Mužská infertilita a asistovaná reprodukce

evropských zemích stoupá počet infertilních párů. Zlepšují se diagnostické možnosti. Zjišťuje se, že nejméně u poloviny neplodných párů je závažnější problém na straně muže…

MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.

Centrum andrologické péče, České Budějovice

GEST, Centrum reprodukční medicíny, Praha

Klíčová slova

mužský faktor infertility • asistovaná reprodukce • spermiologické vyšetření • azoospermie • androgeny

Příklad: pacient se přes internet ptá, zda je možné provést MESA nebo TESE, jaká jsou před tím nutná vyšetření, jak bude vypadat příprava na operaci, jak dlouho bude celá záležitost trvat a kolik to bude stát. Dotaz je formulován velmi precizně, předpokládá jasné odpovědi na jasné otázky. Odpovídám, že mikrochirurgický odběr zárodečných buněk z nadvarlat nebo z varlat provést lze, ale že bez předchozího vyšetření a zvážení nálezu u konkrétního pacienta nelze na ostatní otázky dopředu odpovědět. Pacient s odpovědí není spokojen, očekává technologicky jednoznačné informace.

V evropských zemích stoupá počet infertilních párů. Zlepšují se diagnostické možnosti. Zjišťuje se, že nejméně u poloviny neplodných párů je závažnější problém na straně muže. Současné techniky asistované reprodukce dávají šanci na otcovství i mužům, kteří by před 15 lety nemohli mít biologicky vlastní dítě. V množství informací, které jsou dnes k dispozici, se obtížně orientuje i lékař, natožpak pacient, který doufá, že moderní technologie překonají všechny překážky. Informace v tom smyslu, že vše lze vyřešit u každého, k plné spokojenosti, rychle, s úspěchem a bez velkých nákladů, vyvolává mylný pocit všemohoucnosti medicíny.

Smyslem andrologické péče u mužské infertility je stanovení účinného léčebného postupu v několika navazujících relacích:

Diagnostikasměřující k odpovědi na otázky:

n jde o stav kauzálně řešitelný, nebo nikoliv?

– je racionální očekávat po léčbě restituci normální fertility muže a páru?

– jaké následky má postižení pro organismus muže kromě infertility?

Ve vztahu k asistované reprodukci jsou podstatné možnosti:

– predikce úspěchu asistované reprodukce z hlediska mužského faktoru infertility,

– hodnocení transmise defektu na potomstvo,

– příprava muže k asistované reprodukci s předpokladem zvýšení úspěchu asistované reprodukce.

Andrologická predikce.Významnou prediktivní hodnotu má základní spermiologické vyšetření. Tak, jak je často prezentováno („opakovaná azoospermie, oligo-astenozoospermie“), nemá pro tento účel velký přínos. I zcela rutinně stanovované hodnoty pH, objemu, viskozity doby kolikvace informují o funkci prostatických žláz a semenných váčků. Tím lze již získat informaci o efektu hormonálního prostředí na přídatné žlázy, je-li současně k dispozici doba sexuální abstinence před odběrem. Hodnocení motility je obvykle velmi orientační, hodnocení morfologie často zcela chybí – přitom tyto hodnoty ovlivňují výrazně schopnost fertilizace ova in vitro. Spermiologické vyšetření na pracovištích asistované reprodukce je často pojímáno jen jako hodnocení materiálu k případné IVF (in vitro fertilizace) nebo IVF-ICSI (intracytoplazmatická injekce spermie). Podrobnější vyšetření je z hlediska androloga důležité hlavně u párů, které mají za sebou několik transferů a mezi nimi několik spermiogramů provedených v delších časových odstupech. Spermiogram je funkčním vyšetřením varlat, semenných cest a akcesorních pohlavních žláz. Má výpovědní hodnotu i z hlediska předpovědi (predikce) vývoje testikulárních funkcí. Muž po úspěšné asistované reprodukci může mít zdravé dítě, ale má stále stejná testes jako před asistovanou reprodukcí.

