mTOR inhibice: nové možnosti farmakologické léčby nádorů u pacientů s tuberózní sklerózou

Souhrn

Tuberózní skleróza (komplex tuberózní sklerózy, TSC) je neurokutánní syndrom vznikající na podkladě zárodečné mutace genu TSC1 nebo TSC2. Výskyt TSC je přibližně 1 : 6000 narozených dětí. Pro TSC je charakteristický nález hamartogenních a nádorových lézí v centrální nervové soustavě a dalších orgánových systémech. V tumorigenezi subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu (SEGA) i angiomyolipomu ledvin (AML) u pacientů s tuberózní sklerózou hraje klíčovou roli patologická aktivace proteinového komplexu mTORC1. Blokáda této signální dráhy užitím mTOR inhibitoru (everolimus) se ve studiích fáze 3 ukázala jako vysoce účinná léčba vedoucí ke zmenšení objemu SEGA i renálních AML. Filosofií dlouhodobého sledování osob s TSC je časná terapeutická intervence snižující morbiditu a mortalitu z důvodu přidružených symptomů a zvyšující kvalitu života.

Klíčová slova

tuberózní skleróza * subependymální obrovskobuněčný astrocytom * angiomyolipom * everolimus Summary

Zitterbart, K. mTOR inhibition: new possibilities in pharmacologic treatment of tumours in patients with tuberous sclerosis Tuberous sclerosis (tuberous sclerosis complex, TSC) is a neurocutaneous syndrome that results from a germline mutation in TSC1 or TSC2 genes. An incidence of TSC is approximately 1 in 6000 live births. TSC is characterized by involvement of central nervous tissues and other organ systems. The pathogenic activation of mTORC1 leads to the development of subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) and renal angiomyolipoma (AML) in TSC patients. Blocking this pathway using mTOR inhibitors has the potential to reduce the volume of SEGA and AML as documented in phase 3 studies. Long term follow-up and early therapeutical intervention should lead to the reduction of mortality and morbidity and quality of life improvement in TSC patients.

Key words

tuberous sclerosis complex * subependymal giant cell astrocytoma * angiomyolipoma * everolimus

Tuberózní skleróza či komplex tuberózní sklerózy (TSC), jak poprvé příhodněji užil Moolten v roce 1942,(1) je autosomálně dominantně podmíněné onemocnění způsobené inaktivující zárodečnou mutací tumor supresorových genů TSC1 nebo TSC2. Většina případů (65-85 %) je podmíněna germinální mutací vznikající de novo. Následná bialelická inaktivace TSC1 nebo TSC2 v somatických buňkách vede k příslušným fenotypovým projevům nemoci.(2, 3) TSC je typickým příkladem onemocnění ze skupiny neurokutánních syndromů (fakomatóz), tedy geneticky podmíněných systémových chorob, které postihují typicky nervový systém a kůži, se sklonem k nádorovému bujení. Spolu s neurofibromatózou typu 1 je TSC nejčastější fakomatózou v české populaci. Epidemiologická data ukazují, že TSC byla v minulosti poddiagnostikována. V současné době je incidence TSC udávána 1 : 6000-1 : 10 000 porodů. Prevalence nemoci jednoznačně naplňuje definici vzácného onemocnění (orphan disease), jak ji chápeme v evropském kontextu.(4) Lze odhadovat, že v České republice žije přibližně 1000 osob s touto nemocí, přičemž celosvětově je postiženo přibližně 1-1,5 miliónu jedinců.(2)

