Možnosti prevence pneumokokových onemocnění a 13valentní pneumokoková konjugovaná vakcína

Plošné očkování proti pneumokokovým onemocněním bylo zavedeno konečně od 1. 1. 2010 i v České republice. Nově byl aplikován model dobrovolného očkování s plnou úhradou. Toto očkování se již stalo standardem v naprosté většině vyspělých zemí světa, avšak ne všechny problémy byly vyřešeny.

Souhrn

Zejména výrazná náhrada nevakcinačními kmeny v některých zemích snižuje celkovou účinnost plošné imunizace. Pokrytí dalších sérotypů jako 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A je však slibnou možností, jak tento efekt minimalizovat. Nová 13valentní konjugovaná pneumokoková vakcína je určena k prevenci invazívních onemocnění, pneumonie a akutní otitis media, vyvolaných Streptococcus pneumoniae u kojenců a dětí ve věku od 6 týdnů do 5 let.

Summary

Prymula, R. Possibilities of pneumococcal diseases prevention and a novel 13-valent pneumococcal conjugated vaccine

Mass immunization against pneumococcal diseases has been finally introduced since January 1st, 2010 even in the Czech Republic. A new model based on optional immunization with full coverage was implemented. This immunization has become already standard in vast majority of developed countries worldwide, however not all the issues were solved. Particularly marked replacement with non-vaccine serotypes decreases overall efficacy of mass immunization in some countries. Coverage of the other serotypes like 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A is promising possibility how to minimize this effect. A new 13-valent conjugated pneumococcal vaccine is indicated for prevention of invasive diseases, pneumonia and acute otitis media, caused by Streptococcus pneumoniae in infants and kids since 6 weeks till 5 years.

Pneumokoková onemocnění patří celosvětově k nejvýznamnějším původcům morbidity a mortality. S. pneumoniae – původce těchto onemocnění – byl objeven již v roce 1881. Jedná se o grampozitivní baktérii, která se vyskytuje v párech jako diplokok buď samostatně, nebo v krátkých řetízcích. Pneumokoky jsou fakultativně anaerobní a většina je kryta povrchovým polysacharidem. Právě ten umožňuje jejich typizaci. Dnes je popsáno na 40 skupin a identifikováno je přes 90 různých sérotypů pneumokoků. Nově byla rozšířena skupina 6 o sérotyp 6C a zřejmě i 6D. Sérotyp 6C je sérotyp, který tvoří v USA po praktickém vymizení 6B i 6A dominantní sérotyp skupiny 6. Pouhých 6 skupin z nich odpovídá za přibližně 70 % všech invazívních onemocnění. Invazívní onemocnění jsou ta onemocnění, kde je pneumokok izolován z původně sterilního prostředí, tedy hlavně meningitidy a bakteriémie. Standardně mezi invazívní onemocnění nepatří pneumonie.

Ovšem tam, kde je při pneumonii například pozitivní hemokultura, již o invazívním onemocnění hovoříme.(1, 2) Zdálo by se, že naše cíle jsou vcelku jednoduché – eliminovat z populace tento patogenní mikroorganismus a zamezit tak vývoji jak invazívních, tak neinvazívních pneumokokových onemocnění. I cesta k naplnění tohoto snu se zdá být poměrně přímočará. Je třeba vyvinout polyvalentní vakcínu, která by pokrývala všechny patogenní důležité sérotypy, a máme vyhráno. Ukazuje se však, že pneumokok je jeden z nejkomplikovanějších mikroorganismů vůbec, hlavně s ohledem na jeho ekologii. Pomineme-li první pokusy s živými vakcínami, dostáváme se do doby, kdy byla takzvaně optimalizována pneumokoková polysacharidová vakcína a její vývoj se zastavil na 23 sérotypech. Tento stav byl všeobecně akceptován a k dalšímu vývoji již nedošlo. Tato vakcína rozhodně splnila svou úlohu a prokázala účinnost v populaci nad 2 roky věku.

