důvodu byla u geriatrické populace nejstarší antidepresiva už poměrně dávno vyloučena ze hry.

Britská skupina sledovala v mimořádně rozsáhlé studii souvislost mezi léčbou antidepresivy a výskytem závažných vedlejších příznaků u téměř 54 tisíc seniorů seniorů (věk nad 65 let).(7) Studoval se vliv jednotlivých skupin těchto léků, délky užívání a dávky. Výsledky jsou překvapivé. U SSRI se prokázalo nejvyšší poměrné riziko pádu (Hazard Ratio HR = 1,66, 95% CI 1,58-1,73) a hyponatrémie (HR = 1,52, 95% CI 1,33-1,75). Ostatní antidepresiva (nejčastěji předepisován byl v tomto souboru venlafaxin a mirtazapin) byla provázena vyšším poměrným rizikem mortality z jakékoliv příčiny (HR = 1,66, 95% CI 1,56-177), suicidálního pokusu/sebepoškození (HR = 5,16, 95% CI 3,90-6,83), výskytu CMP/TIA (HR = 1,37, 95% CI 1,22-155), fraktury (HR = 1,64, 95% CI 1,46-1,84) a epileptických záchvatů (HR = 2,24, 95% CI 1,60-3,15). A největší překvapení na závěr. Tricyklická antidepresiva nevykázala v porovnání s ostatními skupinami sledovaných antidepresiv zvýšené poměrné riziko v žádné z těchto sledovaných oblastí. V této souvislosti se vtírá slavného výroku Woodyho Allena: „Chcete-li pobavit Boha, seznamte ho s klinickými vodítky, na které přísahá několik generací doktorů“. Nutno ale poznamenat, že tricyklika byla předepisována v poměrně nízkých dávkách. Ať je to jakkoliv, přinejmenším nás tyto výsledky upozorňují, že často předepisovaná antidepresiva, jako SSRI a venlafaxin, mohou být u seniorů oproti očekávání provázena relativně vysokým rizikem komplikací.

Antipsychotika

Tato skupina psychofarmak je v geriatrické populaci poměrně hojně používána zejména ke kontrole neklidu a psychiatrických doprovodných příznaků demence. U Alzheimerovy demence (DAT) se ostatně objevují bludy a halucinace v 30-50 % případů, u 70 % se objevuje výrazná agitace a agresivní chování. Od druhé poloviny 90. let se v této indikaci začala stále silněji uplatňovat antipsychotika druhé generace. O to závažnější jsou výsledky studie publikované v roce 2005 v prestižním časopisu JAMA, které vyvolaly širokou a dodnes živou debatu.(8) Cílem bylo posoudit na základě dostupných 15 dvojitě slepých randomizovaných studií vliv atypických antipsychotik na mortalitu u pacientů s demencí. Celkem bylo do analýzy zahrnuto 3353 jedinců na aktivní látce a 1757 na placebu. K úmrtí docházelo častěji u nemocných randomizovaných k aktivní látce (3,5 %) oproti placebu (2,3 %). Relativní riziko úmrtí u antipsychotik (Odds Ratio) bylo 1,54 (95% CI 1,06-2,23). Sečteno, podtrženo, u této skupiny psychofarmak je sice mírně, ale prokazatelně zvýšené riziko mortality u nemocných s demencí.

Podobný nález později potvrdily další práce. Současná doporučení lze tedy zhruba shrnout takto: atypická antipsychotika přinášejí v rámci kontroly psychotických a behaviorálních příznaků u DAT mírný prospěch při KRATŠÍM podávání, obecně do 12 týdnů. Tento benefit je ale třeba dobře zvážit ve světle prokazatelného zvýšení mortality. Delší podávání atypických antipsychotik znevýhodňuje poměr mezi riziky a prospěchem.(9) Už v roce 2002 se navíc objevují první zprávy o nalezené souvislosti mezi užíváním atypických antipsychotik a zvýšeným rizikem výskytu cévní mozkové příhody. To vede záhy firmu Janssen Cilag k upozornění na možnou souvislost mezi užíváním risperidonu a CMP. V roce 2003 varuje i samotná FDA před použitím risperidonu u demence. V roce 2004 vydává britská Komise pro lékovou bezpečnost (CSM) signál odrazující u demence od používání nejenom risperidonu, ale i olanzapinu. Následně v roce 2005 Evropská pracovní skupina pro farmakovigilanci potvrzuje, že souvislost mezi antipsychotiky a vyšším výskytem CMP u demence skutečně existuje, není ale dramatická. Nenalézá v této souvislosti rozdíl mezi typickými a atypickými antipsychotiky.

