Mužský hypogonadismus a diabetes mellitus

Souhrn

Nízká hladina testosteronu je často přítomna u mužů s metabolickým syndromem a ještě častější je při současné přítomnosti diabetu 2. typu. V patogenezi hraje důležitou roli vzestup mediátorů zánětu, rezistence k účinku inzulínu a leptinu a inhibiční účinek leptinu na Leydigovy buňky.
Vyšetření hladiny testosteronu je indikováno u všech mužů s diabetem 2. typu. Nízká hladina testosteronu se může projevit snížením libida, erektilní dysfunkcí, únavností a depresivním laděním, podílí se na vzniku anémie, osteoporózy, zhoršuje inzulínovou rezistenci.
Substituce je indikována jen tam, kde jsou přítomny klinické příznaky hypogonadismu. Substituce zlepšuje především libido, méně poruchy erekce. Metabolické účinky jsou při substituci malé a nejsou indikací k terapii. Rizika substituce nejsou velká, sledovat je nutno onemocnění prostaty a hematokrit. Sledování nemocných se substitucí by mělo být standardizováno.

Klíčová slova testosteron • diabetes 2. typu • metabolický syndrom • substituce

Summary

Cap, J. Male hypogonadism and diabetes mellitus Low testosterone level is common in men with metabolic syndrome and it occurs even more frequently if the man suffers from type 2 diabetes at the same time. In its pathogenesis, an important role is played by increased levels of inflammation mediators, and also by insulin and leptin resistance and inhibitory effects of leptin on Leydig cells. A routine examination of testosterone levels is indicated in every man with type 2 diabetes mellitus. Low testosterone level may manifest by decreased libido, erectile dysfunction, fatigue and depressive moods. Testosterone substitution therapy is indicated only in patients with symptoms of hypogonadism. The therapy primarily improves libido, erectile dysfunction tends to be less affected. Metabolic changes during testosterone substitution are insignificant and they are not an indication for therapy. Risks of testosterone replacement therapy are few; it is necessary to monitor prostate health and haematocrit. The follow-up examinations should be standardised.

Key words testosterone • type 2 diabetes mellitus • metabolic syndrome • substitution

Od první zprávy o vysokém výskytu hypogonadismu u mužů s diabetem 2. typu(1) bylo toto spojení potvrzeno v mnoha sestavách. Při použití specifických esejí ke stanovení testosteronu a v současné době platných normálních rozmezí hladin se prevalence hypogonadismu u diabetu 2. typu odhaduje na 29 % (rozmezí 25–40 %).(2) Jsou-li přítomny obezita a diabetes mellitus 2. typu současně, je frekvence hypogonadismu 50 %.(1, 3, 4) U mladých (18–35 let) diabetiků 2. typu byla zjištěna prevalence hypogonadismu 33 %.(5) U nemocných s diabetem 1. typu je hypogonadismus poměrně vzácný, takže jeho příčinou nemohou být diabetes nebo hyperglykémie jako taková.(6)

Příčiny hypogonadismu

Hypogonadismus u diabetu 2. typu, metabolického syndromu a obezity je hypogonadotropní. Nemocní mají (vzhledem k nízké hladině testosteronu) nepřiměřeně nízké hladiny LH. Odpověď LH a FSH na podání GnRH je normální.(7) Jednou z hypotéz, vysvětlující nízkou hladinu testosteronu u obezity, je zpětnovazebná suprese LH vyšší hladinou estradiolu v důsledku zvýšené aktivity aromatázy v tukové tkáni, konvertující testosteron na estradiol. Tato hypotéza je uváděna i v nejnovějších souhrnech.(2) Ukázalo se však, že hladina estradiolu je u hypogonádních mužů o 25 % nižší a volný estradiol koreluje s hladinou volného testosteronu. Hladiny estradiolu jsou tak nízké v důsledku snížené hladiny substrátu pro aromatizaci a nejsou pravděpodobně příčinou nízkého testosteronu.(8) Důležitější roli hraje pravděpodobně úloha mediátorů zánětu. Cytokiny TNF-? a interleukin-1ß mohou in vivo i in vitro suprimovat sekreci GnRH a LH.(9) Pacienti s diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu měli téměř dvojnásobné hladiny CRP než nemocní s normální hladinou testosteronu.(10) Tento poznatek byl potvrzen v australské studii, kdy hladina CRP u diabetiků s nízkou hladinou testosteronu byla 7,7 IU/ml, zatímco při normální hladině testosteronu 4,5 IU/ml.(4) Je tak možné, že přítomnost zánětu se podílí nejen na vzniku inzulínové rezistence, ale také hypogonadismu. Sama inzulínová rezistence může přispívat ke snížení hladiny testosteronu. Selektivní odstranění inzulínového receptoru na neuronech vede u myší k výraznému poklesu hladin LH a testosteronu o 60–90 %.(11) Naproti tomu inkubace neuronů s inzulínem zvyšuje sekreci GnRH.(12) Dalším faktorem je rezistence k leptinu, předpokládaná u obézních. Leptin stimuluje sekreci GnRH a LH. Na GnRH neuronech ovšem chybí příslušný receptor a je pravděpodobné, že účinek inzulínové a leptinové rezistence je zprostředkován působením na neurony, produkující kisspeptin.(13) U obézních mužů jsou přítomny i známky postižení sekrece testosteronu ve varleti. Odpověď testosteronu na stimulaci hCG je snížena a toto snížení koreluje s hladinou leptinu.(14) Kultivace Leydigových buněk s leptinem inhibuje sekreci testosteronu in vitro.(15) Jakkoliv je leptin nezbytný pro normální spermiogenezi a jeho chybění vede ke sterilitě, nadbytek leptinu vede ke snížení sekrece testosteronu.
Testosteron je v séru vázán z 98 % na bílkoviny. Jednak asi z poloviny na specifický vazebný protein s vysokou afinitou (sex hormone binding globulin – SHBG) a dále s nízkou afinitou na albumin. Hladina celkového testosteronu závisí významně na hladině SHBG a tato hladina je u nemocných s diabetem a metabolickým syndromem nižší. Biologická účinnost testosteronu je dána volnou frakcí a frakcí vázanou na albumin – biologicky dostupný testosteron. Inzulín inhibuje syntézu SHBG v játrech a to se podílí na jeho nízké hladině u obezity a diabetu 2. typu.(16, 17) Hladina celkového testosteronu má proto menší fyziologický význam než hladina testosteronu volného nebo biologicky aktivního.
Hladina SHBG může vznik diabetu 2. typu nebo metabolického syndromu předpovídat. Ve všech sestavách předpovídala nízká hladina SHBG vznik diabetu lépe než celkový testosteron(18) a v jedné sestavě při korekci na hladinu SHBG přestal mít celkový testosteron význam.(19) Tyto poznatky potvrzují genetické práce dokazující, že polymorfismy genu pro SHBG, vedoucí k jeho vyšší hladině, jsou protektivní, a naopak ty, které hladinu snižují, zvyšují riziko vzniku diabetu 2. typu.(20, 21) Příčina tohoto vztahu však zůstává nejasná.