Druhým důležitým andrologickým faktorem predikce je hormonální prostředí pacienta. Obvyklá stanovení hladin gonadotropinů, prolaktinémie a testosteronémie často nestačí. Je třeba hodnotit vztahy hypotalamo-hypofyzárně-gonadální (HHG osa), dát je do korelace s androgenní aktivitou nadledvin, hodnotit poměr mezi vazebnými plazmatickými proteiny (SHBG) a vztahem testosteron/17-b-estradiol. Antiandrogenní aktivita prolaktinu (na úrovni CNS), progesteronu a kortizolu (na úrovni CNS a gonád) může ukazovat na kauzálně řešitelnou příčinu poruchy spermiogeneze i na možnosti aktuální přípravy k asistované koncepci. Dynamické vyšetření HHG osy poskytnou LHRH (GnRH) test, tamoxifenový test a hCG test. Morfologické poměry hypotalamu a hypofýzy nejlépe objasňuje magnetická nukleární rezonance. Veškeré nálezy je nutno korelovat s věkem klinickým stavem pacienta. I zde je řada detekovatelných prediktivních faktorů (známky celkové andropenie, hypotrofie či hypoplazie testes, prostaty, semenných váčků, disociace epididymis od testis), které pak vyžadují detailní přístrojové a laboratorní vyšetření.

Prediktivní hodnotu ve smyslu „zda se pokoušet o asistovanou reprodukci“ má genetické vyšetření. Spermie byly získány mikrochirurgickým operačním postupem i u pacientů s diagnózou Klinefelterova syndromu a u pacientů s delecí Yq, AZFa, AZFb při azoospermii (Tournaye, 2001).

Příprava muže k asistované koncepci.Je-li indikována asistovaná reprodukce, je v zájmu všech zúčastněných, aby pravděpodobnost úspěchu byla co největší. Čím složitější, delší a pracnější postup, tím větší zklamání, není-li úspěšný. Důležitá je i ekonomická stránka. Je-li zachována integrita HHG osy, např. u nonobstrukční azoospermie s andropenií a s adekvátní reakcí gonadotropinů (nebo alespoň FSH), usuzujeme na alespoň parciální zachování fyziologické regulace. Medikamentózní zásah do HHG osy je obvykle úspěšný. Předpokladem pro zvýšení deficitní intratestikulární testosteronémie je testikulární mikrocirkulace s nízkorezistentní arteriální perfúzí a normální venózní evakuací při funkčním chlopenním systému. Leydigovy buňky jsou schopny produkovat dostatek testosteronu jen při dostatečné oxygenaci, nutrici a nepřítomnosti negativních faktorů vznikajících při nonkontinuální hemoperfúzi. Intratestikulární testosteronémie je oproti hladině v periferní krvi až stonásobně vyšší. Podobně je ovlivněn metabolismus Sertoliho buněk, které poskytují „servis“ buněčné řadě spermiogeneze. Objem tkáně testis by měl být alespoň 10–12 cm3. Pokud je objem tkáně menší než 6 cm3, výrazně klesá pravděpodobnost získání zárodečných buněk při mikrochirurgickém odběru. Negativním prediktivním faktorem je u mužů s azoospermií porušená integrita HHG osy. U nonobstrukční azoospermie můžeme zjistit andropenii bez adekvátní odpovědi LH a FSH. Svůj význam má pravděpodobně inhibin-aktivinový systém. Vyšetření hladin inhibinu B je považováno za nákladné i v zemích s kvalitním systémem financování zdravotnictví. Ze zkušeností vlastních i z literárních údajů vyplývá, že hodnocení hladiny sérového FSH má určitou (i když limitovanou) prediktivní hodnotu. Pokud je hladina FSH nižší než 20,3 IU/l (tj. mezi horní hranicí normy a 20,3 IU/l), lze očekávat lepší výsledek mikrochirurgického odběru (Tournaye, 2001). Intratestikulární deficit testosteronu lze medikamentózně podstatně lépe ovlivnit při zachované funkci HHG osy. V opačném případě je to obtížné i při dobré testikulární hemoperfúzi. Dobrá mikrocirkulacenutrice tkáně testis je základním předpokladem úspěchu přípravy. Postižení vaskulární může být kongenitální (vzácné arteriovenózní malformace), kongenitální a získané (elastinová, kolagenní deficience stěny žilní a varikokéla) nebo jen získané (vaskulitidy, aterosklerotické postižení při nikotinismu, poruchách metabolismu cholesterolu a lipidů). Podle příčiny indikujeme terapii – operační (mikrochirurgická exstirpace A-V malformace, mikrochirurgická varikokélektomie) či medikamentózní (endoteliálně aktivní látky, hemoreologika, vazodilatancia, a-adrenergní venotonika). Pro hodnocení hemoperfúze testes před rozhodováním o léčbě a asistované reprodukci je důležité dopplerovské vyšetření varlat a jejich cév. Ovlivnění zachované HHG osy je možné na úrovni hypofyzární stimulace pomocí analog GnRH, substitucí hypofyzárních hormonů nebo jejich funkcí – FSH, hCG, či pomocí rebound fenoménu vyšších dávek androgenů (prostřednictvím hypotalamu). Hypofýzu stimulují blokátory estrogenních receptorů (tamoxifen), které lze podávat perorálně. Substituční dávky androgenů zde nejsou indikovány, naopak útlumem HHG osy mohou snižovat intratestikulární hladinu testosteronu. Příprava může významně zvýšit úspěšnost operačního získání zárodečných buněk „sperm retrieval techniques“. Nezaručuje však 100% úspěch.