To, co jí bylo vytýkáno, byla neúčinnost právě u nejmladší populace, kdy je pneumokok hrozivým původcem. Vakcína má ale i jiné problémy. V poslední době se vyskytly pochybnosti, zda je skutečně účinná u původně deklarovaných kategorií, jako jsou jedinci s chronickým základním onemocněním, a u populace nad 65 let věku. Podle provedených metaanalýz se zdá, že účinnost je omezena u jedinců, kde není zcela komponován imunitní systém, a u jedinců nejvyšších věkových kategorií, kdy již imunitní systém nedokáže adekvátně reagovat na polysacharidovou stimulaci. Tyto kategorie budou působit problémy ale i v případě konjugovaných pneumokokových vakcín, které se objeví v blízké budoucnosti. I když zatím můžeme pouze spekulovat, první zveřejněné výsledky jisté pochyby skutečně vyvolávají. Důležitým zjištěním je také skutečnost, že pneumokokové nákazy hrály jednu z klíčových rolí v pandemiích chřipky, neboť významné procento úmrtí bylo až sekundární v souvislosti s bakteriální superinfekcí, zejména právě pneumokoky.

Tato skutečnost se promítla i do některých pandemických plánů. Nově byly zavedeny plány na preventivní imunizaci proti pneumokokům v prepandemickém období. I zde se ale vyskytly názory, že eliminace některých patogenních pneumokoků pouze povede k náhradě jiným pneumokokem, což ale u 23valentní vakcíny není příliš pravděpodobné, spíše však jinou baktérií, jako je například Staphylococcus aureus nebo Haemophilus influenzae. Výsledný efekt pak bude do značné míry podobný a řada pacientů po prodělaném chřipkovém onemocnění stejně podlehne na nějakou bakteriální superinfekci. Pandemie nejsou rozhodně identické a vstupní podmínky se výrazně liší. Zkušenosti z té současné z USA hovoří – vzhledem k vysoké proočkovanosti proti pneumokokům u dětí – spíše o stafylokokové superinfekci. Řada pneumonií však byla i primárně virová. Dalším problémem je tzv. hyporesponzivita (snížená odpověď) po opakované aplikaci posilovací dávky, která vedla k přehodnocení očkovacích schémat, a řada autorit více než dvakrát opakovat booster dávku nedoporučuje. Uvažuje se o aplikaci poloviční dávky polysacharidů, aby byl právě efekt snížené odpovědi minimalizován.

Obrovským průlomem se jevilo zavedení konjugovaných vakcín. Již v roce 2000 byl vyvinut Prevenar (Prevnar); jeho výrobce výrazně předstihl konkurenci. Vakcína prokázala výbornou imunogenitu a vedla k prudkému snížení výskytu zejména invazívních pneumokokových onemocnění. Během několika let prakticky vymizely sérotypy pokryté vakcínou a ve Spojených státech se jednoznačně projevil i tzv. herd efekt (kolektivní imunita), kdy došlo k výraznému snížení cirkulace patogenních pneumokoků a snížení nemocnosti i ve vyšších věkových skupinách, které nebyly očkovány. V řadě evropských zemí však herd efekt není tak výrazný jako v USA a zároveň celkový dopad vakcíny je výrazně limitován kompenzačním nárůstem sérotypů ve vakcíně neobsažených.(3, 4) Základním problémem polysacharidových vakcín přes široké pokrytí různých sérotypů byla a je neúčinnost u dětí pod dva roky věku, kdy je břemeno pneumokokových infekcí v dětském věku zdaleka největší. Zatímco vakcína Prevenar (Prevnar) se používá celosvětově již téměř 10 let, v roce 2009 a 2010 se situace výrazně změnila, neboť byly registrovány dvě nové pneumokokové vakcíny s výrazně širším pokrytím pneumokokových sérotypů.

Od dubna 2009 je k dispozici vakcína SynflorixTM (GSK) a 13. ledna 2010 byla v ČR veřejně představena 13valentní konjugovaná vakcína Prevenar 13 (Wyeth/ Pfizer). Tato vítaná konkurence na trhu vedla k podstatnému snížení cen, které se promítly i do nově zavedeného plošného, ale dobrovolného systému, který je v ČR zaveden od počátku roku 2010. Vývoj konjugovaných vakcín je nesmírně náročný a není možno libovolně přidávat další sérotypy do vakcíny a předpokládat, že původní sérotypy budou automaticky generovat identickou odpověď. Bohužel dochází k vzájemné interferenci mezi jednotlivými sérotypy a tomuto problému čelí oba výrobci.