Klinické příznaky komplexu tuberózní sklerózy

První popisy jednotlivých příznaků TSC se objevují v písemnictví již v 19. století. Ilustraci kožního postižení angiofibromy (adenoma sebaceum) v obličeji mladého muže najdeme v atlasu Rayera z roku 1835, von Recklinghausen publikuje v roce 1862 patologický nález u mrtvého novorozence s nádory srdce („myomaty“) a ložisky sklerózy v mozku, a konečně Bourneville v roce 1880 spojuje klinický nález epileptických záchvatů s makroskopickým popisem „tuberózních změn mozkových závitů“.(2) Až do 70. let dvacátého století sloužila k diagnostice TSC Vogtova triáda (křeče, psychomotorická retardace, adenoma sebaceum). Teprve práce Gómeze z roku 1967 vyvrací, že neurokognitivní deficit je přítomen u všech případů TSC, v souboru 71 osob má 38 % z nich intelekt v pásmu normy.(5) Klinická symptomatologie i míra závažnosti postižení jsou u jednotlivých případů TSC velmi různorodé. Dnes platná diagnostická kritéria (11 „velkých“ a 6 „malých“ znaků) jsou uvedena v Tab. 1.(6) Jednoznačná diagnóza TSC (definite) je stanovena při nálezu dvou velkých nebo jednoho velkého a dvou malých znaků, možná diagnóza TSC (possible) pak při nálezu pouze jednoho velkého nebo dvou malých znaků. Jednoznačně diagnózu určuje rovněž molekulárněgenetický průkaz příčinné mutace v jednom ze dvou tumorsupresorových genů TSC1/TSC2. Bylo popsáno již více než 1500 takovýchto mutací (cca 30 % v genu TSC1 a 70 % v genu TSC2). Současné genetické metody nejsou schopny zachytit příčinnou mutaci v přibližně 10-25 % případů, lze však očekávat, že nové technologie sekvenování záchyt zvýší.(7) Rabdomyomy myokardu mohou být nalezeny již při prenatálním ultrazvukovém vyšetření srdce prováděném za účelem screeningu vrozených vývojových vad.(2, 8, 9 Jen ojediněle mají tyto benigní nádory srdce u dětí s TSC kritický hemodynamický či elektrofyziologický význam. Rabdomyomy srdce jsou jedinou patologií u osob s TSC, která s rostoucím věkem zpravidla spontánně regreduje. Výskyt rabdomyomů srdce je popisován až u 66 % všech případů TSC. Jejich nález u plodu při ultrazvukovém screeningu ve 20. týdnu těhotenství má jednoznačně vést k následnému vyšetření novorozence dětským kardiologem a klinickým genetikem.(2, 8, 18) Se souhlasem rodičů genetik indikuje molekulární analýzu, které může odhalit kauzální mutaci v genu TSC1 nebo TSC2, a to ještě před nástupem dalších příznaků (například velmi závažných bleskových křečí, tzv. infantilních spazmů). Čím časněji je diagnóza TSC stanovena, tím jednoznačněji může mít dítě prospěch z následného multioborového sledování.(8, 10) Postižení kůže je ve vyšším věku patrné prakticky u 100 % nemocných. Typické kožní morfy v obličeji se nazývají angiofibromy (adenoma sebaceum Pringle). Rozvíjejí se postupně a zpočátku mohou u dítěte unikat pozornosti nebo být zaměněny za jiné kožní léze. Plně vyjádřený obraz angiofibromů v obličeji nalézáme často až v adolescenci. Dalšími typickými kožními změnami jsou depigmentace (hypomelanotické makuly), ungvální fibromy a névy z pojivové tkáně, tzv. šagrénové skvrny.(2, 6, 11, 18) Pokud jde o neurologické projevy, pediatři a dětští neurologové jsou si jednoznačně vědomi skutečnosti, že u řady případů TSC je prvním projevem nemoci epileptický paroxyzmus, který se přibližně v 70 % případů manifestuje již v průběhu prvního roku života dítěte.(2, 12, 13) Podkladem morfologických i funkčních změn v centrální nerovové soustavě je abnormní proliferace, snížená schopnost autofagie a apoptózy neuronů a změny v jejich migraci, konektivitě, synaptické plasticitě a neurotransmiterovém přenosu.(2,12,13,14) Morfologickými projevy TSC v mozku jsou kortikální dysplazie (kortikální tubera a radiální migrační dráhy v bílé hmotě), subependymální noduly a subependymální obrovskobuněčné astrocytomy. Mezi neuropsychiatrické poruchy asociované s TSC řadíme postižení intelektu, poruchy autistického spektra, poruchu pozornosti s hyperaktivitou, depresivní a úzkostnou poruchu a další.(14) Epileptické paroxyzmy mají až u jedné třetiny nemocných charakter infantilních spazmů (nazývaných též bleskové křeče). Časté jsou dále parciální simplexní a parciální komplexní paroxyzmy a atypické absence. Subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA) jsou benigní nádory typicky vyrůstající při foramen Monroi, mohou být v komorovém systému i vícečetné a nalézáme je až u 20 % jedinců s TSC.