H. Tournaye (2001) se zabýval získáním zárodečných buněk u mužů s azoospermií a kromě zajímavého motta „azoospermia is not a diagnosis, azoospermia is a symptom“ poskytl řadu praktických informací. Podle vlastních zkušeností (GEST, Centrum reprodukční medicíny) lze zcela souhlasit s jeho pojetím mikrochirurgického odběru zárodečné tkáně z epididymis a testis, který je nazýván „sperm recovery (retrieval) technique“.Je možné doporučit následující postup:

n snažit se předpovědět úspěšnost odběru,

– zabránit poškození varlete odběrem,

– volit raději méně invazívní aspiraci z nadvarlete než invazívnější odběr tkáně z testis,

– snažit se o kryoprezervaci tkáně z testis.

Tento přístup vyžaduje podrobnou předoperační diagnostiku a peroperační embryologické hodnocení vzorků aspirátu z epididymis a tkáně odebrané z testis. Dostatečné zvětšení umožňuje velmi dobře rozlišovat naplněné kanálky epididymis vhodné k aspiraci. Množství aspirované tekutiny může být velmi malé, proto i při opticky „neúspěšné“ aspiraci vyplachujeme jehlu kultivačním médiem a často jsou zachyceny spermie teprve v této tekutině. Nejsou-li podle peroperačního embryologického vyšetření v aspirátu přítomny zárodečné buňky, pokračujeme incizí tunica albuginea testis. Incize vedeme podle anatomického uspořádání tepen, vždy podélně, nikdy příčně na jejich průběh. Tepenné uspořádání lze ozřejmit peroperačním dopplerovským vyšetřením. Toto vyšetření podá i informaci o kvalitě arteriálního zásobení určitého lobulu testis. Lepší hemoperfúze zvyšuje pravděpodobnost úspěchu při odběru. Odběr je přesto někdy hledáním jehly v kupce sena. Miniincize tunica albuginea o délce 3 mm provádíme hrotem srpovitého skalpelu na jedno použití při dostatečném zvětšení, které umožňuje vyhnout se drobným tunikálním vénám. Ty mají při časté poruše venózní evakuace tendenci ke krvácení, což výrazně zhoršuje přehled ve velmi malém operačním poli. Zvětšení musí být voleno racionálně, pokud zvětšíme operační pole o velikosti 5x 5 mm přes celou obrazovku monitoru, nebude jednoduché se v něm pohybovat. Před odběrem hodnotíme šířku, náplň, barvu testikulárních kanálků. Odebíráme část subtunikálně uložených testikulárních kanálků, vzorek o velikosti 2x 2 až 2x 3 mm. Nejsou-li ve vzorku zárodečné buňky, nebo nejsou-li v dostatečném počtu a kvalitě, můžeme mikrodisekcí odebrat z téže incize druhý, hlubší vzorek, případně podle volumu testis i vzorek třetí. Vzorky z větší hloubky jsou vždy menší. Při mikrodisekci dbáme, abychom nezpůsobili krvácení. Krvácení stavíme vždy až po ukončení odběru z miniincize pomocí termokoagulační sondy s velmi jemným koncem. Incizi uzavíráme atraumatickým Vicrylem 4/0, s jehlou užívanou k operacím oka. Nejsou-li ve vzorcích z jedné incize přítomny zárodečné buňky, provádíme incizi další („multiple biopsy technique“), opět s peroperační zpětnou vazbou na embryologa. Na jednom varleti provádíme podle objemu testis maximálně 5–7 miniincizí s odběrem maximálně 15 vzorků o velikosti 2x 3 až 1x 1 mm. Vzorky by měly být o hmotnosti do 15 mg tkáně (běžné bioptické vzorky jsou o hmotnosti kolem 500 mg). Nevýhodou je, že takto malé vzorky se špatně kryokonzervují, proto po „mapování“ testis můžeme při