Ukazuje se, že možný další vývoj konjugovaných pneumokokových vakcín může mít své limity a není vyloučeno, že do nových kandidátních konjugovaných pneumokokových vakcín již další sérotypy přidávány nebudou.(4, 5, 6) Odborníci hovoří u konjugovaných vakcín o hypotetickém limitu cca 16 sérotypů. V tomto slova smyslu přináší rozšíření spektra sedmivalentní vakcíny zejména o sérotypy 1, 5, 7F a 19A jednoznačný benefit. U akutních zánětů středního ucha se sice tyto sérotypy uplatňují v České republice pouze sporadicky, ale jejich úloha u invazívních onemocnění je zcela nepopiratelná. Patří mezi sérotypy, které v řadě zemí světa výrazně v éře sedmivalentní vakcíny narůstají. I když tyto sérotypy u nás nejsou dominantní, epidemiologická situace u invazívních onemocnění v ČR ukazuje na narůstající trend zejména u sérotypů 1 a 7F. Sérotyp 5 se v ČR u malých dětí prakticky neuplatňuje, naopak sérotyp 1 je častým původcem závažných pneumonií s empyémem(3, 4, 5, 6) a na sérotyp 7F jsme v roce 2009 zaznamenali dokonce úmrtí.

Prevenar 13

Prevenar 13 je injekční suspenze pneumokokové polysacharidové konjugované vakcíny, která obsahuje v 0,5 ml po 2,2 µg sérotypů 1, 3, 4, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F a 23F a 4,4 µg sérotypu 6B, který je obecně považován za málo imunogenní. Vakcína je určena k aktivní prevenci invazívních onemocnění, pneumonie a akutní otitis media, vyvolaných Streptococcus pneumoniae u kojenců a dětí ve věku od 6 týdnů do 5 let. Vakcína se má podávat formou intramuskulární injekce. Přednostním místem podání je anterolaterální část stehna (musculus vastus lateralis) u kojenců nebo deltový sval horní části paže u malých dětí. Použití přípravku Prevenar 13 se odvíjí od oficiálních doporučení, která berou v úvahu dopad invazívního onemocnění v různých věkových skupinách, jakož i epidemiologickou rozmanitost sérotypů v různých zeměpisných oblastech.

Dávkování

Doporučenou imunizační sérii pro kojence ve věku 6 týdnů – 6 měsíců tvoří čtyři dávky po 0,5 ml. Základní očkování u kojenců tvoří tři dávky s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami, a s první dávkou podanou obvykle ve věku 2 měsíců. První dávka může být podána nejdříve ve věku 6 týdnů. Čtvrtou dávku (posilovací dávka) se doporučuje podat ve věku mezi 11. až 15. měsícem. Alternativně, je-li Prevenar 13 podáván jako část rutinního očkovacího kalendáře, může být podána série tvořená třemi dávkami po 0,5 ml. První dávka může být podána od věku 2 měsíců, druhá dávka o 2 měsíce později. Třetí dávku (posilovací dávka) se doporučuje podat ve věku mezi 11. až 15. měsícem (toto však v podmínkách ČR nemá vzhledem k akceptovanému schématu praktický význam).
U dříve neočkovaných kojenců a dětí ve věku 7–11 měsíců jsou aplikovány dvě dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami. Třetí dávku se doporučuje podat ve druhém roce života. U dětí ve věku 12–23 měsíců 2 dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 2 měsíce mezi dávkami a u dětí ve věku 2–5 let postačí pouze jedna samostatná dávka v identickém objemu.

Přechodová schémata – pro Prevenar 13 u kojenců a dětí dříve očkovaných přípravkem Prevenar

Prevenar 13 obsahuje 7 stejných sérotypů (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F) a stejný nosný protein CRM197 jako Prevenar. Kojenci a děti, u nichž bylo očkování zahájeno přípravkem Prevenar, mohou být převedeni na Prevenar 13 v kterémkoli stadiu očkování. Ve variantě 1 a 2 je navozena dlouhodobá protekce proti 7 sérotypům pokrytým PCV7 a přidanou hodnotou je určitá protekce proti dalším 6 sérotypům. Tato protekce však nemusí být z dlouhodobějšího hlediska dostatečná. Tam, kde je vyžadováno kompletní pokrytí těchto přidaných sérotypů až do 5 let věku je možno přidat druhou posilovací dávku PCV13 s minimálním odstupem 2 měsíců od předchozí dávky za plnou úhradu. U vyšších věkových skupin vycházejí přechodová schémata z obdobných principů.