(2, 15-19, 39) Růstová fáze SEGA typicky nastupuje v prvních dvou dekádách života, přičemž nádory mohou vyvolat svým růstem až klinický obraz intrakraniální hypertenze na podkladě obstrukčního hydrocefalu. Jde o náhlý, život ohrožující stav s nutností urgentního chirurgického řešení (drenážní výkon na komorovém systému). Radikální resekce SEGA není pro rozsah postižení či významná rizika pooperačního neurologického deficitu ve všech případech možná.(19) U pacientů se SEGA, kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou indikováni k chirurgické resekci, je novou léčebnou možností farmakologická intervence mTOR inhibitorem,(20) jak bude dále diskutováno. Renální projevy TSC zahrnují jednak výskyt angiomyolipomů ledvin mezenchymálního původu, jednak epiteliální patologii (epiteliální cysty, onkocytomy, renální karcinomy). Postižení ledvin je během života přítomno až u 85 % všech osob s TSC.(2, 21-29, 36) Nejčastěji nalézáme angiomyolipomy ledvin, které jsou často asymptomatické, přítomny však mohou být hematurie, bolest, výjimečně hmatná rezistence. Postižení ledvin souvisí s řadou předčasných úmrtí pacientů s TSC.(25, 26) Renální komplikace (vyjma hypertenze) jsou v dětském věku vzácné a objevují se typicky až v adolescenci a dospělosti. Retroperitoneální krvácení vychází z mikro- či makroaneuryzmat v angiomyolipomech a uvádí se, že zvýšené riziko krvácení je podmíněno aneuryzmaty nad 5 mm, resp. angiomyolipomy velikosti nad 4 cm. Retroperitoneální krvácení je většinou náhlý, potenciálně život ohrožující stav, který až ve 20 % případů vede k oběhovému selhání na podkladě hemoragického šoku, nutná je proto péče intenzivisty. Emergentní selektivní embolizace a. renalis je metodou volby, v některých případech je udáváno, že může být nevyhnutelná nefrektomie. Kumulativní riziko krvácení z angiomyolipomů není literárně dostatečně dokumentováno, neboť prezentované soubory jsou malé či jsou zatíženy selekčním bias. Zdá se, že kumulativní incidence krvácení z angiomyolipomů nepřesahuje 25 %.(25, 38, 40) Zcela zásadní je u pacientů s TSC a četnými angiomyolipomy snaha chránit reziduální funkční parenchym ledvin. Proto některá pracoviště upřednostňují proaktivní přístup ve formě profylaktické/preemptivní embolizace cestou a. renalis, především při průkazu významných aneuryzmat a u symptomatických případů.(40) Epidemiologická data ukazují, že při nedostatečné ochraně reziduální funkce zdravého ledvinného parenchymu dochází k rozvoji chronické renální insuficience a terminálnímu selhání ledvin asi u 1 % jedinců s TSC.(2, 25, 26) Dalším renálním projevem TSC je cystické postižení ledvin (epiteliální cysty), vystupňovaný obraz nalézáme u pacientů s TSC2/PKD1 mikrodelečním syndromem.(36) Přesná incidence renálního karcinomu u pacientů s TSC není známa, pravděpodobně však výskyt renálního karcinomu nepřevyšuje 2 % všech případů TSC, přičemž je významné, že věk pacientů s TSC a renálním karcinomem je významně nižší než u sporadických případů. Věkový průměr pacientů s TSC a renálním karcinomem činil při diagnóze pouhých 28 let.(2) Diagnostickou výzvou je odlišení angiomyolipomu bez jasně patrné tukové komponenty od renálního karcinomu, a to pouze na základě zobrazovacích metod. Při pochybnostech je nezbytný aktivní přístup a histologická verifikace ložiska.(2) Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je primární plicní projev TSC, vyskytuje se v naprosté většině případů u žen. Jde o intersticiální postižení s abnormální proliferací buněk hladkého svalstva, které vede k destrukci plicní tkáně a respiračnímu selhání. Až 40 % premenopauzálních žen s TSC má rentgenologické změny na plicích, ale jen u 5 % z nich jde o změny klinicky významné.(2,31-32) Postižení plic je u žen s TSC a LAM pravděpodobně sekundární (tzv. benigní metastatická hypotéza).(32) LAM se klinicky manifestuje dušností. Časté jsou recidivující pneumotoraxy, chylotorax se může vyskytnout při obstrukci lymfatického systému. U některých žen vede LAM až ke kritické respirační nedostatečnosti vyžadující transplantaci plic. Patofyziologický podíl na vzniku postižení mají, vedle mTOR signální dráhy, pravděpodobně také estrogeny. Ve stadiu klinického zkoušení je léčba LAM mTOR inhibitory a antiestrogenní terapie inhibitory aromatázy.(31) U některých případů TSC byly popsány další vzácné klinické manifestace, např. chordomy a neuroendokrinní nádory.(33) Obr. 1 schematicky shrnuje manifestaci některých obvyklých znaků TSC, jak se objevují v průběhu dětství, dospívání a dospělosti.

