Mužský hypogonadismus a inzulínová senzitivita

SOUHRN

Metabolický syndrom a diabetes mellitus 2. typu vedou k nižší hladině testosteronu u mužů, zejména útlumem hypotalamické sekrece gonadoliberinu. Hypogonadismus potom sám o sobě zhoršuje obezitu a inzulínovou rezistenci. Tento začarovaný kruh lze přetnout účinně redukcí hmotnosti nebo (méně významně) substitucí testosteronu. Substituce testosteronu ovlivňuje rezistenci k inzulínu málo (při použití modelu HOMA2 vůbec) a hladinu glykovaného hemoglobinu jen klinicky nevýznamně. Je proto indikována jen při klinických obtížích, které je možné substitucí odstranit. Obavy ze zhoršení kardiovaskulární morbidity a onemocnění prostaty se zdají bezpředmětné.

KLÍČOVÁ SLOVA

diabetes mellitus 2. typu • testosteron • substituce • inzulínová rezistence • rizika substituce

SUMMARY

Cap, J., Gabalec, F. Male hypogonadism and insulin sensitivity.
Metabolic syndrome and type 2 diabetes is connected with low testosterone level in men mainly as a result of decreased hypothalamic gonadoliberin secretion. Hypogonadism per se deteriorates insulin resistance and obesity. Both weight loss (more efficiently) as well as testosterone treatment have the potential to break this vicious cycle. Testosterone substitution has small effect on insulin resistance (with the use of HOMA2 model statistically insignificant) and the level of decrease of glycated haemoglobin is not clinically important. It is indicated only in the presence of signs of hypogonadism that may be improved by testosterone replacement. A concern about cardiovascular morbidity and prostate disorders is not supported by recent studies.

KEY WORDS

type 2 diabetes • testosterone • replacement therapy • insulin resistance • risk of substitution

Hladina testosteronu u muže klesá s věkem od 5. nebo 6. dekády. Výraznější pokles je pozorován u mužů obézních s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu. Termín hypogonadismus zahrnuje poruchu funkce hypotalamus-hypofýza-varlata, a to jak sekreci testosteronu, tak tvorbu spermií. Nízká hladina testosteronu znamená biochemickou odchylku, ale podle současných guidelines je za hypogonadismus považován stav, kdy jsou zároveň přítomny typické příznaky a současně zřetelně snížená hladina testosteronu.(1) Mírný hypogonadismus u starších mužů je nazýván hypogonadismus s pozdním nástupem (late onset hypogonadism – LAH).

HLADINA TESTOSTERONU U DIABETU 2. TYPU

V kohortových studiích (Framingham Heart study, EMAS, Osteoporotic Fractures in Men study)(2) a ve Western Australian Health in Men Study(3) měli muži s diabetem konzistentně dvakrát vyšší frekvenci nízké hladiny testosteronu (stanoveného kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií) než muži bez diabetu. V průřezových studiích mají muži s diabetem 2. typu hladinu testosteronu pod normou pro zdravého mladého muže ve 30–50 % případů.(4–6) Stupeň snížení testosteronu je však nízký a neporovnatelný s hladinami běžnými u organické poruchy osy hypotalamus-hypofýza-gonády. V metaanalýzách publikovaných studií se průměrný rozdíl pohyboval od -2,66(7) do -2,99(8) nmol/l. Po korekci na věk, hmotnost a komorbidity byl pokles ještě nižší – -1,61 mmol/l.(7) V novější studii zahrnující 1849 obézních mužů byla přítomnost diabetu spojena se statisticky signifikantním, ale malým (-0,8 nmol/l) snížením celkového testosteronu a stejně malým poklesem testosteronu volného (-13 pmol/l).(9)

NÍZKÝ TESTOSTERON A RIZIKO VZNIKU DIABETU

Průřezové studie ukazují na souvislost mezi nízkou hladinou testosteronu a vyšším rizikem vzniku diabetu v budoucnosti. V metaanalýze prospektivních studií byl rozdíl v hladině testosteronu mezi muži bez diabetu a s diabetem -2,48 nmol/l(7) a muži s vyšším testosteronem měli podstatně nižší riziko vzniku diabetu při sledování 5–11 let. Ve většině novějších studií nízký testosteron nepředpovídal vznik diabetu po korekci na BMI, obvod pasu a lačnou glykémii, větší význam měla hladina estradiolu(10) a sexuální hormony vázajícího globulinu – SHBG.(11) V nejnovější studii předpovídaly vznik diabetu u mužů zvýšená hladina estradiolu a nízká hladina testosteronu. Korelace s testosteronem byla ztracena po korekci na obvod pasu a SHBG nemělo předpovědní hodnotu.(12)