Kontraindikace

Kontraindikací je přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz SPC) nebo na difterický toxoid. Podobně jako u jiných vakcín i aplikace přípravku Prevenar 13 má být odložena u jedinců trpících akutním závažným horečnatým onemocněním. Přítomnost mírné infekce, jako je nachlazení, by ale neměla být příčinou oddálení očkování. Tato vakcína nemá být podána kojencům nebo dětem s trombocytopenií nebo s jakoukoli jinou poruchou koagulace, které jsou kontraindikací pro intramuskulární aplikaci, ledaže by potenciální přínos jasně převážil nad rizikem podání.

Imunogenita

Prevenar 13 chrání pouze proti těm sérotypům Streptococcus pneumoniae, které vakcína obsahuje, a nechrání proti jiným mikroorganismům, které způsobují invazívní onemocnění, pneumonii nebo zánět středního ucha. Podobně jako jiné vakcíny nemůže ani Prevenar 13 ochránit všechny očkované jedince před pneumokokovým onemocněním. V klinických studiích vyvolával Prevenar 13 imunitní odpověď na všech 13 sérotypů obsažených v této vakcíně. Imunitní odpověď u sérotypu 3 se po přeočkování kojenců nezvyšovala úměrně nad hladinu dosaženou po základním očkování a výsledky různých studií nebyly u tohoto sérotypu konzistentní. Klinický význam tohoto zjištění týkající se indukce imunintní paměti na sérotyp 3 není znám a účinnost vakcíny proti tomuto sérotypu může být limitována. Podíl odpovídajících pacientů s funkčními protilátkami (OPA titry ? 1 : 8) u sérotypů 1, 3 a 5 byl vysoký. Střední geometrické titry OPA však byly nižší ve srovnání s ostatními přidanými sérotypy vakcíny.(7, 8, 9, 10, 11)

Tab. 1 – Přechod z Prevenaru (PCV7) na Prevenar 13 (PCV13)

Očkování rizikových skupin

U dětí s poruchou imunitní odpovědi, ať už v důsledku podávání imunosupresivní terapie, genetické poruchy, infekce HIV nebo z jiných příčin, může být protilátková odpověď na aktivní imunizaci nižší. Omezené údaje prokázaly, že Prevenar ve třídávkovém základním schématu vyvolává přijatelnou imunologickou odpověď u kojenců se srpkovitou anémií s podobným bezpečnostním profilem, jaký byl pozorován u ne vysoce rizikových skupin. Údaje o bezpečnosti a imunogenitě s ohledem na invazívní pneumokoková onemocnění nejsou zatím k dispozici ani pro jiné specifické, vysoce rizikové skupiny dětí (např. děti s jinou kongenitální nebo získanou dysfunkcí sleziny, infekcí HIV, maligním onemocněním, nefrotickým syndromem). Očkování vysoce rizikových skupin má být posuzováno individuálně. Údaje specifické pro Prevenar 13 nejsou zatím k dispozici. Děti mladší než 2 roky mají dostat očkovací sérii přípravku Prevenar 13 odpovídající jejich aktuálnímu věku. Použití konjugované pneumokokové vakcíny nenahrazuje podání 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny u dětí ? 2 roky věku za podmínek (jako srpkovitá anémie, asplenie, infekce HIV, chronické onemocnění nebo imunokompromitované osoby), které je řadí do vyššího rizika vůči invazívním onemocněním vyvolaným Streptococcus pneumoniae.