dostatečném objemu varlete ke kryoprezervaci zvolit vzorek o větším objemu, maximálně do velikosti 3x 5 mm. Vzorek lze odebrat i z 3 mm incize po mikrodisekci s šetrným „vytažením“ tkáně zpod tunica albuginea. Po ukončení odběru tkáně kontrolujeme, zda incize nekrvácí, a to opakovaným opláchnutím tunica albuginea fyziologickým roztokem. Pečlivě rekonstruujeme tunica vaginalis testis, suturu obalů provádíme Vicrylem 3/0–4/0, suturu kůže Vicrylem 3/0 rapid. Výkon by měl být „patient friendly“: nebolestivý (celková anestézie), bez nutnosti hospitalizace, se zvládnutím pooperační bolesti vhodnými analgetiky a s prevencí infekce – provádíme jej v antibiotické cloně doxycyklinem. Rána na skrotu je kryta sterilním obvazem po dobu 24 hodin, poté volíme otevřené ošetření, kdy se již pacient může sprchovat a do slipů si vkládá sterilní čtverec mulu. Pooperační analgezii většina pacientů potřebuje jen první noc po operaci (Tramadol kapky). Tímto postupem byly v r. 2002 získány spermie u 66 % operovaných mužů (Poláková et al., 2003).

Z andrologického hlediska existuje ještě jeden důležitý rozměr mužské infertility – hormonální stav mužského organismu.

„Androcheck“ koncepce. Koncepce vychází ze znalosti účinku androgenů na cílové tkáně a orgány. Známá je nutnost dostatečných hladin androgenů pro reprodukční a sexuální funkce (spermiogeneze, erekce, ejakulace). Androgeny ovlivňují metabolismus proteinů v celém organismu. Při dlouhodobém nedostatku androgenů může být nedostatečná proteosyntéza a obnova tkání. Problémy se týkají tkáně svalové, kostní, produkce imunoglobulinů, erytropoetinu, centrální i periferní nervové soustavy, funkcí kardiovaskulárního systému a metabolismu lipoproteinů. Následky plynoucí z deficitu jsou podobné klimakterickým potížím u žen. Osteoporóza, snížení pohyblivosti, relativní imunodeficience, zhoršení kognitivních funkcí a akcelerace aterosklerózy, psychické obtíže a sexuální dysfunkce se týkají všech mužů s poruchou hormonální funkce varlat. Perspektiva stárnutí je nevyhnutelná. U muže je fyziologicky nejvyšší hladina androgenů mezi 24.–30. rokem života. Poté dochází k pomalému poklesu s velkými interindividuálními variacemi. Ve věku 65 let je hladina testosteronémie oproti 25. roku života přibližně poloviční. Pokud má pacient testosteronémii nižší již mezi 20. a 30. rokem života, dosáhne výrazné andropenie v relativně velmi mladém věku, se všemi jejími negativními následky. Souhrnně: snížená hladina androgenů je v příčinné souvislosti s akcelerací biologického stáří se všemi jeho organickými onemocněními a snížením psychické kondice. Na tyto problémy je nutné myslet u infertilních mužů již v mladém věku. Většina z nich je ve věku mezi 20–35 lety, tj. v období, kdy by měli mít hladiny androgenů nejvyšší. Snížené sérové hladiny androgenů, hormonální dysbalance a dysregulace jsou detekovatelné u většiny infertilních mužů. Nálezy andropenie jsou časté i u obstrukčního postižení semenných cest. Pozánětlivé fibroproliferativní změny kromě semenných cest postihují často i cévní systém varlat. I u kongenitální absence vas deferens lze nalézt snížení cévní perfúze testis, když chybí perfúzní gradient absentující arteria ductus defentis.