mTORC1 jako terapeutický cíl u nádorů spojených s TSC

mTOR (mammalian target of rapamycin) je proteinová kináza, která má významnou roli v anabolických buněčných procesech (proliferace, přežívání buňky, angiogeneze) a je hlavní složkou proteinového komplexu označovaného jako mTORC1. Zjednodušeně lze říci, že buněčné signály integrující se prostřednictvím mTORC1 vedou k aktivaci anabolických drah, tedy k syntéze lipidů, proteinů a nukleových kyselin a ve svém důsledku ke kontrole buněčného růstu a proliferace (Obr. 2).(2,12,34) Mutace genů TSC1 nebo TSC2 je podkladem disrupce komplexu TSC1-TSC2 (tuberin-hamartin) a hyperaktivity mTORC1. Z klinického pohledu je významné, že mTORC1 je farmakologicky ovlivnitelný molekulární terč.(34, 35) Sirolimus (rapamycin) je prototypem mTOR inhibitorů souhrnně označovaných jako rapaloga, která vedou k disociaci mTORC1, a tím inhibici mTOR signální dráhy. Dalšími rapalogy jsou everolimus (RAD001) a temsirolimus (CCI-779). Sirolimus byl izolován z půdní baktérie Streptomyces hygroscopicus na ostrově Rapa Nui (Velikonoční ostrov ve východní části Polynésie) v roce 1975 a byl původně zkoumán jako účinné antimykotikum. Posléze byl odhalen významný antiproliferační a imunosupresivní efekt rapalog a dnes se sirolimus i everolimus uplatňují v transplantační medicíně. Jde o relativně lipofilní molekuly, zvířecí modely naznačují, že v případě everolimu může docházet k lepší penetraci léčiva přes hematoencefalickou bariéru ve srovnání se sirolimem.(37) První desetiletí nového tisíciletí je érou výzkumu mTOR signální dráhy v patofyziologii orgánového postižení spjatého s TSC, včetně nádorového růstu.(12, 34, 35) Preklinický a následně klinický výzkum ukazují, že mTOR inhibice může vést k léčebné odpovědi u nádorů spjatých s TSC a jsou publikována první pozorování o klinické účinnosti sirolimu u pacientů se SEGA, AML, LAM i kožními angiofibromy.(15-24, 28-32) Vedle toho je popisován, minimálně částečný, terapeutický potenciál mTOR inhibitorů ve vztahu k epileptickým a dalším neurokognitivním projevům TSC: i tento mechanismus je nyní předmětem klinických studií(35) (Obr. 2).