Klinické příznaky hypogonadismu

Snížená hladina testosteronu se může pojit s řadou klinických příznaků, z nichž většina je nespecifická. Jde o slabost a únavnost, neschopnost větší fyzické zátěže a problém ujít více než jeden kilometr.(22) Kromě těchto fyzických obtíží jsou popisovány problémy psychické jako smutek, depresivní nálada, nedostatek aktivity, poruchy spánku a podrážděnost.(23) Mohou se vyskytnout také návaly horka a pocení.(24) Nejspecifičtější jsou příznaky sexuologické. Jde zejména o snížení frekvence ranních erekcí, myšlenek na sex a libida. S hladinou testosteronu koreluje také kvalita erekcí.(22, 25, 26) Zatímco dřívější dotazníky, které mají vyhledávat muže s nízkým testosteronem, zahrnovaly příznaky jako ztrátu radosti ze života, pokles výkonnosti a svalové síly, smutek, usínání po obědě a zhoršení výkonnosti v práci a dokonce snížení výšky v důsledku kompresívních fraktur obratlů,(23) novější dotazníky jsou zaměřeny jen na sexuální funkce. V Evropě je nejpoužívanější European Male Aging Study Sexual Function Questionnaire (EAMS-SFQ).(25) Vztah mezi hladinou testosteronu a sexuálními funkcemi u muže je ale složitější. Bolona se spolupracovníky provedli metaanalýzu studií, publikovaných do roku 2006, a zjistili, že substituce testosteronem u mužů s jeho nízkou hladinou zlepšuje erekci jen málo a statisticky nevýznamně, zato libido se zlepšilo výrazně. Celková spokojenost se sexem se nezměnila.(27) U diabetiků je erektilní dysfunkce častá, diabetici 2. typu jí trpí ve více než v polovině případů. Příčiny erektilní dysfunkObr. jsou ovšem komplexní a podílí se na nich také autonomní neuropatie, angiopatie a endoteliální dysfunkce. Při vyšetření 200 mužů s diabetem 2. typu se ukázalo, že potence měřená dotazníkem erektilních funkcí IIEF-5 korelovala negativně s hladinou glykovaného hemoglobinu, glykémií nalačno a systolickým krevním tlakem, ale nikoliv celkovým nebo volným testosteronem. Při analýze logistické regrese byly jen dva nezávislé faktory predikující erektilní dysfunkci, a to věk a užívání blokátorů kalciového kanálu.(28)

Metabolické důsledky nízké hladiny testosteronu

Inzulínová rezistence je nedostatkem mužských hormonů zhoršována. Je to jednak proto, že hypogonadismus vede ke vzestupu tukové hmoty a úbytku svalové hmoty. To je dáno působením na pluripotentní mezenchymovou kmenovou buňku, u které stimuluje vývoj směrem ke svalové linii a inhibuje diferenciaci na linii tukovou.(29) Testosteron ale také reguluje zralé tukové a svalové buňky. Zvyšuje katecholaminy stimulovanou lipolýzu, snižuje aktivitu lipoproteinové lipázy a snižuje vychytávání triglyceridů v tukové tkáni (Obr.).
Následky snížení testosteronu byly prokázány v řadě sestav mužů léčených pro karcinom prostaty androgen deprivační léčbou. Za 12 měsíců po snížení testosteronu se zvýšila tuková hmota o 14 % a svalová hmota poklesla o 3,6 %. Index inzulínové rezistence HOMA-IR stoupl o 12 %.(30) Androgen-deprivační terapie byla také v některých sestavách spojena se zvýšeným výskytem diabetu.(31) Lage se spolupracovníky (32) vyčíslili relativní riziko vzniku diabetu při androgen deprivační terapii na 1,36, pacienti měli vyšší riziko vzniku diabetu během jednoho roku po zahájení léčby. U nemocných s diabetem se zhoršuje kompenzace – stoupá glykovaný hemoglobin i glykémie(33) a zvyšuje se potřebná dávka inzulínu.(34) Ke zhoršení citlivosti k inzulínu došlo, ale již před vývojem změn tělesného složení u mužů s kongenitálním hypogonadotropním hypogonadismem po krátkodobém vysazení terapie,(35) tedy před změnou tělesného složení.
Pacienti s diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu mají nižší hladinu hemoglobinu. U hypogonádních diabetiků byla přítomna normocytární, normochromní anémie ve 23 %, zatímco u diabetiků s normální hladinou testosteronu jen ve 3 %.(10) Ve velkém souboru nemocných s diabetem byl zjištěn nezávislý vztah mezi hladinou testosteronu a sníženou hladinou hemoglobinu.(36) Hypogonadismus je u mužů spojen s poklesem kostní hmoty. V jedné sestavě mužů s diabetem 2. typu korelovala pozitivně hladina volného testosteronu s kostní hmotou na předloktí, ale ne na femuru a páteři.(37) V jiné sestavě běloruských diabetických mužů korelace mezi kostní hmotou na páteři a hladinou volného testosteronu byla prokázána.(38)