PŘÍČINY HYPOGONADISMU U DIABETU 2. TYPU

Hypogonadismus u diabetu 2. typu, metabolického syndromu a obezity je hypogonadotropní. Nemocní mají (vzhledem k nízké hladině testosteronu) nepřiměřeně nízké hladiny LH. Odpověď LH a FSH na podání GnRH je normální.(13) Jednou z hypotéz vysvětlující nízkou hladinu testosteronu u obezity je zpětnovazebná suprese LH vyšší hladinou estradiolu v důsledku zvýšené aktivity aromatázy v tukové tkáni, konvertující testosteron na estradiol. Ukázalo se však, že hladina estradiolu je u hypogonádních mužů o 25 % nižší a volný estradiol koreluje s hladinou volného testosteronu. Hladiny estradiolu jsou tak nízké v důsledku snížené hladiny substrátu pro aromatizaci a nejsou pravděpodobně příčinou nízkého testosteronu.(3, 14) Není ale vyloučeno, že estradiol může působit parakrinně v hypotalamu. Je zajímavé, že ve studii, v níž zdraví muži měli experimentálně vyvolaný hypogonadismus s následnou postupnou substitucí testosteronem s nebo bez inhiboru aromatázy, byl za vzestup celkové a abdominální tukové hmoty zodpovědný nízký estradiol, ale nikoliv nízký testosteron.(15) Důležitější roli hraje pravděpodobně úloha mediátorů zánětu. Cytokiny TNF-? a interleukin-1ß mohou in vivo i in vitro suprimovat sekreci GnRH a LH.(16) Pacienti s diabetem 2. typu a nízkou hladinou testosteronu měli téměř dvojnásobné hladiny CRP než nemocní s normální hladinou testosteronu.(17) Tento poznatek byl potvrzen v australské studii, kdy hladina CRP u diabetiků s nízkou hladinou testosteronu byla 7,7 mg/l, zatímco při normální hladině testosteronu 4,5 mg/l.(5) Je tak možné, že přítomnost zánětu se podílí nejen na vzniku inzulínové rezistence, ale také hypogonadismu. Sama inzulínová rezistence může přispívat ke snížení hladiny testosteronu. Selektivní odstranění inzulínového receptoru na neuronech vede u myší k výraznému poklesu hladin LH a testosteronu o 60–90 %.(18) Naproti tomu inkubace neuronů s inzulínem zvyšuje sekreci GnRH.(19) Dalším faktorem je rezistence k leptinu, předpokládaná u obézních. Leptin stimuluje sekreci GnRH a LH. Na GnRH neuronech ovšem chybí příslušný receptor a je pravděpodobné, že účinek inzulínové a leptinové rezistence je zprostředkován působením na neuron kisspetinový.(20) U obézních mužů jsou přítomny i známky postižení sekrece testosteronu ve varleti. Odpověď testosteronu na stimulaci hCG je snížena a toto snížení koreluje s hladinou leptinu.(21) Kultivace Leydigových buněk s leptinem inhibuje sekreci testosteronu in vitro.(22) Jakkoliv je leptin nezbytný pro normální spermiogenezi a jeho chybění vede ke sterilitě, nadbytek leptinu vede ke snížení sekrece testosteronu.
Testosteron je v séru vázán z 98 % na bílkoviny. Jednak asi z poloviny na specifický vazebný protein s vysokou afinitou (sex hormone binding globulin – SHBG) a dále s nízkou afinitou na albumin. Hladina celkového testosteronu závisí významně na hladině SHBG a tato hladina je u nemocných s diabetem a metabolickým syndromem nižší. Biologická účinnost testosteronu je dána volnou frakcí a frakcí vázanou na albumin – biologicky dostupný testosteron. Syntézu SHBG v játrech inhibuje inzulín a to je vysvětlením jeho nízké hladiny u obezity a diabetu 2. typu.(23, 24)
Hladina celkového testosteronu má proto menší fyziologický význam než hladina testosteronu volného nebo biologicky aktivního.
Hladina SHBG může vznik diabetu 2. typu nebo metabolického syndromu předpovídat. Ve všech sestavách předpovídala nízká hladina SHBG vznik diabetu lépe než celkový testosteron(25) a v jedné sestavě při korekci na hladinu SHBG přestal mít celkový testosteron význam.(26) Tyto poznatky potvrzují genetické práce dokazující, že polymorfismy genu pro SHBG, vedoucí k jeho vyšší hladině, jsou protektivní a naopak ty, které hladinu snižují, zvyšují riziko vzniku diabetu 2. typu.(27, 28) Příčina tohoto vztahu však zůstává nejasná a v nejnovější práci neměly polymorfismy předpovědní význam žádný.

VLIV NÍZKÉ HLADINY TESTOSTERONU NA INZULÍNOVOU REZISTENCI

Hypogonadismus vede ke vzestupu tukové hmoty a úbytku hmoty svalové. To je dáno působením na pluripotentní mezenchymovou kmenovou buňku, u které stimuluje vývoj směrem ke svalové linii a inhibuje diferenciaci na linii tukovou.(29) Tím je vysvětlen pozorovaný úbytek tukové hmoty o řádově 2 kg a vzestup svalové hmoty o 2–3 kg po zahájení substituce testosteronem.(30) Testosteron ale také reguluje zralé tukové a svalové buňky. Zvyšuje katecholaminy stimulovanou lipolýzu, snižuje aktivitu lipoproteinové lipázy a snižuje vychytávání triglyceridů v tukové tkáni.(31) Preklinická data ukazují, že testosteron zvyšuje citlivost k inzulínu zvýšením exprese glukózového transportéru Glut4 a inzulínového receptoru, stejně jako regulací klíčových enzymů zúčastněných v glykolýze (Obr. 1).(32) Není proto divu, že akutní snížení hladiny testosteronu vede ke zhoršení citlivosti k inzulínu dříve, než může dojít ke změně tělesného složení. Ve skupině 14 mužů středního věku byl vyšetřen oGTT a kalkulovány HOMA a citlivost k inzulínu na základě hladin glukózy a inzulínu při substituci a ve stavu hypogonadismu po vysazení testosteronu. Tělesné složení a hladiny leptinu zůstaly nezměněny, ale citlivost k inzulínu se zřetelně zhoršila.(33) Testosteron také snižuje apoptózu beta-buněk u krys při streptozotocinem navozeném diabetu.(34) Pankreatické beta-buňky kultivované v médiu s vysokým obsahem glukózy jsou chráněny před navozením apoptózy přidáním testosteronu, pravděpodobně zvýšenou expresí survival proteinů.(35) Následky snížení testosteronu byly prokázány v řadě sestav mužů léčených pro karcinom prostaty androgen deprivační léčbou. Za 12 měsíců po snížení testosteronu se zvýšila tuková hmota o 14 % a svalová hmota poklesla o 3,6 %. Index inzulínové rezistence HOMA-IR stoupnul o 12 %.(36) Androgen deprivační terapie byla také v některých sestavách spojena se zvýšeným výskytem diabetu.(37) Lage se spolupracovníky(38) vyčíslili relativní riziko vzniku diabetu při androgen deprivační terapii na 1,36; pacienti měli vyšší riziko vzniku diabetu během jednoho roku po zahájení léčby. U nemocných s diabetem se zhoršuje kompenzace – stoupají glykovaný hemoglobin i glykémie(39) a zvyšuje se potřebná dávka inzulínu.(40)