Farmakologická léčba SEGA

V návaznosti na první klinická pozorování Franze et al.(15) publikují kanadští autoři v roce 2010 soubor tří dětských pacientů s TSC ve věku 9, 10 a 13 let, u nichž tříměsíční léčba sirolimem vedla k redukci objemu rostoucího SEGA o 50-65 %.(17) Ve stejném roce jsou publikovány výsledky pilotní prospektivní, open-label studie fáze 1/2 (C2485, NCT00411619), která ukazuje, že léčba everolimem je u pacientů s TSC a SEGA v růstové fázi jednoznačně spjata s klinicky významnou redukcí objemu SEGA a zlepšením kvality života.(39) Medián věku pacientů v této studii byl 11 let (3-34 let), cílové koncentrace everolimu 5-15 ng/mL, léčba everolimem vedla u 75 % pacientů po půl roce trvání k redukci objemu SEGA o více než 30 %. Akutní toxicita léčby byla zvladatelná, převažovaly toxicity stupně 1-2, především infekce horních dýchacích cest a stomatitida. Toxicita everolimu stupně 3 se vyskytla pouze u 18 % pacientů. Mezi další časté toxicity stupně 1-2 při dlouhodobém podání mTOR inhibitoru patří také hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie, které jsou zvladatelné režimovými opatřeními, případně farmakologickou intervencí hypolipidemiky. Pozorována je také sekundární amenorea. Dlouhodobé léčebné výsledky studie C2485 byly publikovány v letošním roce a ukazují, že po čtyřech letech trvání studie byla významná léčebná odpověď (redukce objemu SEGA o více než 50 %) pozorována u 78 % pacientů.(30) Účinnost a bezpečnost everolimu v této studii byla jednoznačně potvrzena také v prospektivní, mezinárodní, multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 (studie EXIST-1, NCT00789828).(16) Na základě těchto dat získal everolimus registraci k léčbě SEGA jak v USA, tak v Evropě (FDA, 2010; EMA 2011) a je dnes indikován k léčbě pacientů se SEGA spojeným s TSC, kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku.(20) Obr. 3 ukazuje jednoznačnou léčebnou odpověď, regresi SEGA, u pacienta léčeného everolimem na pracovišti autora.

Farmakologická léčba renálních AML

Racionalita podání mTOR inhibitoru u pacientů s renálním AML v růstové fázi vyplývá z možných život ohrožujících komplikací, ať již akutních (retroperitoneální krvácení) nebo chronických (rozvoj chronické renální insuficience a terminálního selhání ledvin), jak bylo diskutováno v části o klinických příznacích TSC. První klinické pozorování léčebné odpovědi u renálního AML působením sirolimu podal Wienecke, R., et al. v roce 2006.(28) Následné open-label studie fáze 2 potvrdily klinický efekt mTOR inhibitorů ve smyslu redukce objemu renálních AML.(22-24, 29) Účinnost everolimu v léčbě renálních AML byla potvrzena jak v analýze podskupin ve studii EXIST-1, tak v prospektivní, mezinárodní, multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 (EXIST-2, NCT00790400). Léčebné odpovědi bylo dosaženo v době publikace výsledků studie EXIST-2 u 42 % pacientů(21) a s délkou léčby procento léčebných odpovědí dále vzrůstá.(23) Everolimus získal registraci v USA i Evropě k léčbě renálních AML u TSC v roce 2012 a dnes je indikován k léčbě dospělých pacientů s renálním AML spojeným s TSC, u nichž hrozí riziko komplikací (na základě faktorů, jako jsou velikost tumoru nebo výskyt aneuryzmat nebo výskyt vícečetných nebo bilaterálních tumorů), ale kteří nevyžadují bezprostřední chirurgický zákrok.(20)