Testosteron a úmrtnost

Nízký testosteron byl v celé řadě retrospektivních průřezových sestavách spojen se zvýšením celkové a kardiovaskulární úmrtnosti.(39) V prospektivně sledovaných souborech se výsledky lišily, zřejmě v důsledku heterogenity zařazených nemocných co do věku a přidružených onemocnění, ale nedávno publikovaná metaanalýza potvrdila vyšší celkovou a kardiovaskulární úmrtnost u mužů s nižší hladinou testosteronu.(40) V recentní kohortové studii, zahrnující 3637 mužů ve věku 77–88 let, předpovídal nízký volný testosteron vyšší kardiovaskulární mortalitu, nikoliv však úmrtnost z jiných příčin, ani mortalitu celkovou.(41) Nezdá se proto, že by prevence androgenního deficitu ovlivnila dlouhověkost.

Efekt substituce testosteronu u diabetických mužů

Substituce testosteronem vede u diabetických i nediabetických mužů s nízkou hladinou testosteronu k příznivým změnám tělesného složení, tj. poklesu tukové hmoty a vzestupu svalové hmoty. U nediabetických mužů přesto ve většině intervenčních studií nebyl prokázán vliv na hladinu inzulínu a glukózy, a tedy na citlivost k inzulínu.(42) V nevelké pilotní studii vedla substituce ke zmenšení objemu pasu, snížení hladiny glykovaného hemoglobinu a zlepšení inzulínové rezistence.(43) V indické populaci však tento poznatek potvrzen nebyl, intervence však trvala jen tři měsíce.(44) U diabetiků 2. typu a nemocných s metabolickým syndromem prokázaly tři recentní randomizované studie malý, ale statisticky významný pokles inzulínové rezistence.(45–47) V některých sestavách byl zjištěn i pokles hladin glykovaného hemoglobinu.(43, 45) Substituce testosteronu u nemocných s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu vede také k poklesu hladin triglyceridů, celkového a LDL-cholesterolu a ke zmenšení objemu pasu.(48) HDL-cholesterol však může také poklesnout, a tak ovlivnit kardiovaskulární rizikové faktory opačným směrem.(49) Celkově lze shrnout, že změny v metabolismu glukózy jsou při substituci testosteronem nekonzistentní a kvantitativně menší, než jakých je možno docílit změnou životního stylu,(50) metforminem(51) nebo glitazony.(52) Nadto redukce hmotnosti, ať už byla dosažena změnou životního stylu nebo chirurgickým zákrokem, vede u obézních mužů ke vzestupu hladiny a to tím více, čím větší byl váhový úbytek.(18) V jedné práci byli nemocní s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu léčeni dietou a režimovými opatřeními s tím, že polovina dostala také substituci testosteronem.(53) Hladiny glykovaného hemoglobinu byly v substituované skupině statisticky významně nižší.
Sexuální funkce se při substituci zlepšuje. Kapoor se spolupracovníky zjistili zlepšení pomocí dotazníku ADAM.(43) Ve studii TIMES2(46) došlo ke zlepšení skóre erektilních funkcí, především díky zlepšení libida. Ostatní příznaky se neměnily. Testosteron zlepšuje více libido a málo poruchu erekce.(27) Mechanismus erekce závisí na tvorbě cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP). Testosteron přitom stimuluje jak syntézu, tak i odbourávání cGMP, resp. expresi fosfodiesterázy 5.(54) Samotná substituce testosteronem proto více ovlivňuje libido než kvalitu erekce. Při substituci testosteronem jsou ovšem účinnější inhibitory fosfodiesterázy 5.(55) Substituce testosteronem zlepšuje odpověď na sildenafil.(56) Metaanalýza dvojitě slepých intervenčních studií, zkoumající vliv substituce testosteronu u starších mužů, nezjistila žádný vliv na celkovou a kardiovaskulární úmrtnost, výskyt infarktu myokardu nebo revaskularizačních procedur.(57) Ve studii TIMES2 se vyskytovaly kardiovaskulární příhody méně často ve skupině užívající testosteron (4,6 %) než ve skupině placebové (10,7 %). Rozdíl však nedosahoval statistické významnosti.(46)

Diagnostika hypogonadismu

Přímé stanovení volného testosteronu v imunoanalýze je možné, ale nepřesné. Oproti přesné metodě ekvilibrační dialýzy jsou výsledky téměř o řád nižší.(58) Proto se při diagnostice hypogonadismu u mužů doporučuje vyšetřit celkový testosteron a hladinu vazebné bílkoviny SHBG. Potom je možno volný testosteron vypočítat.(59) Nízká hladina testosteronu je u diabetiků 2. typu častá a podle současných guidelines by měla být rutinně v této skupině pacientů vyšetřena.(60) Hraniční hodnoty jsou kontroverzní jistě i proto, že se liší v závislosti na použité metodě stanovení. Měly by být určeny pro danou metodu a laboratoř. (61) Hladinu testosteronu je vhodné odebírat ráno. Testosteron má totiž cirkadiální rytmus s nejvyššími hladinami ráno. U starších mužů je tento rytmus do určité míry setřený, ale referenční hodnoty se vždy vztahují na ranní maxima. Při zjištění hraniční hodnoty testosteronu je nutno provést kontrolní odběr s časovým odstupem. Hladiny se totiž mohou lišit při opakovaném měření až o 30 %.(62) Pro screening je možno vyšetřit hladinu celkového testosteronu. Normální hladiny vylučuje hypogonadismus. Je-li hladina snížená, je nutno doplnit vyšetření SHBG a vypočítat biologicky dostupný testosteron. Při opakovaně nízké hladině biologicky dostupného (nebo volného) testosteronu je diagnóza hypogonadismu potvrzena. Potom je potřeba vyšetřit hladinu LH a FSH a prolaktinu. Vysoké hladiny LF a FSH svědčí o primární insuficienci z postižení varlat, normální nebo nízká hladina potom pro insuficienci sekundární. Pokud je hladina testosteronu velmi nízká nebo je zvýšená hladina prolaktinu, resp. jsou přítomny klinické příznaky, které by mohly svědčit pro expanzívní proces v oblasti sedla (panhypopituitarismus, poruchy zorného pole, bolesti hlavy), je indikováno vyšetření magnetickou rezonancí.