DIAGNOSTIKA HYPOGONADISMU U MUŽŮ S DIABETEM 2. TYPU

Přestože platná guidelines doporučují měřit hladinu testosteronu u všech mužů s diabetem 2. typu,(1) význam této informace u mužů bez klinických známek hypogonadismu je sporný. Erektilní dysfunkce se ovšem u diabetiků vyskytuje až v 70 % případů(6) a anamnéza sexuálních obtíží je často v praxi podceňována. Při vyšetření testosteronu je třeba mít na paměti faktory, které mohou vést k přechodnému snížení jeho hladiny, včetně interkurentního onemocnění a řady léků, včetně opiátů a glukokortikoidů. V nedávné metaanalýze bylo prokázáno, že statiny snižují celkový testosteron v průměru o 0,66 nmol/l.(41) Pioglitazon snížil u eugonadálních mužů s diabetem 2. typu hladinu testosteronu o 1,1 nmol/l.(42) Jiná malá studie popsala snížení testosteronu o 10 % po tříměsíční terapii metforminem a nízkokalorickou dietou, přestože došlo k poklesu hmotnosti.(43) V této souvislosti je zajímavé, že léčba sulfonylureou,(44) ale také inzulínem s nebo bez metforminu hladinu testosteronu zvyšuje.(45) Hladina testosteronu má být měřena ráno, vzhledem k diurnálnímu rytmu. Nedávné poznání, že glukóza suprimuje hladinu testosteronu (25% pokles během oGTT)(46) vedlo k doporučení provádět odběr ráno nalačno. V hraničních případech (celkový testosteron 8–11 nmol/l) se doporučuje odběr zopakovat a vyšetřit také hladinu jeho vazebného proteinu SHBG a albuminu, což umožňuje vypočítat volný testosteron (měl by být nad 220 pmol/l) a testosteron biologicky dostupný, tedy vázaný volněji na albumin. Při zjištění nízké hladiny testosteronu v séru je potřeba vyšetřit hladinu LH a FSH a prolaktinu. Vysoká hladiny LH a FSH svědčí pro primární insuficienci z postižení varlat, normální nebo nízká hladina potom pro insuficienci sekundární. Pokud je hladina testosteronu velmi nízká nebo je zvýšená hladina prolaktinu, resp. jsou přítomny klinické příznaky, které by mohly svědčit pro expanzívní proces v oblasti sedla (panhypopituitarismus, poruchy zorného pole, bolesti hlavy), je indikováno vyšetření magnetickou rezonancí. Podle doporučení guidelines je MRI hypofýzy a vyšetření dalších hypofyzárních funkcí indikováno při hladině celkového testosteronu < 5,2 nmol/l.(1)

VZTAH HLADINY TESTOSTERONU K BMI

Vztah mezi nízkou hladinou testosteronu a obezitou s inzulínovou rezistencí je tedy oboustranný. Obezita je příčinou nízkého testosteronu a hypogonadismus podporuje vzestup tukové hmoty. Tento začarovaný kruh je možno přetnou buď redukcí hmotnosti, nebo substitucí testosteronu. Bylo skutečně doloženo, že redukce hmotnosti – jak navozená nízkokalorickou dietou a cvičením, tak bariatrickou operací – vede ke vzestupu celkového testosteronu. V nedávné metaanalýze je popsán vzestup celkového testosteronu v průměru o 5,2 nmol/l, po bariatrických operacích potom o 8,7 nmol/l. Část tohoto vzestupu jde na vrub zvýšení hladiny SHBG (o 14,5 nmol/l), ale došlo i ke vzestupu vypočteného volného testosteronu o 73 pmol/l.(47) Je zajímavé, že hladina estradiolu naopak poklesla.
Vzestup testosteronu po redukci hmotnosti je větší u mladých mužů, mužů bez diabetu a s vyšší vstupní hodnotou BMI. Míru vzestupu nejlépe předpovídal stupeň redukce hmotnosti.(48) Podle Grossmanna(25) úbytek hmotnosti o 10 % vede ke vzestupu testosteronu o 2,3 nmol/l a pokles o 30 % potom až o 10 nmol/l. V retrospektivní analýze 891 mužů s poruchou glukózové tolerance a průměrnou hodnotou BMI 32 kg/m2, kteří se zúčastnili preventivního programu, došlo ve skupině randomizované ke změně životního stylu k poklesu hmotnosti o 7,8 kg a vzestupu testosteronu o 15 % (+1,5 nmol/l). Naproti tomu ve skupině randomizované k terapii metforminem, kde nedošlo ke změně hmotnosti, se testosteron nezměnil.(31) Ve skupině mužů ze studie EMAS (European male aging study) s průměrným BMI 27,6 kg/m2 bylo popsáno, že úbytek hmotnosti o méně než 10 % vede ke vzestupu SHBG (a celkového testosteronu), ale nikoliv volného testosteronu. Vzestup hmotnosti vede k opačnému účinku. Až redukce hmotnosti větší než 10 % vedla ke vzestupu volného testosteronu a také LH.(49) Existují také preklinická data a klinické pozorování, že hyperglykémie,(50) resp. nedostatečná kompenzace diabetu(51) vede ke snížení testosteronu. Protože hladina testosteronu je u diabetu 2. typu jen mírně snížená, je naděje, že redukce hmotnosti a zlepšení kompenzace diabetu povedou k normalizaci hypotestosteronémie.

EFEKT SUBSTITUCE TESTOSTERONU NA CITLIVOST K INZULÍNU

Efekt substituce testosteronu na citlivost k inzulínu zůstává kontroverzní. Výsledky randomizovaných, kontrolovaných studií nedávno shrnuli ve své metaanalýze Grossmann a spol.(52) Zahrnuté studie a jejich charakteristiky jsou shrnuty v Tab. 1. Výsledky studií a jejích shrnutí (Random effect model) jsou uvedeny v Tab. 2. HOMA-IR byla určena různým způsobem. Pět studií(53–57) používalo původní rovnici HOMA1, zatímco dvě nejnovější studie(58, 59) používaly počítačový model HOMA2. Při použití HOMA1 vedla substituce testosteronem k významnému poklesu inzulínové rezistence (HOMA -1,85; 95% meze spolehlivosti -2,25 až -0,91, p < 0,001). Ve studiích používajících HOMA2 nebyl rozdíl statisticky signifikantní (-0,19; 95% meze spolehlivosti -0,86 až 0,49, p = 0,58).
Co se týče kompenzace diabetu (hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c), vykazovaly publikované studie značnou heterogenitu. Ve většině z nich došlo i určitému poklesu hladiny. Při sloučení výsledků metodou random effect model byl rozdíl malý, klinicky zanedbatelný a statisticky nevýznamný (p = 0,25). Jedině při vynechání studie Hacketta se spol. je pokles statisticky významný.(52)