Kdykoli je doporučeno očkování rizikových dětí ve věku ? 24 měsíců, již v rámci základního očkování imunizovaných přípravkem Prevenar 13, měly by dostat 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu. Interval mezi podáním 13valentní pneumokokové konjugované vakcíny (Prevenar 13) a podáním 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny by neměl být kratší než 8 týdnů. Nejsou dostupné údaje o tom, zda by podání 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny primárně neimunizovaným dětem nebo dětem primárně imunizovaným přípravkem Prevenar 13 mohlo vést ke snížené odpovědi na následné dávky přípravku Prevenar 13. Při podávání dávek základního očkování velmi předčasně narozeným dětem (narozené v ? 28 týdnu těhotenství), zvláště těm, v jejichž předchozí anamnéze byla respirační nezralost, je nutné vzít v úvahu možné riziko apnoe a zvážit potřebu monitorování dýchání po dobu 48–72 hodin. Protože prospěch očkování je u této skupiny kojenců vysoký, neměla by se vakcinace odmítat ani oddalovat. Pro sérotypy obsažené v očkovací látce se očekává nižší ochrana proti otitis media než proti invazívním onemocněním. Protože je otitis media vyvolávána množstvím jiných mikroorganismů než jen pneumokokovými sérotypy přítomnými ve vakcíně, očekává se nízká ochrana proti všem zánětům středouší.

Bezpečnost

Bezpečnost vakcíny byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo podáno 14 267 dávek 4429 zdravým kojencům ve věku od 6 týdnů při prvním očkování a ve věku 11–16 měsíců v době přeočkování. Ve všech studiích s kojenci byl Prevenar 13 podáván souběžně s běžným dětským očkováním. Reaktogenita je naprosto srovnatelná s ostatními konjugovanými pneumokokovými vakcínami. Byla stanovena také bezpečnost u 354 předtím neočkovaných dětí (věk 7 měsíců až 5 let). Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily reakce v místě vpichu, horečka, podrážděnost, nechutenství, zvýšená spavost a/nebo nespavost.

Prevenar 13 může být podán současně s některou z následujících monovalentních nebo kombinovaných vakcín: vakcínou proti diftérii, proti tetanu, acelulární nebo celobuněčnou vakcínou proti pertusi, vakcínou proti Haemophilus influenzae typu b, inaktivovanou vakcínou proti poliomyelitidě, proti hepatitidě B, proti meningokokům skupiny C, proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a proti planým neštovicím. Klinické studie prokázaly, že imunitní odpovědi a bezpečnostní profily podaných vakcín zůstaly neovlivněny. V klinických studiích, v nichž byl podáván Prevenar 13 souběžně s vakcínou proti rotavirům, nebyly pozorovány změny bezpečnostních profilů těchto vakcín. Různé injekční vakcíny musí být vždy podány každá do jiného místa vpichu.(7, 8, 9, 10, 11)

Epidemiologie, pokrytí a účinnost

Podle pozorování sérotypů v Evropě provedených před uvedením přípravku Prevenar na trh se očekává, že Prevenar 13 pokryje 73–100 % (v závislosti na krajině) sérotypů vyvolávajících invazívní pneumokoková onemocnění (IPO) u dětí ve věku do 5 let. V této věkové skupině zodpovídají sérotypy 1, 3, 5, 6A, 7F a 19A za 15,6 % až 59,7 % invazívních onemocnění, v závislosti na krajině, délce sledovaného období a používání přípravku Prevenar. Tyto hodnoty mohou být zkreslené faktickou účinností v praktických podmínkách (viz sérotyp 3). Streptococcus pneumoniae je dále jedním ze dvou hlavních původců akutních bakteriálních zánětů středního ucha, které mohou způsobit 60–70 % klinických případů akutní otitis media. Protektivní účinnost přípravku Prevenar 13 proti IPO nebyla studována. Podle doporučení Světové zdravotnické organizace bylo hodnocení potenciální účinnosti proti IPO založeno na porovnání imunitních odpovědí na sedm sérotypů společných pro Prevenar 13 a Prevenar, u nichž protektivní účinnost již byla prokázána. Současně byly měřeny imunitní odpovědi na přidaných 6 sérotypů.

V mnoha evropských zemích a v USA byly provedeny klinické studie s použitím různých očkovacích schémat včetně dvou randomizovaných studií non-inferiority (v Německu při základním očkování ve 2, 3, 4 měsících (006) a v USA při základním očkování ve 2, 4, 6 měsících (004)). V těchto dvou studiích byly porovnávány pneumokokové imunitní odpovědi pomocí sady kritérií non-inferiority včetně porovnání procenta subjektů, které měly měsíc po základním očkování koncentrace sérotypově specifických anti-polysacharidů IgG ? 0,35 µg/ml, a dále byly porovnány geometrické průměry koncentrací IgG (ELISA GMC) a titry funkčních protilátek (OPA) u subjektů očkovaných přípravkem Prevenar 13 a Prevenar. U šesti přidaných sérotypů byly tyto hodnoty porovnány s nejnižší odpovědí ze všech sedmi společných sérotypů u subjektů očkovaných přípravkem Prevenar.