Substituce hypogonadismu

Samotná snížená hladina testosteronu však není u asymptomatických nemocných indikací k substituci. Metabolické příznivé účinky jsou malé a není jasné, zda tento prospěch převáží možná rizika substituce.(18) Indikace k substituci je tak stejná jako u mužů bez diabetu a je vyhrazena pro muže s prokázanou nízkou hladinou testosteronu a současně přítomnými příznaky hypogonadismu. Příznaky, které je možno přičíst nízké hladině testosteronu, jsou shrnuty v Tab. 1 (podle platných guidelines).(60) Testosteron nelze užívat perorálně vzhledem k vysokému výskytu cholestatického jaterního postižení. Je podáván buď ve formě imtramuskulárních injekcí esteru testosteronu s mastnými kyselinami, nebo transdermálně jako gel nebo náplasti. Další možností je perorální užívání testosteron undekanoátu. Tato dlouhá mastná kyselina se vstřebává s tuky do lymfy a obchází tak portální oběh. Ve světě jsou dostupné také bukální tablety s prodlouženým uvolňováním a podkožní pelety.(63) Volba preparátu je dána preferencí nemocného, dostupností, a v neposlední řadě také cenou.
Perorální testosteron undekanoát se podává většinou dvakrát denně v dávce 40–80 mg (jedna až dvě tablety). Dávka se upravuje dle klinického účinku. Absorpce je významně závislá na dietě. Nalačno se vstřebává nejméně a měl by být vždy užíván s jídlem. Absorbované množství je přímo úměrné množství tuku v dietě.(64) Z injekčních preparátů testosteronu je u nás dostupný Sustanon 250 mg, který je směsí esterů testosteronu s kyselinami propionovou, fenylpropionovou, izokapronovou a dekanovou. Aplikuje se intramuskulárně jednou za 3–4 týdny. Hladina testosteronu po injekci vystoupí za 24–48 hodin na supranormální hodnoty okolo 70 nmol/l, a potom postupně klesá. Dolního rozmezí hladiny testosteronu je dosaženo asi za tři týdny. Dalším injekčním preparátem je testosteron undekanoát. Po injekci 1 g přípravku je dosaženo maximální hladiny testosteronu 38 nmol/l za týden. Pokles hladiny je potom pomalý. Druhou injekci se doporučuje podat za 6 týdnů a další po 10 týdnech. Při tomto dávkování je dosaženo stabilních hladin testosteroTab. v séru s minimem 16 a maximem 37 nmol/l.(65) Limitací je zatím vysoká cena.