Během posledních let se vyrojila řada studií s poměrně kontroverzními nálezy. Celkem deset observačních epidemiologických studií provedených v letech 2005-2010 ukázalo, že atypika v tom nejsou sama. Vyšší riziko CMP bylo ve většině případů prokázáno u všech antipsychotik, bez ohledu na příslušnost k té které generaci. Detailní mechanismus tohoto efektu nebyl prozatím spolehlivě popsán.(10, 11) Na obzoru se ale vynořuje další závažná obtíž, která by mohla omezit užívání antipsychotik u nemocných s demencí. Varování přichází z jedné z větví studie CATIE, která sleduje použití těchto preparátů u 421 pacientů s DAT a psychotickými příznaky či neklidem/agresivitou.
Účastníci byli randomizováni do olanzapinové, quetiapinové, risperidonové a placebo větve. Okolo 21-32 % pacientů zaznamenalo primární zlepšení základní symptomatiky, což je samo o sobě dosti málo.

A naopak celkem 5 % nemocných na placebu, ale 24 % na olanzapinu ukončilo užívání medikace v důsledku výskytu výrazných nežádoucích účinků. To svědčí o nepříliš příznivém poměru mezi riziky a benefity této léčby.(12) Během 36 týdnů byly v této studii pravidelně vyhodnocovány i kognitivní funkce.(13) A objevil se problém. Ve sledovaném období docházelo ke kognitivnímu úpadku u všech zařazených. Nicméně pokles byl ve srovnání s placebem zřetelně rychlejší právě u jedinců léčených antipsychotiky. Autoři uzavírají, že atypická antipsychotika skutečně klinický stav nemocných s Alzheimerovou demencí zhoršují. Není ale jasné, nakolik se do zmíněného efektu promítá bezprostředně účinek medikace, například polékový útlum.

V této souvislosti je ale nutné připomenout další závažný výsledek práce, která je ale na první pohled z trochu jiného soudku. Beng-Choon Ho završil období nejistoty ohledně případného „toxického“ vlivu antipsychotik.(14) U věkově standardní kohorty pacientů se schizofrenií (n = 211) ukázal pomocí MRI volumetrie během průměrného sedmiletého sledování redukci objemu mozku a naopak rozšíření komor, které lze jednoznačně připsat na vrub expozici antipsychotikům. Morfologické změny navozují antipsychotika první a druhé generace stejnou měrou (i když jiné práce vydělují a olanzapin, které strukturální změny údajně nenavozují, případně jenom mírně). Výzkumný tým se snažil pečlivě ošetřit další potenciální faktory, které by se mohly na těchto volumetrických změnách podílet. Příčinná souvislost s medikací antipsychotiky je ale podle autorů velmi pravděpodobná a měli bychom ji brát vážně. Otázka, zda i strukturální změny navozené antipsychotiky mohou přispět ke zhoršení stavu pacientů s DAT, zůstává prozatím bez odpovědi. Smést ji ale jen tak ze stolu ve světle nových nálezů nelze.

Závěr

Použití psychofarmak u seniorů vykazuje výrazná specifika, která jsou v běžné klinické praxi často přehlížena (Tab. 3). Nemocné starší 65 let s psychiatrickými příznaky je tedy zapotřebí vnímat jako zcela speciální populaci s odlišnou reaktivitou na tuto skupinu léčiv.

Tab. 3 Rizika psychofarmakoterapie u seniorů


O autorovi: MUDr. Filip Španiel, Ph. D.
Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studií, klinická základna 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy

e-mail: spaniel@pcp.lf3.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!