SUBSTITUCE TESTOSTERONU A HLADINA LIPIDŮ

Diabetici 2. typu mají často zvýšenou hladinu lipidů a její léčba je stěžejní pro odstranění kardiovaskulárního rizika. Hladina celkového a LDL-cholesterolu koreluje negativně s hladinou testosteronu a proto hypogonádní muži mají zvýšené riziko hypercholesterolémie.(32) Metaanalýza z roku 2005 neprokázala statisticky významný pokles cholesterolu po zahájení substituce,(60) ale u mužů s nejnižším výchozím testosteronem celkový cholesterol klesl. Ve dvou dalších randomizovaných kontrolovaných studiích byl zaznamenán pokles LDL- a celkového cholesterolu u mužů s diabetem a/nebo metabolickým syndromem(55) i u mužů bez diabetu.(61) Zřetelný pokles LDL-cholesterolu u mužů s metabolickým syndromem byl také zjištěn v Moskevské studii.(56) Hladina HDL-cholesterolu koreluje s hladinou testosteronu v průřezových studiích pozitivně jak u zdravých mužů, tak u mužů s diabetem 2. typu.(62, 63) Intervenční studie se substitucí testosteronu mají kontroverzní výsledky. K největšímu poklesu HDL-cholesterolu došlo tam, kde byla výchozí hladina testosteronu relativně vysoká.(60) Jak bylo uvedeno výše, testosteron suprimuje lipoproteinovou lipázu, která tvoří HDL-cholesterol z VLDL-cholesterolu. Tento efekt se podílí na snížení hladiny HDL-cholesterolu.
Hypertriglyceridémie je rizikovým kardiovaskulárním faktorem, zejména u diabetu 2. typu. U symptomatických hypogonádních mužů byla hladina triglyceridů zvýšená.(64) U hypogonádních mužů léčených testosteronem intramuskulárně došlo ke snížení nelačné hladiny triglyceridů.(65) V některých intervenčních studiích došlo také k poklesu triglyceridů,(55, 66) většina intervenčních a kontrolovaných studií však změnu hladiny triglyceridů po nasazení substituce testosteronem nepopisuje.(67) Lipoprotein(a) je významným rizikovým faktorem rozvoje koronární aterosklerózy. Ve studii TIMES 2 došlo po nasazení substituce ke snížení hladiny lipoproteinu(a).(55)

PŘÍZNAKY HYPOGONADISMU

Příznaky, které je možno přičíst nízké hladině testosteronu jsou shrnuty v Tab. 3 (podle platných guidelines).(1) Snížená hladina testosteronu se může pojit s řadou klinických příznaků, z nichž většina je nespecifická. Jde o slabost a únavnost, neschopnost větší fyzické zátěže a problém ujít více než 1 km.(68) Kromě těchto fyzických obtíží jsou popisovány problémy psychické jako smutek, depresivní nálada a nedostatek aktivity, poruchy spánku a podrážděnost.(69) Mohou se vyskytnout také návaly horka a pocení.(70) Nejspecifičtější jsou příznaky sexuologické. Jde zejména o snížení frekvence ranních erekcí, myšlenek na sex a libida. S hladinou testosteronu koreluje také kvalita erekcí.(68, 71, 72) Zatímco dřívější dotazníky, které mají vyhledávat muže s nízkým testosteronem, zahrnovaly příznaky jako ztrátu radosti ze života, pokles výkonností a svalové síly, smutek, usínání po obědě a zhoršení výkonnosti v práci a dokonce snížení výšky v důsledku kompresívních fraktur obratlů,(69) novější dotazníky jsou zaměřeny jen na sexuální funkce. V Evropě je nejpoužívanější European Male Aging Study Sexual Function Questionnaire (EAMS-SFQ).( U diabetiků je erektilní dysfunkce častá, diabetici 2. typu jí trpí ve více než v polovině případů. Příčiny erektilní dysfunkce jsou ovšem komplexní a podílí se na nich také autonomní neuropatie, angiopatie a endoteliální dysfunkce.(73) Při vyšetření 200 mužů s diabetem 2. typu se ukázalo, že potence, měřená dotazníkem erektilních funkcí IIEF-5, korelovala negativně s hladinou glykovaného hemobloginu, glykémií nalačno a systolickým krevním tlakem, ale nikoliv celkovým nebo volným testosteronem. Při analýze logistické regrese byly jen dva nezávislé faktory predikující erektilní dysfunkci, a to věk a užívání blokátorů kalciového kanálu.(74) V podrobné metaanalýze byl prokázán příznivý vliv testosteronu na libido, ale i erektilní dysfunkci u mužů s výchozí hladinou celkového testosteronu pod 12 nmol/l.(60) U diabetiků 2. typu zjistili při substituci testosteronem Kapoor se spolupracovníky zlepšení sexuálních funkcí pomocí dotazníku ADAM.(57) Ve studii TIMES2(55) došlo ke zlepšení skóre erektilních funkcí, především díky zlepšení libida. Ostatní příznaky se neměnily. Testosteron zlepšuje více libido a málo poruchu erekce.(75) Mechanismus erekce závisí na tvorbě cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP). Testosteron přitom stimuluje jak syntézu, tak i odbourávání cGMP, resp. expresi fosfodiesterázy 5.(76) Samotná substituce testosteronu proto více ovlivňuje libido než kvalitu erekce. Při substituci testosteronem jsou ovšem účinnější inhibitory fosfodiesterázy 5.(77)

RIZIKA SUBSTITUCE TESTOSTERONU U STARŠÍCH MUŽŮ

Karcinom prostaty je hormonálně dependentní a kastrace vede k jeho remisi. Je proto na místě obava z možnosti vzniku karcinomu při substituci. Dostupná data ale tuto obavu nepotvrzují. V metaanalýze měli muži na substituci 11krát častěji biopsii prostaty, ale karcinom nebyl diagnostikován častěji.(78) Karcinom prostaty, diagnostikovaný u mužů na substituci testosteronem, byl častěji diferencovaný a v nižším stadiu choroby. Celková mortalita a úmrtnost na chorobu se nelišily.(79) Injekční testosteron undekanoát vede k mírné elevaci PSA po nasazení substituce,(65) častější výskyt karcinomu však nebyl prokázán.
Další obavou je zhoršení benigní hypertrofie prostaty a příznaků dolního močového traktu. V randomizovaných a prospektivních studiích se však zdá, že obtíže mohou být substitucí spíše zlepšeny. Ve studii 120 mužů se příznaky asi u poloviny nezměnily, u třetiny došlo ke zlepšení a jen u pětiny ke zhoršení obtíží.(80) V prospektivní observační studii, zahrnující 259 mužů s hypertrofií prostaty, léčených testosteron undekanoátem po dobu 42 měsíců (medián), bylo na konci průměrné skóre IPSS (International Prostate Symptom Score) nižší než na počátku substituce. Z této studie byli ale vyloučeni muži s těžšími příznaky a reziduem větším než 40 ml.(81)

OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÁ APNOE (OSA)

Muži s těžkou OSA mají nižší testosteron.(82) Naproti tomu je obava, že substituce testosteronem může OSA zhoršit. V jediné prospektivní, randomizované studii obézních mužů, trvající 18 měsíců, se spánková apnoe zhoršila po sedmi týdnech substituce (desaturační index a noční hypoxie), při jejím pokračování však byly ukazatele spánku na konci studie stejné.(83)

ZVÝŠENÝ HEMATOKRIT

Substituce testosteronu vede ke vzestupu hematokritu. V metaanalýze byla polyglobulie zaznamenána jako významný nežádoucí účinek v 11 studiích.(84) Od té doby byla publikována jediná práce, popisující vzestup hemoglobinu při substituci. Vzestup by závislý na podané dávce a byl větší u mladých mužů. Začal stoupat po jednom měsíci a vrcholu dosáhl okolo 12 týdnů, později u starších mužů, u nichž byl vzestup větší než u mladých. Hladina erytropoetinu se při substituci nezměnila.(85) Při hladině hematokritu nad 0,54 se doporučuje substituci přerušit a potom zahájit v nižší dávce.(86)

CELKOVÁ A KARDIOVASKULÁRNÍ MORTALITA

Přestože většina kardiovaskulárních rizikových faktorů se substitucí zlepšuje, vliv substituce na celkovou a kardiovaskulární mortalitu je sporný. Tato otázka byla diskutována v posledních letech i v našem písemnictví.(87) Některé práce popisují snížení mortality po nasazení substituce v běžné populaci(88) i u diabetiků 2. typu.(89) Naproti tomu se objevily dvě retrospektivní kohortové studie, popisující zvýšený výskyt nefatálního výskytu infarktu myokardu,(90) resp. vyšší celkovu mortalitu a výskyt infarktu myokardu a cévní příhody mozkové(91) po nasazení substituce testosteronem. Vesměs šlo o retrospektivní, nerandomizované studie, mající řadu metodologických nedostatků včetně nejasností, nakolik byla hladina testosteronu substitucí ovlivněna. V nejnovějším souboru (ze stejné kohorty americké Veteran Administration) byl výsledek opačný(92). Do retrospektivní studie byli zařazeni jen muži, u nichž byla známa hladina testosteronu při substituci. Ukázalo se, že jak celková úmrtnost, tak výskyt infarktu myokardu a cévní mozkové příhody byly tam, kde bylo dosaženo normalizace hladin testosteronu snížené, zatímco ve skupině nedostatečně léčených a neléčených vůbec se tyto ukazatele nelišily.

DOPORUČENÍ PRO PRAXI

Substituce je jasně indikována u mladých mužů s organickým onemocněním osy hypotalamus-hypofýza-varlata. U starších mužů s LAH musí být splněny zároveň laboratorní známky a přítomny klinické příznaky. Přítomnost srdečního onemocnění a jeho rizikových faktorů kontraindikací není (Tab. 4). Je pravděpodobné, že rizikové faktory budou ovlivněny příznivě. Samotná nižší hladina testosteronu bez klinických obtíží, které je možné substitucí ovlivnit, indikací není ani u mužů s diabetem a metabolickým syndromem. Nejnovější guidelines Italské endokrinologické společnosti(93) navrhují substituci i k ovlivnění tělesného složení, hladiny tuků a citlivosti k inzulínu. Dosavadní data však klinicky významnou účinnost nedokládají. Výjimkou je asi indikace k ovlivnění mužské osteoporózy při nižší hladině testosteronu v séru, i když vliv na výskyt fraktur nebyl dosud prokázán.(94) Protože vedlejší účinky (jistě vzestup hemoglobinu) jsou závislé na hladině testosteronu, u starších polymorbidních mužů je lépe volit preparáty, které nevedou k vysoké hladině testosteronu (zejména krátkodobě působící intramuskulární estery jako Sustanon®, který po injekci vyvolá suprafyziologickou hladinu testosteronu v séru), ale raději perorální undekanoát – Undestor® – 1–4 tbl. denně s jídlem. Intramuskulární testosteron undekanoát (Nebido®) udrží po aplikaci 1 g stabilní hladinu testosteronu po dobu až tří měsíců. Obavy, že tak při vzniku nežádoucího účinku (zejména karcinomu prostaty) nebude možné hladinu dostatečně rychle snížit, asi nejsou na místě, protože jeho bezpečnost byla doložena v klinických studiích.(65) Transdermální preparáty spojují výhodu malého kolísání hladiny testosteronu (lze napodobit i diurnální rytmus při aplikaci ráno) s možností rychlého vysazení. U nás je registrován od roku 2015 Androgel®. Při sledování by měly být vyšetřeny za tři a šest měsíců po nasazení substituce a potom alespoň jednou ročně: – hladina celkového testosteronu v séru, – hematokrit (při HTK > 0,54 vysadit +testosteron), – vyšetření prsů a prostaty per rectum, – hladina PSA.

Prohlášení: autor nemá střet zájmů.