Rizika substituce

Rizika při substituci testosteronem jsou uvedena v Tab. 2.
Jednou z hlavních obav je zhoršení hypertrofie prostaty a dysurických obtíží. Ukázalo se však, že vztah mezi růstem prostaty u muže a testosteronem v séru není lineární. Nemocní s vyšší hladinou testosteronu měli ve skutečnosti nižší riziko vzniku benigní hypertrofie prostaty.(66) Dnes převládá teorie saturační,(67) podle které efekt testosteronu na prostatu dosahuje vrcholu při hladinách testosteronu hluboko pod dolním limitem normálních hodnot a vyšší hladiny testosteronu již nemají efekt. Substituce testosteronem nevede k růstu prostaty.(68) V prospektivní studii byli muži randomizováni k terapii testosteronem nebo placebem. Za 6 měsíců se objem prostaty nelišil a hladina testosteronu a dihydrotestosteronu v prostatické tkáni zůstala stejná, jakkoliv se hladina testosteronu v séru u substituovaných mužů zvýšila.(69) Podobné výsledky byly zjištěny u zdravých mužů, substituovaných vysokou dávkou dihydrotestosteronu po dobu čtyř týdnů. Hladiny testosteronu a dihydrotestosteronu v prostatické tkáni se nezměnily, stejně jako objem prostaty, a nedošlo ke změně exprese proliferačních genů v prostatických buňkách.(70) Po nasazení substituce dochází u hypogonádních mužů ke vzestupu hladin prostatického antigenu (PSA). V systematické rešerši bylo vypočteno z publikovaných sestav průměrné zvýšení PSA u mladých mužů o 0,3 µg/l a u starších pacientů o 0,73 µg/l.(71) V recentní prospektivní studii bylo zjištěno největší zvýšení PSA za měsíc po nasazení substituce. V dalším průběhu se hladina postupně snižovala.(72) Vzestup PSA přitom závisel na výchozí hladině testosteronu. U mužů s hladinami testosteronu nad 2,5 µg/l nebyl vzestup PSA po nasazení substituce statisticky významný, na rozdíl od pacientů s nižšími výchozími hladinami testosteronu, kde vystoupil o 21 %. Při dlouhodobém sledování zůstává hladina PSA v dalším průběhu substituce nezměněna po dobu nejméně pěti let.(73) Karcinom prostaty je u nemocných s diabetem 2. typu méně častý než v běžné populaci. V metaanalýze populačních studií byla jeho prevalence nižší o 28 %.(74) Nebylo prokázáno, že by substituce testosteronu u hypogonádních mužů zvyšovala riziko vzniku karcinomu prostaty. Může však podpořit růst přítomného okultního karcinomu prostaty. Proto muži před nasazením substituce musí mít provedeno vyšetření prostaty per rectum a hladinu PSA v séru. Riziko karcinomu prostaty je možno zjistit v kalkulátoru dostupném online na adrese http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/calcs.jsp. Při vyšším riziku je vhodné indikovat biopsii prostaty.
Jaterní problémy se při terapii parenterálními preparáty testosteronu a perorálním užívání undekanoátu prakticky nevyskytují. (75) Hypogonadismus je spojen s poklesem hemoglobinu a substituce testosteronu vede ke vzestupu počtu červených krvinek. Tento vzestup může být tak výrazný, že dochází k polyglobulii – zvláště u starších mužů, kteří mají jiné choroby s tendencí ke vzestupu hematokritu, zejména obstrukční plicní chorobu.(76) Polyglobulie s hematokritem nad 0,5 zvyšuje viskozitu krve a může zhoršit nebo manifestovat ischemické příznaky.(75) Krevní obraz má být zkontrolován za čtvrt roku a za rok po nasazení substituce a potom v ročních intervalech. Při vzestupu hematokritu je indikována úprava dávky nebo opakované venepunkce.(77) Gynekomastie je benigní komplikací léčby testosteronem. Je způsobena aromatizací testosteronu na estradiol v tukové tkáni, poměr estradiolu k testosteronu zůstává většinou nezměněný. Nearomatizovatelný preparát testosteronu již není k dispozici a výraznější obtíže vyžadují úpravu substituční dávky.(75) Podávání testosteronu v dostatečné dávce vede ke zpětnovazebnému útlumu sekrece hypofyzárních gonadotropinů s následným snížením počtu spermií až azoospermií a atrofií varlat. Účinek je reverzibilní a spermatogeneze se obnovuje za 18 měsíců po vysazení terapie. Tento efekt je studován jako možná metoda mužské antikoncepce.(78) Muži, snažící se o početí dítěte, by neměli substituci testosteronu užívat. Opakovaně bylo popsáno zhoršení příznaků obstrukční spánkové apnoe u mužů na substituci testosteronem. Tento efekt je zřejmě centrální a nemá vztah k anatomickým poměrům na krku. Jde o vzácnou komplikaci a někdy je spojení se substitucí zpochybňováno.(79) Příznaky obstrukční spánkové apnoe jsou ale považovány za indikaci ke snížení dávky nebo i vysazení substituce. Kožní projevy se vyskytují u transdermálních, zejména náplasťových forem testosteronu. Při použití gelů jsou méně časté. U jakéhokoliv preparátu se mohou vyskytnout androgenní projevy – akné. Po intramuskulární injekci může vzácně vzniknout hematom nebo citlivá rezistence.(75) Nežádoucí účinky jsou různě časté podle typu použitého preparátu. Recentní studie, využívající data 5841 mužů, kteří byli léčeni testosteronem ve Velké Británii, prokázala, že zatímco karcinom prostaty a prostatické obtíže se vyskytovaly stejně často při použití perorálních jako injekčních preparátů, tak zvýšený hematokrit a hypertenze byly častější u preparátů injekčních.(80) Vysvětlením mohou být vyšší hladiny testosteronu dosažené v séru.

Poměr prospěchu a rizika

Vzhledem k vysokému výskytu nízké hladiny testosteronu u mužů s diabetem 2. typu se potenciální indikace k substituci týká velkého množství mužů. Jde přitom o léčbu dlouhodobou, protože příznivé účinky testosteronu po vynechání substituce mizí.(81) Jakkoliv nízký testosteron koreluje v řadě studií s vyšší úmrtností, nebylo prokázáno, že by jeho substituce měla příznivý vliv. Naopak intervenční studie u mužů s omezenou pohyblivostí ve věku nad 65 let a hladinou celkového testosteronu v rozmezí 1–3,5 µg/l musela být přerušena, protože ve skupině randomizované k léčbě transdermálním gelem byl zaznamenán výrazně vyšší počet kardiovaskulárních příhod.(82) Přitom kardiovaskulární rizikové faktory se nelišily a muži na substituci, u kterých došlo ke kardiovaskulární příhodě, statisticky významně větší vzestup hladiny testosteronu v séru.(83) Neexistuje žádná studie hodnotící vliv substituce testosteronu na vývoj komplikací diabetu.

Indikace k substituci

Podmínkou substituce je nízká hladina testosteronu v séru. Hraniční hodnota je kontroverzní, závisí jistě i na použité metodě stanovení. Pro celkový testosteron je uváděna v rozmezí 2,8–3 µg/l (9,8–10,4 nmol/l) a volného testosteronu 5–9 pg/ml (0,17–0,31 nmol/l).(60) Další podmínkou je přítomnost obtíží, terapie u symptomatických pacientů indikována není. Metabolické účinky nejsou dosud uznanou indikací.(84)

Kontraindikace a sledování nemocných na substituci

Substituce testosteronu je kontraindikována u mužů s karcinomem prostaty a prsu. Tyto nádory jsou hormonálně dependentní a testosteron, resp. estradiol podporují jejich růst. Hmatný uzel prostaty nebo hodnota PSA vyšší než 4 µg/l (při pozitivní rodinné anamnéze vyšší než 3 µg/l) vyžaduje urologické vyšetření.(60) Relativní kontraindikaci představuje polyglobulie, obstrukční spánková apnoe a závažné srdeční selhání (NYHA III–IV).(77) Opatrnosti je potřeba u pacientů s výraznými prostatickými obtížemi.
Sledování nemocných na substituci by mělo být standardizováno. Před nasazením substituce, za 3–6 měsíců po nasazení a potom jednou ročně je nutné vyšetřit prostatu vyšetřením per rectum a stanovit hladinu PSA. Urologické vyšetření je nutné, pokud dojde ke vzestupu hladiny PSA o více než 1,4 µg/l za rok nebo PSA stoupá více než o 0,4–1,4 µg/l ročně po dobu delší než dva roky, samozřejmě také při objevení palpační rezistence na prostatě. Vhodné je také při těžkých prostatických obtížích (mezinárodní skóre prostatických příznaků IPSS > 19). Ve stejných intervalech také vyšetřujeme krevní obraz, při hodnotě hematokritu nad 0,54 se doporučuje vysadit substituci do úpravy hodnot(60) nebo provést venepunkci.(77) Anamnesticky zjišťujeme možné známky spánkové apnoe.
Dávkování se řídí jednak klinicky – zlepšením příznaků hypogonadismu. Nedojde-li po 6 měsících substituce ke klinickému zlepšení, je vhodné substituci vysadit a pátrat po jiných možných příčinách.(60) Pomoci mohou také hladiny testosteronu. Při injekční formě měříme hladinu celkového testosteronu a SHBG v polovině intervalu mezi injekcemi. Cílem je dosažení normálních hladin. Pokud je hodnota celkového testosteronu vyšší než 7 µg/l (24,5 nmol/l) nebo nižší než 4 µg/l (14,1 nmol/l), upravujeme dávku nebo interval mezi injekcemi. Při perorálním podávání testosteron undekanátu je optimální vyšetřit hladinu testosteronu za 3–5 hodin po požití.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