Závěr

Tuberózní skleróza je druhá nejčastější fakomatóza v naší populaci. Klinická diagnostická kritéria a možnosti genetického testování nám dávají jednoznačný nástroj k rozpoznání nemoci a multioborovému sledování těchto pacientů (neurolog, dermatolog, genetik, kardiolog, nefrolog, onkolog, oftalmolog, pulmolog, psychiatr, psycholog aj.). Cílem je časná intervence snižující morbiditu a mortalitu přidružených symptomů a zvyšující kvalitu života jedinců s tuberózní sklerózou. U pacientů, u kterých míra závažnosti postižení subependymálním obrovskobuněčným astrocytomem či angiomyolipomy ledvin vyžaduje léčebný zásah, avšak rizika chirurgického výkonu přesahují očekávaný přínos, bychom dnes měli jednoznačně zvažovat farmakologickou intervenci mTOR inhibitorem. Dlouhodobé pozorování nám přinese odpovědi na otázky chronické toxicity a nákladové efektivity této léčby.

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (projekt RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101 a projekt CEB CZ.1.07/2.3.00/20.0183).
Prohlášení: v souvislosti s tématem článku obdržel autor v minulém roce honorarium za přednáškovou činnost od firmy Novartis.

**

Literatura

1. MOOLTEN, SE. Hamartial Nature of Tuberous Sclerosis Complex and its Bearing on Tumor Problem: Report of Case with Tumor Anomaly of Kidney and Adenoma Sebaceum. Arch Int Med, 1942, 9, p. 589623.
2. KWIATKOWSKI, DJ., WHITTEMORE, VH., THIELE, EA., (Ed.). Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features and Therapeutics. Weinheim : Wiley-VCH, 2010.
3. CHAN, JA., ZHANG, H., ROBERTS, PS., et al. Pathogenesis of tuberous sclerosis subependymal giant cell astrocytomas: biallelic inactivation of TSC1 or TSC2 leads to mTOR activation. J Neuropathol Exp Neurol, 2004, 63, p. 1236-1242.
4. KUBÁČKOVÁ, K., et al. Vzácná onemocnění v kostce. Praha : Mladá fronta, 2014.
5. LAGOS, JC., GOMEZ, MR. Tuberous sclerosis: reappraisal of a clinical entity. Mayo Clin Proc. 1967;42:26-49.
6. NORTHRUP, H., KRUEGER, DA., International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol, 2013, 49, p. 243-254.
7. TYBURCZY, ME., WANG, JA., LI, S., THANGAPAZHAM, R., et al. Sun exposure causes somatic second-hit mutations and angiofibroma development in tuberous sclerosis complex. Hum Mol Genet, 2014, 23, p. 2023-2029.
8. PETRÁK, B., GABERA, A., FILIPOVÁ, H., et al. Tuberózní skleróza u dětí sledovaných od novorozeneckého věku pro prenatální nález rhabdomyomů srdce – dvě kazuistiky. Cesk Slov Neurol N, 2013, 76, s. 763-768.
9. GUSMAN, M., SERVAES, S., FEYGIN, T., et al. Multimodal imaging in the prenatal diagnosis of tuberous sclerosis complex. Case Rep Pediatr, 2012, p. 925-946.
10. KOTULSKA, K., BORKOWSKA, J., JOZWIAK, S. Possible prevention of tuberous sclerosis complex lesions. Pediatrics, 2013, 132, e239-e242.
11. DOLEŽEL, Z., RÁČILOVÁ, Z., PAVLOVSKÁ, D., et al. Tuberózní skleróza. Pediatr praxi, 2012, 13, s. 130. 12. HOWELL, JJ., RICOULT, SJ., BEN-SAHRA, I., MANNING, BD. A growing role for mTOR in promoting anabolic metabolism. Biochem Soc Trans, 2013, 41, p. 906-912.
13. KOTULSKA, K., CHMIELEWSKI, D., BORKOWSKA, J., et al. Long-term effect of everolimus on epilepsy and growth in children under 3 years of age treated for subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol, 2013, 17, p. 479-485.
14. HALLETT, L., FOSTER, T., LIU, Z., BLIEDEN, M., VALENTIM, J. Burden of disease and unmet needs in tuberous sclerosis complex with neurological manifestations: systematic review. Curr Med Res Opin, 2011, 27, p. 1571-1583.
15. FRANZ, DN., LEONARD, J., TUDOR, C., et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol, 2006, 59, p. 490-498.
16. FRANZ, DN., BELOUSOVA, E., SPARAGANA, S., et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2013, 381, p. 125-132.