Literatura

1. BHASIN, S., CUNNINGHAM, GR., HAYES, FJ., et al. Testosterone Therapy in Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95, p. 2536–2559.
2. BHASIN, S., PENCINA, M., JASUJA, GK., et al. Reference Ranges for Testosterone in Men Generated Using Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry in a Community-Based Sample of Healthy Nonobese Young Men in the Framingham Heart Study and Applied to Three Geographically Distinct Cohorts. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 2430–2439.
3. YEAP, B. B., ALFONSO, H., CHUBB, S. A. P., et al. Reference Ranges and Determinants of Testosterone, Dihydrotestosterone, and Estradiol Levels Measured using Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry in a Population-Based Cohort of Older Men. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 4030–4039.
4. DHINDSA, S., PRABHAKAR, S., SETHI, M., et al. Frequent Occurrence of Hypogonadotropic Hypogonadism in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metabol, 2004, 89, p. 5462–5468.
5. GROSSMANN, M., THOMAS, MC., PANAGIOTOPOULOS, S., et al. Low Testosterone Levels Are Common and Associated with Insulin Resistance in Men with Diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 1834–1840.
6. KAPOOR, D., ALDRED, H., CLARK, S., et al. Clinical and Biochemical Assessment of Hypogonadism in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2007, 30, p. 911–917. 7. DING, EL., SONG, Y., MALIK, VS., et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2006, 295, p. 1288–1299.
8. CORONA, G., MONAMI, M., RASTRELLI, G., et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl, 2011, 34, p. 528–540.
9. DHINDSA, S., MILLER, MG., MCWHIRTER, CL., et al. Testosterone Concentrations in Diabetic and Nondiabetic Obese Men. Diabetes Care, 2010, 33, p. 1186–1192. 10. VIKAN, T., SCHIRMER, H., NJOLSTAD, I., et al. Low testosterone and sex hormonebinding globulin levels and high estradiol levels are independent predictors of type 2 diabetes in men. Eur J Endocrinol, 2010, 162, p. 747–754.
11. LAKSHMAN, KM., BHASIN, S., ARAUJO, AV. Sex Hormone–Binding Globulin as an Independent Predictor of Incident Type 2 Diabetes Mellitus in Men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010, 65A, p. 503–509.
12. MATHER, KJ., KIM, C., CHRISTOPHI, CA., et al. Steroid Sex Hormones, Sex Hormone–Binding Globulin, and Diabetes Incidence in the Diabetes Prevention Program. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100, p. 3778–3786.
13. TRIPATHY, D., DHINDSA, S., GARG, R., et al. Hypogonadotropic hypogonadism in erectile dysfunction associated with type 2 diabetes mellitus: a common defect? Metab Syndr Relat Disord, 2003, 1, p. 75–80.
14. DHINDSA, S., FURLANETTO, R., VORA, M., et al. Low Estradiol Concentrations in Men With Subnormal Testosterone Concentrations and Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 1854–1859.
15. FINKELSTEIN, JS., LEE, H., BURNETT-BOWIE, S.-AM., et al. Gonadal Steroids and Body Composition, Strength, and Sexual Function in Men. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1011–1022.
16. WATANOBE, H., HAYAKAWA, Y. Hypothalamic Interleukin-1?? and Tumor Necrosis Factor-??, But Not Interleukin-6, Mediate the Endotoxin-Induced Suppression of the Reproductive Axis in Rats. Endocrin, 2003, 144, p. 4868–4875.
17. BHATIA, V., CHAUDHURI, A., TOMAR, R., et al. Low Testosterone and High CReactive Protein Concentrations Predict Low Hematocrit in Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 2289–2294.
18. BRUNING, JC., GAUTAM, D., BURKS, DJ., et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science, 2000, 289, p. 2122–2125.
19. SALVI, R., CASTILLO, E., VOIROL, MJ., et al. Gonadotropin-releasing hormoneexpressing neurons immortalized conditionally are activated by insulin: implication of the mitogen-activated protein kinase pathway. Endocrin, 2006, 147, p. 816–826. 20. GEORGE, JT., MILLAR, RP., ANDERSON, RA. Hypothesis: kisspeptin mediates male hypogonadism in obesity and type 2 diabetes. Neuroendocrinology, 2010, 91, p. 302–307.
21. ISIDORI, AM., CAPRIO, M., STROLLO, F., et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 3673–3680.
22. CAPRIO, M., FABBRINI, E., ISIDORI, AM., et al. Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab, 2001, 12, p. 65–72.
23. LI, C., FORD, ES., LI, B., et al. Association of testosterone and sex hormonebinding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men. Diabetes Care, 2010, 33, p. 1618–1624.
24. BRAND, JS., VAN DER TWEEL, I., GROBBEE, DE., et al. Testosterone, sex hormonebinding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Int J Epidemiol, 2011, 40, p. 189–207.
25. GROSSMANN, M. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 2341–2353.
26. LAKSHMAN, KM., BHASIN, S., ARAUJO, AB. Sex hormone-binding globulin as an independent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010, 65, p. 503–509.
27. DING, EL., SONG, Y., MANSON, JE., et al. Sex Hormone–Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Women and Men. N Engl J Med, 2009, 361, p. 1152–1163. 28. PERRY, JRB., WEEDON, MN., LANGENBERG, C., et al. Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin (SHBG) levels reduce the risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics, 2010, 19, p. 535–544.
29. SINGH, R., ARTAZA, JN., TAYLOR, WE., et al. Androgens Stimulate Myogenic Differentiation and Inhibit Adipogenesis in C3H 10T1/2 Pluripotent Cells through an Androgen Receptor-Mediated Pathway. Endocrinol, 2003, 144, p. 5081–5088.
30. BHASIN, S., CALOF, OM., STORER, TW., et al. Drug Insight: testosterone and selective androgen receptor modulators as anabolic therapies for chronic illness and aging. Nat Clin Pract End Met, 2006, 2, p. 146–159.
31. GROSSMANN, M. Testosterone and glucose metabolism in men: current concepts and controversies. J Endocrinol, 2014, 220, p. R37–R55.
32. RAO, PM., KELLY, DM., JONES, TH. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men. Nat Rev Endocrinol, 2013, 9, p. 479–493.