Výsledky porovnání non-inferiority imunitní odpovědi ve studii 006, založené na porovnání poměru kojenců, u nichž se dosáhlo koncentrace IgG anti-polysacharidu ? 0,35 µg/ml, jsou uvedeny v Tab. 2. Výsledky ve studii 004 byly podobné. Non-inferiorita přípravku Prevenar 13 (dolní limit 95% CI pro rozdíl v procentech odpovídajících subjektů mezi skupinami byl > -10 % při 0,35 µg/ml) byla demonstrována u všech 7 společných sérotypů, kromě sérotypu 6B ve studii 006 a sérotypů 6B a 9V ve studii 004, které chyběly kvůli nízkým hodnotám. U všech sedmi společných sérotypů bylo dosaženo předem definovaných kritérií non-inferiority pro IgG ELISA GMC. Prevenar 13 prokázal u 7 společných sérotypů srovnatelné, avšak mírně nižší hladiny protilátek než Prevenar. Klinický význam těchto rozdílů není znám.

Tab. 2 – Porovnání podílu subjektů, u nichž se dosáhlo koncentrace protilátek
na antikapsulární polysacharidy pneumokoků IgG ≥ 0,35 μg/ml
po 3. dávce základního očkování kojenců – studie 006

Non-inferiorita byla prokázána u 6 dodatečných sérotypů v závislosti na podílu kojenců, u nichž se dosáhlo koncentrace protilátek ? 0,35 µg/ml, a srovnání s výsledky IgG ELISA GMC ve studii 006, a byla prokázána u 5 ze 6 sérotypů s výjimkou sérotypu 3 ve studii 004. Pro sérotyp 3 byl procentní podíl příjemců přípravku Prevenar 13 se sérovým IgG ? 0,35 µg/ml 98,2 % (studie 006) a 63,5 % (studie 004).(10, 11, 12, 13)

Možnosti aplikace různých strategií očkování pneumokokovou vakcínou

Přes poměrně širokou škálu terapeutických možností se ukazuje, že budoucnost celosvětového boje s pneumokokovými nákazami je jednoznačně v prevenci. Donedávna sice dominovaly terapeutické postupy pomocí antibiotik u invazívních onemocnění a paracentézy a/nebo opět antibiotika u akutních otitid, narůstající rezistence ve světě však vede k silnému tlaku na úpravu terapeutických přístupů zejména u četně se vyskytujících a klinicky ne tolik závažných jednotek, jako je klasická akutní otitida. Efekt dlouhodobého používání konjugovaných pneumokokových vakcín je zcela nepopiratelný. V USA došlo k poklesu rizika invazívního pneumokokového onemocnění o 79 %, návštěvy u lékaře s diagnózou otitis media poklesly o 118 na 1000. Výskyt otitis media se pak snížil o 10 % u dětí pod 2 roky věku a o 4 % u dětí v kohortě 2–5 let. Došlo k výrazné redukci výskytu a cirkulace sérotypů krytých vakcínou, a tedy zejména rezistentních sérotypů.

Déledobější zkušenosti však přinášejí i některé negativní poznatky, které je v dlouhodobém horizontu potřeba vyřešit. Spektrum pokrytí jednotlivých sérotypů není optimální. Zejména je v současnosti zdůrazňována role sérotypů 1 a 5, které se v řadě zemí výrazně podílejí na incidenci invazívních pneumokokových onemocnění. Problémem se jeví i fenomén replacementu (kompetitivní náhrady sérotypů krytých vakcínou jinými pneumokokovými sérotypy, kompenzačním nárůstem netypovatelných hemofilů či případně jiných patogenů). Tento efekt zatím není výrazný a neohrožuje podstatu vakcinace, neboť nové pneumokokové sérotypy nejsou výrazně patogenní a i jejich rezistence je omezená. Jedinou výjimkou je sérotyp 19A. Jeho prudký nárůst v USA a některých dalších zemích ukazuje, že pro příští generace vakcín je jím potřeba se vážně zabývat společně s již zmíněnými sérotypy 1 a 5.(1)