**

Literatura

1. DHINDSA, S., PRABHAKAR, S., SETHI, M., et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metabol, 2004, 89, p. 5462–5468.
2. SABOOR AFTAB, SS., KUMAR, S., BARBER, T. The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obesity-associated secondary hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 2013, 78, p. 330–337. DHINDSA, S., MILLER, MG., MCWHIRTER, CL., et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care, 2010, 33, p. 1186–1192.
4. GROSSMANN, M., THOMAS, MC., PANAGIOTOPOULOS, S., et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metabol, 2008, 93, p. 1834–1840.
5. CHANDEL, A., DHINDSA, S., TOPIWALA, S., et al. Testosterone concentration in young patients with diabetes. Diabetes Care, 2008, 31, p. 2013–2017.
6. TOMAR, R., DHINDSA, S., CHAUDHURI, A., et al. Contrasting testosterone concentrations in type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 1120–1122.
7. TRIPATHY, D., DHINDSA, S., GARG, R., et al. Hypogonadotropic hypogonadism in erectile dysfunction associated with type 2 diabetes mellitus: a common defect? Metab Syndr Relat Disord, 2003, 1, p. 75–80.
8. DHINDSA, S., FURLANETTO, R., VORA, M., et al. Low estradiol concentrations in men with subnormal testosterone concentrations and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1854–1859.
9. WATANOBE, H., HAYAKAWA, Y. Hypothalamic interleukin-1ß and tumor necrosis factor-?, but not interleukin-6, mediate the endotoxin-induced suppression of the reproductive axis in rats. Endocrinology, 2003, 144, p. 4868–4875.
10. BHATIA, V., CHAUDHURI, A., TOMAR, R., et al. Low testosterone and high c-reactive protein concentrations predict low hematocrit in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2289–2294.
11. BRUNING, J. C., GAUTAM, D., BURKS, D. J., et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science, 2000, 289, p. 2122–2125.
12. SALVI, R., CASTILLO, E., VOIROL, MJ., et al. Gonadotropin-releasing hormone-expressing neurons immortalized conditionally are activated by insulin: implication of the mitogen-activated protein kinase pathway. Endocrinology, 2006, 147, p. 81–-826. 13. GEORGE, JT., MILLAR, RP., ANDERSON, RA. Hypothesis: kisspeptin mediates male hypogonadism in obesity and type 2 diabetes. Neuroendocrinology, 2010, 91, p. 302–307.
14. ISIDORI, A. M., CAPRIO, M., STROLLO, F., et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 3673–3680.
15. CAPRIO, M., FABBRINI, E., ISIDORI, A. M., et al. Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab, 2001, 12, p. 65–72.
16. LI, C., FORD, ES., LI, B., et al. Association of testosterone and sex hormonebinding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men. Diabetes Care, 2010, 33, p. 1618–1624.
17. BRAND, JS., van der TWEEL, I., GROBBEE, DE., et al. Testosterone, sex hormonebinding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol, 2011, 40, p. 189–207.
18. GROSSMANN, M. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment. J Clin Endocrin Metabol, 2011, 96, p. 2341–2353.
19. LAKSHMAN, KM., BHASIN, S., ARAUJO, AB. Sex hormone-binding globulin as an independent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men. J Gerontol Biol Sci Med Sci, 2010, 65, p. 503–509.
20. DING, EL., SONG, Y., MANSON, JE., et al. Sex hormone–binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. N Engl J Med, 2009, 361, p. 1152–1163.
21. PERRY, JRB., WEEDON, MN., LANGENBERG, C., et al. Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin (SHBG) levels reduce the risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics, 2010, 19, p. 535–544.
22. WU, FCW., TAJAR, A., BEYNON, JM., et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med, 2010, 363, p. 123–135.
23. MORLEY, JE., CHARLTON, E., PATRICK, P., et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000, 49, p. 1239–1242.
24. HALL, SA., ESCHE, GR., ARAUJO, AB., et al. Correlates of low testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample. J Clin Endocrin Metabol, 2008, 93, p. 3870–3877.
25. O‘CONNOR, DB., CORONA, G., FORTI, G., et al. Assessment of sexual health in aging men in Europe: development and validation of the European Male Ageing Study sexual function questionnaire. J Sex Med, 2008, 5, p. 1374–1385.
26. TAJAR, A., HUHTANIEMI, IT., O‘NEILL, TW., et al. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metabol, 2012, 97, p. 1508–1516.
27. BOLONA, ER., URAGA, MV., HADDAD, RM., et al. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 20–28.
28. SHARIFI, F., ASGHARI, M., JABERI, Y., et al. Independent predictors of erectile dysfunction in type 2 diabetes mellitus: is it true what they say about risk factors? ISRN Endocrinol, 2012, p. 302–353.
29. SINGH, R., ARTAZA, JN., TAYLOR, WE., et al. Androgens stimulate myogenic differentiation and inhibit adipogenesis in c3h 10t1/2 pluripotent cells through an androgen receptor-mediated pathway. Endocrinology, 2003, 144, p. 5081–5088.
30. HAMILTON, EJ., GIANATTI, E., STRAUSS, BJ., et al. Increase in visceral and subcutaneous abdominal fat in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74, p. 377–383.
31. GROSSMANN, M., ZAJAC, JD. Androgen deprivation therapy in men with prostate how should the side effects be monitored and treated? Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74, p. 289–293.
32. LAGE, MJ., BARBER, BL., MARKUS, RA. Association between androgen-deprivation therapy and incidence of diabetes among males with prostate cancer. Urology, 2007, 70, p. 1104–1108.
33. DERWEESH, IH., DIBLASIO, CJ., KINCADE, MC., et al. Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for established diabetes in men undergoing androgen-deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int, 2007, 100, p. 1060–1065.
34. HAIDAR, A., YASSIN, A., SAAD, F., et al. Effects of androgen deprivation on glycaemic control and on cardiovascular biochemical risk factors in men with advanced prostate cancer with diabetes. Aging Male, 2007, 10, p. 189–196.
35. YIALAMAS, MA., DWYER, AA., HANLEY, E., et al. Acute sex steroid withdrawal reduces insulin sensitivity in healthy men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 4254–4259.
36. GROSSMANN, M., PANAGIOTOPOLOUS, S., SHARPE, K., et al. Low testosterone and anaemia in men with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf), 2009, 70, p. 547–553.
37. DHINDSA, S., BHATIA, V., DHINDSA, G., et al. The effects of hypogonadism on body composition and bone mineral density in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2007, 30, p. 1860–1861.
38. VASILKOVA, O., MOKHORT, T., SANEC, I., et al. Testosterone is an independent determinant of bone mineral density in men with type 2 diabetes mellitus. Clin Chem Lab Med, 2011, 49, p. 99–103.
39. HARING, R., JOHN, U., VOLZKE, H., et al. Low testosterone concentrations in men contribute to the gender gap in cardiovascular morbidity and mortality. Gend Med, 2012, 9, p. 557–568.
40. ARAUJO, AB., DIXON, JM., SUAREZ, EA., et al. Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metabol, 2011, 96, p. 3007–3019.
41. HYDE, Z., NORMAN, P. E., FLICKER, L., et al. Low free testosterone predicts mortality from cardiovascular disease but not other causes: the health in men study. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 179-189.