33. YIALAMAS, MA., DWYER, AA., HANLEY, E., et al. Acute Sex Steroid Withdrawal Reduces Insulin Sensitivity in Healthy Men with Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 4254–4259.
34. PALOMAR-MORALES, M., MORIMOTO, S., MENDOZA-RODRÍGUEZ, CA., et al. The Protective Effect of Testosterone on Streptozotocin-Induced Apoptosis in ?? Cells Is Sex Specific. Pancreas, 2010, 39, p. 193–200.
35. HANCHANG, W., SEMPRASERT, N., LIMJINDAPORN, T., et al. Testosterone Protects Against Glucotoxicity-Induced Apoptosis of Pancreatic ??-Cells (INS-1) and Male Mouse Pancreatic Islets. Endocrinol, 2013, 154, p. 4058–4067.
36. HAMILTON, EJ., GIANATTI, E., STRAUSS, BJ., et al. Increase in visceral and subcutaneous abdominal fat in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74, p. 377–383.
37. GROSSMANN, M., ZAJAC, J. D. Androgen deprivation therapy in men with prostate cancer: how should the side effects be monitored and treated? Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74, p. 289–293.
38. LAGE, MJ., BARBER, BL., MARKUS, RA. Association between androgen-deprivation therapy and incidence of diabetes among males with prostate cancer. Urology, 2007, 70, p. 1104–1108.
39. DERWEESH, IH., DIBLASIO, CJ., KINCADE, MC., et al. Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for established diabetes in men undergoing androgen-deprivation therapy for prostate cancer. BJU INT, 2007, 100, p. 1060–1065.
40. HAIDAR, A., YASSIN, A., SAAD, F., ET AL. Effects of androgen deprivation on glycaemic control and on cardiovascular biochemical risk factors in men with advanced prostate cancer with diabetes. Aging Male, 2007, 10, p. 189–196.
41. SCHOOLING, CM., AU YEUNG, SL., FREEMAN, G., et al. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med, 2013, 11, p. 57.
42. SRIDHAR, S., WALIA, R., SACHDEVA, N., et al. Effect of pioglitazone on testosterone in eugonadal men with type 2 diabetes mellitus: a randomized double-blind placebo-controlled study. Clin Endocrinol, 2013, 78, p. 454–459.
43. OZATA, M., OKTENLI, C., BINGOL, N., et al. The Effects of Metformin and Diet on Plasma Testosterone and Leptin Levels in Obese Men. Obesity Research, 2001, 9, p. 662–667.
44. WONG, L., CHEN, H.-M., LAI, S.-Q., et al. Effects of sulfonylurea as initial treatment on testosterone of middle-aged men with type 2 diabetes: A 16-week, pilot study. J Diab Invest, 2015, 6, p. 454–459.
45. TONG, G., HUA, X., ZHONG, Y., et al. Intensive insulin therapy increases sex hormone-binding globulin in newly diagnosed type 2 diabetic patients. Eur J Endocrinol, 2014, 170, p. 237–245.
46. CARONIA, LM., DWYER, AA., HAYDEN, D., et al. Abrupt decrease in serum testosterone levels after an oral glucose load in men: implications for screening for hypogonadism. Clin Endocrinol, 2013, 78, p. 291–296.
47. CORONA, G., RASTRELLI, G., MONAMI, M., et al. Body weight loss reverts obesityassociated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and metaanalysis. Eur J Endocrinol, 2013, 168, p. 829–843.
48. PELLITERO, S., OLAIZOLA, I., ALASTRUE, A., et al. Hypogonadotropic Hypogonadism in Morbidly Obese Males Is Reversed After Bariatric Surgery. Obes Surg, 2012, 22, p. 1835–1842.
49. CAMACHO, EM., HUHTANIEMI, IT., O‘NEILL, TW., et al. Age-associated changes in hypothalamic–pituitary–testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol, 2013, 168, p. 445–455.
50. IRANMANESH, A., LAWSON, D., VELDHUIS, JD. Glucose ingestion acutely lowers pulsatile LH and basal testosterone secretion in men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012, 302, p. E724–E730.
51. ALLAN, CA. Sex steroids and glucose metabolism. Asian J Androl, 2014, 16, p. 232–238.
52. GROSSMANN, M., HOERMANN, R., WITTERT, G., et al. Effects of testosterone treatment on glucose metabolism and symptoms in men with type 2 diabetes and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Clin Endocrinol, 2015, 83, p. 344–351.
53. AVERSA, A., BRUZZICHES, R., FRANCOMANO, D., et al. Effects of Testosterone Undecanoate on Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Middle-Aged Men with Late-Onset Hypogonadism and Metabolic Syndrome: Results from a 24-month, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Sex Med, 2010, 7, p. 3495–3503.
54. GOPAL, R., BOTHRA, N., ACHARYA, S., et al. Treatment of Hypogonadism with Testosterone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Endocrine Practise, 2010, 16, p. 570–576.
55. JONES, TH., ARVER, S., BEHRE, HM., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care, 2011, 34, p. 828–837.
56. KALINCHENKO, SY., TISHOVA, YA., MSKHALAYA, GJ., et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebocontrolled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf), 2010, 73, p. 602–612.
57. KAPOOR, D., GOODWIN, E., CHANNER, KS., et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2006, 154, p. 899–906.
58. HACKETT, G., COLE, N., BHARTIA, M., et al. Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: the BLAST study. J Sex Med, 2014, 11, p. 840–856. 59. GIANATTI, EJ., DUPUIS, P., HOERMANN, R., et al. Effect of testosterone treatment on glucose metabolism in men with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 2014, 37, p. 2098–2107.
60. ISIDORI, AM., GIANNETTA, E., GIANFRILLI, D., et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol, 2005, 63, p. 381–394.
61. PERMPONGKOSOL, S., TANTIRANGSEE, N., RATANA-OLARN, K. Treatment of 161 Men with Symptomatic Late Onset Hypogonadism with Long-Acting Parenteral Testosterone Undecanoate: Effects on Body Composition, Lipids, and Psychosexual Complaints. J Sex Med, 2010, 7, p. 3765–3774.
62. VAN POTTELBERGH, I., BRAECKMAN, L., DE BACQUER, D., et al. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men. Atherosclerosis, 2003, 166, p. 95–102.
63. STANWORTH, RD., KAPOOR, D., CHANNER, KS., et al. Dyslipidaemia is associated with testosterone, oestradiol and androgen receptor CAG repeat polymorphism in men with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf), 2011, 74, p. 624–630.
64. MAKINEN, JI., PERHEENTUPA, A., IRJALA, K., et al. Endogenous testosterone and serum lipids in middle-aged men. Atherosclerosis, 2008, 197, p. 688–693.