Odpůrci plošného očkování tvrdí, že vakcína chrání pouze proti omezenému počtu pneumokokových sérotypů běžných v USA, avšak podle šetření, které probíhalo v ČR v letech 1996–2003, pokrývá sedmivalentní vakcína v ČR 63,1 % sérotypů zjištěných u dětí do 2 let věku, 62,3 % u dětí ve věku 2–5 let a 34,3 % u osob starších 5 let. Současná data SZÚ (Motlová, J.) z let 2000–2006 pro věk 0–1 rok hovoří o pokrytí 66 % a v kategorii 1–4 roky 65,1 %. Je známo, že pokud je pokrytí nad 60 %, je použití vakcíny indikováno. Podle dostupných epidemiologických dat byla v roce 2009 celková nemocnost invazívních pneumokokových onemocnění (IPO) v ČR 3,4/100 tisíc a pneumokokových meningitid (PM) 0,9/100 tisíc obyvatel. Nejvyšší nemocnosti je opakovaně dosahováno u dětí do 1 roku věku, v roce 2008 byla incidence IPO 15,7/100 tisíc a v roce 2009 již klesla na 5,0/100 tisíc. Jednou z příčin tohoto poklesu může být probíhající očkování proti pneumokokovým nákazám na privátním trhu. Nejvyšší smrtnost IPO (50 %) byla v roce 2009 zjištěna u dětí do 1 roku věku, celková smrtnost byla v tomto roce 16,9 %.

Nově zaregistrovaná 13valentní pneumokoková vakcína dosáhla v roce 2009 v ČR pokrytí cirkulujících sérotypů zodpovědných za IPO 83,3 % u dětí do 1 roku věku a 84,2 % u dětí ve věku pod 5 roků.(13, 14, 15) Odpůrci rovněž argumentují rovnováhou mezi úbytkem počtu onemocnění vyvolaných sérotypy, proti kterým se očkuje, a nárůstem počtu onemocnění vyvolaných sérotypy, které ve vakcíně zahrnuté nejsou. Tento fakt je velmi účelově prezentován. Náhrada některých sérotypů, zejména 19A, nemusí být vůbec problémem vakcinace. Zdá se, že tento sérotyp narůstá i tam, kde se vůbec neočkovalo a nárůst není vysvětlitelný ani zavlečením z jiných oblastí. Roli hraje zřejmě antibiotická rezistence. Například nárůst sérotypu 19A je popisován v Izraeli a Jižní Koreji, kde se konjugovaná pneumokoková vakcína doposud nepoužívala. Náhrada sérotypem 19A se rozhodně nevyskytuje plošně ani v USA a v Evropě je problémem pouze v některých zemích, např. ve Španělsku či ve Francii.

I případná náhrada, která sice může znamenat výrazný procentuální nárůst, je z hlediska absolutních počtů s pozitivním efektem na vakcínou pokryté sérotypy naprosto nesrovnatelná, neboť sérotyp 19A se vyskytoval před nárůstem velmi omezeně. Jsou však země, jako jsou Velká Británie, Holandsko či Francie, kde je celková náhrada nevakcinačními sérotypy natolik výrazná, že výsledný efekt je prakticky minimální. Proto je zřejmé, že stávající sedmivalentní vakcína není určitě konečným řešením. Není stoprocentně jisté, zda selekční tlak bude postupovat i v budoucnosti u vícevalentních vakcín a náhrada se může objevit jak u vakcíny 10valentní (Synflorix), tak 13valentní (Prevenar 13), ale je zřejmé, že s narůstajícím počtem sérotypů pokrytých vakcínou bude tento tlak, alespoň u pneumokoků, klesat.