17. LAM, C., BOUFFET, E., TABORI, U., et al. Rapamycin (sirolimus) in tuberous sclerosis associated pediatric central nervous system tumors. Pediatr Blood Cancer, 2010, 54, p. 476-479.
18. VRTĚL, R., FILLIPOVÁ, H., VODIČKA, R., et al. Tuberózní skleróza. Klin Onkol, 2009, 22(Suppl.), S50-S53.
19. WHELESS, JW., KLIMO, P., Jr. Subependymal Giant Cell Astrocytomas in Patients With Tuberous Sclerosis Complex: Considerations for Surgical or Pharmacotherapeutic Intervention. J Child Neurol, 2013 [Epub ahead of print] doi: 10.1177/0883073813501870.
20. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002311/WC500112238.pdf 21. BISSLER, JJ., KINGSWOOD, JC., RADZIKOWSKA, E., et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2013, 381, p. 817-824.
22. BISSLER, JJ., McCORMACK, FX., YOUNG, LR., et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med, 2008, 358, p. 140-151.
23. BISSLER, J. 29th Annual European Association of Urology Congress. April 11-14, 2014, Stockholm, Sweden.
24. DABORA, SL., FRANZ, DN., ASHWAL, S., et al. Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and other tumors regress and VEGF- D levels decrease. PLoS One, 2011, 6, e23379.
25. WEBB, DW., KABALA, J., OSBORNE, JP. A population study of renal disease in patients with tuberous sclerosis. Br J Urol, 1994, 74, p. 151-154.
26. SCHILLINGER, F., MONTAGNAC, R. Chronic renal failure and its treatment in tuberous sclerosis. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11, p. 481-485.
27. ÜRGE, T., HORA, M., HES, O., CHUDÁČEK, Z. Renální angiomyolipom, histologie, diagnostika a terapie. Urologie pro praxi, 2005, 6, s. 270-272.
28. WIENECKE, R., FACKLER, I., LINSENMAIER, U., et al. Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. Am J Kidney Dis, 2006, 48, e27-e9.
29. DAVIES, DM., de VRIES, PJ., JOHNSON, SR., et al. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: a phase 2 trial. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 4071-4081.
30. FRANZ, DN. 11th European Congress on Epileptology. June 29-July 3, 2014, Stockholm, Sweden.
31. GU, X., YU, JJ., ILTER, D., et al. Integration of mTOR and estrogen-ERK2 signaling in lymphangioleiomyomatosis pathogenesis. Proc Natl Acad Sci, USA, 2013, 110, p. 14960-14965.
32. McCORMACK, FX., TRAVIS, WD., et al. Lymphangioleiomyomatosis: calling it what it is: a low-grade, destructive, metastasizing neoplasm. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186, p. 1210-1212.
33. McMASTER, ML., GOLDSTEIN, AM., PARRY, DM. Clinical features distinguish childhood chordoma associated with tuberous sclerosis complex (TSC) from chordoma in the general paediatric population. J Med Genet, 2011, 48, p. 444-449.
34. ŠTUDENTOVÁ, H., MELICHAR, B. Nový mechanizmus v léčbě karcinomu ledviny: m-TOR – nová cílová struktura. Onkologie, 2010, 4, s. 185-188.
35. FRANZ, DN. Everolimus: an mTOR inhibitor for the treatment of tuberous sclerosis. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11, p. 1181-1192.
36. OYAZATO, Y., IIJIMA, K., EMI, M., et al. Molecular analysis of TSC2/PKD1 contiguous gene deletion syndrome. Kobe J Med Sci, 2011, 57, E1-E10.
37. SERKOVA, N., JACOBSEN, W., NIEMANN, CU., et al. Sirolimus, but not the structurally related RAD (everolimus), enhances the negative effects of cyclosporine on mitochondrial metabolism in the rat brain. Br J Pharmacol, 2001, 133, p. 875-885.
38. ZHI-YU, H., PING, L., XIAO-LING, Y., et al. Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation of sporadic renal angiomyolipoma: preliminary results. Acta Radiol, 2014.
39. KRUEGER, DA., CARE, MM., HOLLAND, K., et al. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med, 2010, 363, p. 1801-1811.
40. CHATZIIOANNOU, A., GARGAS, D., MALAGARI, K., et al. Transcatheter arterial embolization as therapy of renal angiomyolipomas: the evolution in 15 years of experience. Eur J Radiol, 2012, 81, p. 2308-2312.