65. ZITZMANN, M., MATTERN, A., HANISCH, J., et al. IPASS: A Study on the Tolerability and Effectiveness of Injectable Testosterone Undecanoate for the Treatment of Male Hypogonadism in a Worldwide Sample of 1,438 Men. J Sex Med, 2013, 10, p. 579–588.
66. HEUFELDER, AE., SAAD, F., BUNCK, MC., et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl, 2009, 30, p. 726–733.
67. AGLEDAHL, I., HANSEN, JB., SVARTBERG, J. Impact of testosterone treatment on postprandial triglyceride metabolism in elderly men with subnormal testosterone levels. Scand J Clin Lab Invest, 2008, 68, p. 641–648.
68. WU, FCW., TAJAR, A., BEYNON, JM., et al. Identification of Late-Onset Hypogonadism in Middle-Aged and Elderly Men. N Engl J Med, 2010, 363, p. 123–135.
69. MORLEY, JE., CHARLTON, E., PATRICK, P., et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000, 49, p. 1239–1242.
70. HALL, SA., ESCHE, GR., ARAUJO, AB., et al. Correlates of Low Testosterone and Symptomatic Androgen Deficiency in a Population-Based Sample. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 3870–3877.
71. O‘CONNOR, DB., CORONA, G., FORTI, G., et al. Assessment of sexual health in aging men in Europe: development and validation of the European Male Ageing Study sexual function questionnaire. J Sex Med, 2008, 5, p. 1374–1385.
72. TAJAR, A., HUHTANIEMI, IT., O‘NEILL, TW., et al. Characteristics of Androgen Deficiency in Late-Onset Hypogonadism: Results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metabol, 2012, 97, p. 1508–1516.
73. HATZIMOURATIDIS, K., HATZICHRISTOU, D. How to Treat Erectile Dysfunction in Men with Diabetes: from Pathophysiology to Treatment. Current Diabetes Reports, 2014, 14, p. 1–10.
74. SHARIFI, F., ASGHARI, M., JABERI, Y., et al. Independent Predictors of Erectile Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus: Is It True What They Say about Risk Factors? ISRN Endocrinol, 2012, 2012, p. 502353.
75. BOLONA, ER., URAGA, MV., HADDAD, RM., et al. Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 20–28.
76. AVERSA, A., BRUZZICHES, R., FRANCOMANO, D., et al. Testosterone and phosphodiesterase type-5 inhibitors: new strategy for preventing endothelial damage in internal and sexual medicine? Ther Adv Urol, 2009, 1, p. 179–197.
77. CORONA, G., ISIDORI, AM., BUVAT, J., et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med, 2014, 11, p. 1577–1592.
78. CALOF, OM., SINGH, AB., LEE, ML., et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60, p. 1451–1457. 79. KAPLAN, AL., HU, JC. Use of testosterone replacement therapy in the United States and its effect on subsequent prostate cancer outcomes. Urology, 2013, 82, p. 321–326.
80. PEARL, JA., BERHANU, D., FRANCOIS, N., et al. Testosterone supplementation does not worsen lower urinary tract symptoms. J Urol, 2013, 190, p. 1828–1833. 81. YASSIN, D.-J., EL DOUAIHY, Y., YASSIN, A., et al. Lower urinary tract symptoms improve with testosterone replacement therapy in men with late-onset hypogonadism: 5-year prospective, observational and longitudinal registry study. World J Urol, 2014, 32, p. 1049–1054.
82. BERCEA, RM., PATACCHIOLI, FR., GHICIUC, CM., et al. Serum testosterone and depressive symptoms in severe OSA patients. Andrologia, 2013, 45, p. 345–350.
83. HOYOS, CM., KILLICK, R., YEE, BJ., et al. Effects of testosterone therapy on sleep and breathing in obese men with severe obstructive sleep apnoea: a randomized placebo-controlled trial. Clinical Endocrinology, 2012, 77, p. 599–607.
84. FERNÁNDEZ-BALSELLS, M. M., MURAD, M. H., LANE, M., et al. Adverse Effects of Testosterone Therapy in Adult Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metabol, 2010, 95, p. 2560–2575.
85. COVIELLO, AD., KAPLAN, B., LAKSHMAN, KM., et al. Effects of Graded Doses of Testosterone on Erythropoiesis in Healthy Young and Older Men. J Clin Endocrinol Metabol, 2008, 93, p. 914–919.
86. GRECH, A., BRECK, J., HEIDELBAUGH, J. Adverse effects of testosterone replacement therapy: an update on the evidence and controversy. Therapeutic Advances in Drug Safety, 2014, 5, p. 190–200.
87. ČÁP, J. Substituce testosteronu a kardiovaskulární riziko. Interní Med., 2015, 17, s. 185–187.
88. SHORES, MM., SMITH, NL., FORSBERG, CW., et al. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 2050–2058.
89. MURALEEDHARAN, V., MARSH, H., KAPOOR, D., et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2013, 169, p. 725–733.
90. FINKLE, WD., GREENLAND, S., RIDGEWAY, GK., et al. Increased risk of nonfatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One, 2014, 9, p. e85805.
91. VIGEN, R., O‘DONNELL, CI., BARON, AE., et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA, 2013, 310, p. 1829–1836.
92. SHARMA, R., ONI, OA., GUPTA, K., et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J, 2015, p. 2706–2715.
93. ISIDORI, AM., BALERCIA, G., CALOGERO, AE., et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest, 2015, 38, p. 103–112.
94. SEFTEL, AD., KATHRINS, M., NIEDERBERGER, C. Critical Update of the 2010 Endocrine Society Clinical Practice Guidelines for Male Hypogonadism: A Systematic Analysis. Mayo Clin Proc, 2015, 90, p. 1104–1115.
email: capj@lfhk.cuni.cz

O autorovi| 12) Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc., MUDr. Filip Gabalec, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika

Obr. 1 Schematické shrnutí mechanismů, jimiž testosteron působí zlepšení citlivosti k inzulínu. Pluripotentní mezenchymální buňka se preferenčně diferencuje na myocyt, což vede ke změně tělesného složení. Testosteron dále mění metabolismus tukové tkáně (snižuje aktivitu lipoproteinové lipázy a vychytávání triglyceridů a podporuje lipolýzu) i svalu (zvyšuje expresi inzulínového receptoru, GLUT-4 kanálu a enzymů nutných pro glykolýzu).
Tab. 1 Charakteristika randomizovaných studií
Tab. 2 Výsledky studií
Tab. 3 Příznaky budící podezření na nedostatek testosteronu u mužů
Tab. 4 Indikace a kontraindikace k substituci testosteronem
Obr. 2. Mechanismy, kterými obezita a diabetes mellitus 2. typu snižují aktivitu osy hypotalamus-hypofýza-varle

Ohodnoťte tento článek!