Ve stávající situaci je aplikována v EU buď strategie plošná, nebo očkování rizikových skupin, podobně jako dříve v ČR. Očkování rizikových skupin je však pouze mezičlánkem v přechodu na plošnou strategii nebo jako v případě Slovenska nadefinováním velmi širokých skupin pokusem pokrýt velkou část populace, aniž by formálně bylo plošné očkování zavedeno. V tuto chvíli již na Slovensku existuje plošný program, který byl překvapivě zaveden již i v Turecku. Rizikové skupiny vyjmenovává v ČR vyhláška č. 537/2006 Sb. ve znění novelizace č. 65/2009 Sb., kdy původní spektrum bylo rozšířeno o očkování dětí s porodní hmotností < 1500 g. Plošné očkování v ČR bylo po dlouhých, převážně legislativních diskusích o formě konečně od počátku roku zavedeno v plošném, i když dobrovolném režimu s plnou úhradou. Celý systém se ještě potýká s řadou dětských nemocí, kdy řadě pediatrů nevyhovuje zavedený úhradový systém.

Toto opatření má i význam pro ostatní očkování očkovacího kalendáře. Pokud bude proočkovanost dostatečná, může se vážně začít uvažovat o dobrovolném modelu. V opačném případě budeme zřejmě muset zavést povinnost i u pneumokokového očkování. V plošných evropských strategiích se uplatňují schémata 2 + 1 nebo 3 + 1. Schéma 2 + 1 začíná dominovat, hlavně z ekonomických důvodů.(1) Nevýhodou schématu 2 + 1 je bohužel poněkud nižší hladina protilátek u sérotypů 6B a 23F, které se v ČR vyskytují, a zavedení tohoto schématu by mohlo účinnost očkování výrazně limitovat. Poslední zprávy však svědčí o tom, že po booster dávce je efekt obdobný u obou schémat. Problém tedy nastává pouze v době mezi termínem aplikace třetí dávky a booster dávkou, kdy u výše zmíněných sérotypů dochází k reálnému poklesu.

Tento efekt by se zřejmě neměl projevit u invazívních onemocnění, ale zdá se, že hladiny protilátek hrají svoji úlohu u pneumonií či jiných neinvazívních pneumokokových onemocnění. Zatím nepublikovaná data ze surveillance ve Velké Británii ukazují, že přes nižší hladiny protilátek nedochází k průlomovým infekcím u sérotypu 23F, u sérotypu 6B vakcína v tomto období selhává u cca 15 % případů. U pneumokokových onemocnění se zatím neuvažuje o aplikaci jednodávkových či dvoudávkových schémat plošně jako u meningokoků nad 1 rok věku; ta jsou sice ekonomicky výhodná, hlavní rizika v kategoriích nejmladších dětí však bohužel nekryjí.

Závěr

Očkování proti pneumokokovým nákazám je nepochybně jedním z mála, kde se naprosto reálně zvažuje plošný přístup díky bezpečnosti, snášenlivosti a vysoké účinnosti konjugované vakcíny i z celosvětového hlediska. Hlavním limitujícím faktorem je zatím cena. Zkušenosti zemí, kde plošné očkování již bylo zavedeno, ukazují, jak velký dopad má zejména na snížení výskytu invazívních pneumokokových onemocnění, pneumonií, akutních zánětů středního ucha, pozoruhodný je někde i nepřímý efekt na cirkulaci sérotypů pneumokoků obsažených ve vakcíně u starších věkových skupin díky eliminaci primárních zdrojů. Ve svém důsledku tak dochází k významnému snížení incidence i u dospělé populace, která vakcinována není.

Ukazuje se však, že vzhledem ke složitosti pneumokokové epidemiologie i ekologie není možné aplikovat obecně zahraniční data v lokálních podmínkách. Postupně začíná převažovat z ekonomických důvodů schéma 2 + 1. Toto schéma však není schopno eliminovat průlomové infekce způsobené sérotypem 6B. Obrovský pozitivní dopad na eliminaci vakcinačních typů bývá snižován náhradou nevakcinačních typů. Jejich významnost a četnost je v různých zemích různá. Od 1. 1. 2010 byla konečně představena konjugovaná pneumokoková vakcína v plošném, i když dobrovolném režimu s plnou úhradou i u nás. Nová 13valentní vakcína přináší rozšíření vakcinačních sérotypů a je v podmínkách ČR srovnatelnou alternativou pro plošné očkování i privátní trh.


O autorovi: Prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph. D.
Fakultní nemocnice Hradec Králové

e-mail: prymula@fnhk.cz

Ohodnoťte tento článek!