Tabulka

Tab. 1 Klinická diagnostická kritéria TSC (podle(6)). Jednoznačná (definite) diagnóza TSC je
stanovena při splnění dvou velkých nebo jednoho velkého a dvou malých kritérií.
Možná (possible) diagnóza TSC při splnění pouze jednoho velkého nebo dvou malých kritérií.

Velká kritéria:
1. hypomelanotické skvrny (tři nebo více, nejméně 5 mm velikosti)
2. angiofibromy (3 a více) nebo fibrózní plaky čela
3. ungvální fibromy (2 a více)
4. šagrénové skvrny
5. vícečetné hamartomy sítnice
6. kortikální dysplazie (tj. kortikální tubera a radiální migrační dráhy v bílé hmotě)
7. subependymální noduly
8. subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA)
9. rabdomyom srdce 10. lymfangioleiomyomatóza (LAM) 11. angiomyolipomy (dva a více) (AML)
Pozn. kombinace LAM a AML bez splnění dalších kritérií nedostačuje ke stanovení jednoznačné

diagnózy TSC.
Malá kritéria:
1. kožní léze typu „confetti“
2. jamky ve sklovině zubu (> 3)
3. intraorální fibromy (> 2)
4. bezbarvé skvrny v retině
5. vícečetné renální cysty
6. jiné hamartomy (mimo ledvinu)

O autorovi| 1, 2, 3MUDr. Karel Zitterbart, Ph. D. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologie 2Masarykova univerzita, Přírodovědecká fakulta, Ústav experimentální biologie 3Masarykův onkologický ústav, Regionální centrum aplikované molekulární onkologie (RECAMO) e-mail: karel.zitterbart@gmail.com

Obr. 1 Obvyklý věk manifestace některých příznaků TSC (modifikováno dle(6)) LAM – lymfangioleiomyomatóza
Obr. 2 Schematické znázornění metabolických souvislostí aktivace mTORC1, která vede k anabolickému buněčnému růstu a proliferaci (modifikováno dle(12))
Obr. 3 Zmenšení velikosti SEGA u pacienta léčeného everolimem (a: stav před léčbou; b, c: stav po 3 a 16 měsících léčby; archiv autora)

Ohodnoťte tento článek!