42. GROSSMANN, M., GIANATTI, EJ., ZAJAC, JD. Testosterone and type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17, p. 247–256.
43. KAPOOR, D., GOODWIN, E., CHANNER, KS., et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2006, 154, p. 899–906.
44. GOPAL, RA., BOTHRA, N., ACHARYA, SV., et al. Treatment of hypogonadism with testosterone in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract, 2010, 16, p. 570–576.
45. AVERSA, A., BRUZZICHES, R., FRANCOMANO, D., et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middleaged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med, 2010, 7, p. 3495–3503.
46. JONES, TH., ARVER, S., BEHRE, HM., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care, 2011, 34, p. 828–837.
47. KALINCHENKO, SY., TISHOVA, YA., MSKHALAYA, GJ., et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf), 2010, 73, p. 602–612.
48. CORONA, G., MONAMI, M., RASTRELLI, G., et al. Testosterone and metabolic syndrome: a meta-analysis study. J Sex Med, 2011, 8, p. 272–283.
49. SONMEZ, A., TASLIPINAR, A., TAPAN, S., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care, 2011, 34, p. 828–837; Diabetes Care, 2011, 34, p. e172; author‘s reply e173.
50. BELALCAZAR, LM., REBOUSSIN, DM., HAFFNER, SM., et al. A 1-year lifestyle intervention for weight loss in individuals with type 2 diabetes reduces high c-reactive protein levels and identifies metabolic predictors of change. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2297–2303.
51. SAENZ, A., FERNANDEZ-ESTEBAN, I., MATAIX, A., et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2005, p. CD002966.
52. MAYERSON, AB., HUNDAL, RS., DUFOUR, S., et al. The effects of rosiglitazone on insulin sensitivity, lipolysis, and hepatic and skeletal muscle triglyceride content in patients with type 2 diabetes. Diabetes, 2002, 51, p. 797–802.
53. HEUFELDER, AE., SAAD, F., BUNCK, MC., et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl, 2009, 30, p. 726–733.
54. AVERSA, A., BRUZZICHES, R., FRANCOMANO, D., et al. Testosterone and phosphodiesterase type-5 inhibitors: new strategy for preventing endothelial damage in internal and sexual medicine? Ther Adv Urol, 2009, 1, p. 179–197.
55. WANG, C., JACKSON, G., JONES, TH., et al. Low testosterone associated with obe3. sity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1669–1675.
56. SHABSIGH, R., KAUFMAN, J. M., STEIDLE, C., et al. Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol, 2008, 179, p. S97–S102. 57. FERNÁNDEZ-BALSELLS, MM., murad, MH., LANE, M., et al. Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metabol, 2010, 95, p. 2560–2575.
58. VERMEULEN, A., VERDONCK, L., KAUFMAN, JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metabol, 1999, 84, p. 3666–3672.
59. De RONDE, W., van der SCHOUW, YT., POLS, HA., et al. Calculation of bioavailable and free testosterone in men: a comparison of 5 published algorithms. Clin Chem, 2006, 52, p. 1777–1784.
60. BHASIN, S., CUNNINGHAM, GR., HAYES, FJ., et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabol, 2010, 95, p. 2536–2559.
61. VESPER, HW., BHASIN, S., WANG, C., et al. Interlaboratory comparison study of serum total testosterone [corrected] measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids, 2009, 74, p. 498–503.
62. BRAMBILLA, DJ., O‘DONNELL, AB., MATSUMOTO, AM., et al. Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men. Clin Endocrinol (Oxf), 2007, 67, p. 853–862.
63. SRINIVAS-SHANKAR, U., WU, FC. Drug insight: testosterone preparations. Nat Clin Pract Urol, 2006, 3, p. 653–665.
64. YIN, A., ALFADHLI, E., HTUN, M., et al. Dietary fat modulates the testosterone pharmacokinetics of a new self-emulsifying formulation of oral testosterone undecanoate in hypogonadal men. J Androl, 2012, 33, p. 1282–1290.
65. EDELSTEIN, D., BASARIA, S. Testosterone undecanoate in the treatment of male hypogonadism. Expert Opin Pharmacother, 2010, 11, p. 2095–2106.
66. KRISTAL, AR., SCHENK, JM., SONG, Y., et al. Serum steroid and sex hormonebinding globulin concentrations and the risk of incident benign prostatic hyperplasia: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol, 2008, 168, p. 1416–1424.
67. MORGENTALER, A., TRAISH, AM. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth. Eur Urol, 2009, 55, p. 310–320.
68. GOLDENBERG, SL., KOUPPARIS, A., ROBINSON, ME. Differing levels of testosterone and the prostate: a physiological interplay. Nat Rev Urol, 2011, 8, p. 365–377. 69. MARKS, LS., MAZER, NA., MOSTAGHEL, E., et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 296, p. 2351–2361.
70. PAGE, ST., LIN, DW., MOSTAGHEL, EA., et al. Dihydrotestosterone administration does not increase intraprostatic androgen concentrations or alter prostate action in healthy men: a randomized-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 430–437.
71. POLACKWICH, AS., OSTROWSKI, KA., HEDGES, JC. Testosterone replacement therapy and prostate health. Curr Urol Rep, 2012, 13, p. 441–446.
72. KHERA, M., BHATTACHARYA, RK., BLICK, G., et al. Changes in prostate specific antigen in hypogonadal men after 12 months of testosterone replacement therapy: support for the prostate saturation theory. J Urol, 2011, 186, p. 1005–1011.
73. COWARD, RM., SIMHAN, J., CARSON, CC., 3rd. Prostate-specific antigen changes and prostate cancer in hypogonadal men treated with testosterone replacement therapy. BJU Int, 2009, 103, p. 1179–1183.
74. ZHANG, F., YANG, Y., SKRIP, L., et al. Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: an updated meta-analysis based on 12 case-control and 25 cohort studies. Acta Diabetol, 2012, 49(Suppl. 1), p. 235–246.
75. BASSIL, N., ALKAADE, S., MORLEY, JE. The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review. Ther Clin Risk Manag, 2009, 5, p. 427–448.
76. VORKAS, CK., VAAMONDE, CM., GLESBY, MJ. Testosterone replacement therapy and polycythemia in HIV-infected patients. AIDS, 2012, 26, p. 243–245.
77. WANG, C., NIESCHLAG, E., SWERDLOFF, R., et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA Recommendations. J Androl, 2009, 30, p. 1–9.
78. GU, Y., LIANG, X., WU, W., et al. Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in chinese men. J Clin Endocrinol Metabol, 2009, 94, p. 1910–1915.
79. HANAFY, HM. Testosterone therapy and obstructive sleep apnea: is there a real connection? J Sex Med, 2007, 4, p. 1241–1246.
80. JICK, SS., HAGBERG, KW. The risk of adverse outcomes in association with use of testosterone products: a cohort study using the UK-based general practice research database. Br J Clin Pharmacol, 2013, 75, p. 260–270.
81. O‘CONNELL, MD., ROBERTS, SA., SRINIVAS-SHANKAR, U., et al. Do the effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life persist six months after treatment in intermediate-frail and frail elderly men? J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 454–458.
82. BASARIA, S., COVIELLO, AD., TRAVISON, TG., et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med, 2010, 363, p. 109–122.
83. BASARIA, S., DAVDA, MN., TRAVISON, TG., et al. Risk factors associated with cardiovascular events during testosterone administration in older men with mobility limitation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2013, 68, p. 153–160.
84. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care, 2013, 36 Suppl. 1, p. S11–S66.