Kazuistika:infertilní muž, věk 24 let, azoospermie, ranní testosteronémie 9,8 nmol/l, tj. normální hodnota(norma laboratoře 9,0–28,0 nmol/l), hladinagonadotropinů normální, suspektní obstrukční azoospermie. Anamnéza onemocnění varlat negativní, vasa deferentia oboustranně dobře hmatná. Toto hodnocení je příkladem mechanistické interpretace nálezu. Pacient má velmi pravděpodobně poruchu spermiogeneze primární – testikulární, s porušením integrity HHG osy, která nereaguje na hypotestosteronémii adekvátním zvýšením LH a na azoospermii zvýšením hladiny FSH. Norma testosteronémie pro 24letého muže by měla být v horní polovině laboratorního rozmezí. Hodnocení musí vzít v úvahu všechny laboratorní a klinické nálezy. Snížená hladina hormonů v mladém věku nemusí být nijak subjektivně pociťována, neboť nebolí, stejně jako porucha spermiogeneze. Po uspokojení touhy po dítěti pacienti často na další zdlouhavé vyšetřování a léčbu zapomenou. Pokud je ve starším věku postihnou potíže související s andropenií, nejsou již ošetřováni na pracovištích asistované reprodukce. Navštěvují ordinace urologů, sexuologů, ortopedů, neurologů, angiologů, kardiologů a andrologů. Pracovišti asistované reprodukce tak chybí zpětná vazba. Lékařům výše zmíněných odborností chybí někdy informace, někdy čas, energie a motivace hledat nové asociace polymorfních potíží svých pacientů. Na hormonální problémy proto myslí nejspíše endokrinolog, sexuolog a androlog. Efekty léčby např. cévního onemocnění varlat jsou v 5. a 6. dekádě života podstatně menší než v dekádě 2. a 3. Můžeme se setkat s tím, že gynekolog rozmluví infertilnímu pacientovi naplánovanou varikokélektomii, neboť z jeho hlediska je efekt příliš malý a za dlouhou dobu. „Androcheck koncepce“ spočívá tedy zejména v hledání souvislostí mezi hormonálním stavem muže a léčbou (prevencí) onemocnění tkání a orgánů, které jsou ovlivňovány androgeny.

HARGREAVE, TB. Male Infertility. London : Springer-Verlag, 1994.

KUBÍČEK, V. Mužská neplodnost – aktuální informace. Edice Urolog, 1996, č. 2..LEDDA, A. Vascular Andrology. Berlin : Springer-Verlag, 1996.

NIESCHLAG, E., BEHRE, HM. Andrology – Male reproductive Health and Dysfunction. Berlin : Springer-Verlag, 2001

POLÁKOVÁ, M., ČEKAL, M., VLACHOVÁ, L. Spolupráce gynekologa a androloga při asistované reprodukci. VIII. andrologické sympózium. Český Krumlov, 2003.

TOURNAYE, H. Sperm Retrieval Workshop, VII. International Congress of Andrology. Montreal, 2001.

e-mail: kubicekmudr@iol.cz

Ohodnoťte tento článek!