Tab. 1 Příznaky budící podezření na nedostatek
testosteronu u mužů(60)
Specifičtější příznaky
snížení libida a sexuální aktivity
snížení spontánních erekcí
bolest prsů, gynekomastie
snížené ochlupení, méně časté holení
infertilita, snížení počtu spermií
snížení výšky, osteoporotické fraktury, nízká kostní hmota
návaly, pocení
Méně specifické příznaky
snížení energie, motivace, iniciativy a sebedůvěry
smutek, depresivní nálada
snížení soustředění a paměti
porucha spánku, ospalost
mírná normochromní, normocytární anémie
snížení svalové hmoty a síly
zvýšení tělesného tuku a BMI
postižení fyzické a pracovní výkonnosti

2 Rizika substituce testosteronem
• zhoršuje příznaky benigní hypertrofie prostaty
• stimuluje růst karcinomu prostaty a prsu
• vznik gynekomastie
• zvýšení hematokritu, polyglobulie
• jaterní toxicita a nádory jater
• zhoršení spánkové apnoe
• zhoršení spermiogramu
• kožní projevy

O autorovi| Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika e-mail: capj@lfhk.cuni.cz

Vzájemné ovlivnění tukové tkáně a osy hypotalamus-hypofýza-varle. Mediátory zánětu, především tumor necrosis factor alfa (TNF-?) a interleukin-1ß, inhibují sekreci GnRH a následně LH a testosteronu. Na supresi GnRH se podílí i rezistence k inzulínu a k leptinu, které normálně jeho sekreci stimulují. Děje se tak pravděpodobně nepřímo, prostřednictvím útlumu sekrece kisspeptinu v KISS neuronech. Nízká hladina testosteronu vede ke zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy v tukové tkáni a následnému zvýšení vychytávání triglyceridů v tukové tkáni a její hypertrofii. Tak se začarovaný kruh uzavírá. Zvýšená hladina leptinu navíc přímo inhibuje sekreci testosteronu v Leydigových buňkách varlete.

Ohodnoťte tento článek!