Myelodysplastický syndrom

Myelodysplastický syndrom představuje klonální poruchu krvetvorby, jež se manifestuje s maximem ve věku 65-72 let. Patofyziologie onemocnění je komplexní a souvisí s genetickými změnami v jádře kmenové buňky. V rámci diagnostiky a diferenciální diagnostiky je nutno vyšetřit kostní dřeň a doplnit cytogenetické vyšetření, na jejichž základě je onemocnění klasifikováno a je stanovena prognóza a optimální léčba.

Souhrn

Léčebná strategie pro pacienty s nižším a středním rizikem spočívá v podpůrné, stimulační nebo imunomodulační terapii. Léčba pacientů s vysokým rizikem (při dobrém celkovém klinickém stavu pacienta) zahrnuje podání intenzívní chemoterapie s nebo bez následné transplantace krvetvorných buněk a podání hypometylačních preparátů.

Summary

Červinek, L. Myelodysplastic Syndrome

Myelodysplastic syndrome represents a clonal hematopoietic disorder, which is manifested with a peak at age 65-72 years. Pathophysiology of the disease is complex and is associated with genetic changes in the stem cell nucleus. As part of the diagnostics and differential diagnostics, it is necessary to examine bone marrow and to complete cytogenetic examination, on whose basis the disease is classified and prognosis and optimal treatment are determined. The treatment strategy for patients with low and medium risk consists of supporting, stimulating or immunomodulatory therapy. Treatment of patients with high risk (in a good general clinical condition) involves administration of intensive chemotherapy with or without stem cell transplantation and administration of hypomethylation drugs.

MDS neboli myelodysplastický syndrom je řazen mezi klonální onemocnění kostní dřeně. Onemocnění můžeme definovat jako maligní onemocnění kmenových buněk, charakterizované neúčelnou krvetvorbou vedoucí k cytopenii v periferní krvi a u mnoha pacientů progredující do akutní myeloidní leukémie.

Epidemiologie

MDS je převážně onemocněním starších lidí (medián věku pacientů je podle různých studií mezi 65-72 lety), může však postihnout i mladší nemocné. Incidence onemocnění se pohybuje okolo 4-5 nemocných na 100 000 obyvatel.(1)

Patofyziologie

Přesná patofyziologie MDS není dosud plně objasněna. Primární postižení se soustřeďuje na kmenové buňky v kostní dřeni. U nemocných s MDS jsou kmenové buňky prvotně poškozeny různým patogenním činitelem (toxin, záření, expozice mutagenu). Postižení kmenových buněk vede k aktivaci přirozené smrti buňky, tedy k apoptóze. Se stoupající četností dochází ke kumulaci poruch genomu kmenové buňky. Tyto změny jsme u některých pacientů schopni detekovat jako postižení části chromosomů (např. delece 5q, 20q) či chybění celých chromosomů (chybění chromosomu 7).V počátku onemocnění je počet krevních buněk v kostní dřeni obvykle zvýšen (hyperplazie), ale buňky vykazují odchylky ve velikosti či ve struktuře buněčných jader a cytoplazmy (dysplazie).

V dalším průběhu onemocnění dochází k nárůstu nezralých buněk krvetvorby (blastů) v kostní dřeni a následně i v periferním krevním obraze. V přirozeném průběhu onemocnění je přechod do vyššího rizika a progrese do akutní myeloidní leukémie. Diagnóza (Obr. 1) Klinický obraz onemocnění je do značné míry variabilní, což je dáno heterogenitou onemocnění. U mnoha pacientů je MDS diagnostikován na základě klinických projevů anémie či trombocytopenie. Při vyšetření kostní dřeně zjistíme poruchu tvaru a vývoje krvinek, jež se nazývá dysplazie. U pacientů je nutno zvolit standardní doporučený diagnostický postup.(2, 3) Diagnostická vyšetření používaná u pacientů s MDS

Obr. 1 – Diagnostika MDS

1. Krevní testy

Základním vyšetřením při diagnostice MDS je vyšetření krevního obrazu s manuálním diferenciálním rozpočtem na 500 buněk a stanovení počtu retikulocytů. Dále je nutno doplnit biochemická vyšetření: jaterní testy, minerály, stanovení hladiny urey, kreatininu, kyseliny močové, laktát dehydrogenázy, glykémie, celkové bílkoviny, elektroforézy imunoglobulinů, beta2-mikroglobulinu, CRP, metabolismus železa – hladina železa, feritinu, saturace a vazebná kapacita transferinu, hladina erytropoetinu, vitamínu B12 a kyseliny listové, na začátku doporučujeme doplnit hladinu hormonů štítné žlázy.

2. Vyšetření kostní dřeně – sternální punkce nebo trepanobiopsie

Tato vyšetření prokazují morfologické abnormality prekurzorů krvetvorby v kostní dřeni a umožňují odběry k diagnostice chromosomálních odchylek (cytogenetika). V nátěrech jsou podrobně hodnoceny: velikost a tvar jádra buněk, struktura jaderného chromatinu, struktura cytoplazmy, přítomnost a distribuce specifických granul, průkaz prstenčitých sideroblastů a stanovení počtu nezralých buněk krvetvorby – blastů (Obr. 3, 4).

Obr. 3 - Kostní dřeně u pacientů s myelodysplastickým syndromem

Dále je odebrán vzorek krve ke stanovení imunofenotypizačního rozpočtu jednotlivých krvinek. Vzorky kostní dřeně získávány při dvou odlišných procedurách – při sternální punkci nebo trepanobiopsii. Vyšetření kostní dřeně aspirací dřeňové krve ze sterna přináší základní informace o vývoji krevních tělísek ve dřeni. Vyšetření spojené s odběrem válečku kosti z hřebene kyčelní kosti (trepanobiopsie) přináší možnost podrobného histologického vyšetření architektoniky kostní dřeně (vyšetření vhodné při snížené buněčné celularitě – například při hypoplastickém typu MDS).

3. Doplňkové testy

Virologické vyšetření: stanovení HbSAg, parvoviru B19, HIV. Koagulační vyšetření: stanovení parametrů krevní srážlivosti. Imunohematologické vyšetření: stanovení protilátek proti erytrocytům.
Testy na PNH – stanovení CD 59 a CD 55 na erytrocytech a granulocytech. Molekulárněgenetické vyšetření: JAK2 mutace, HLA DR 15, HLA typizace.

Klasifikace onemocnění

Heterogenita MDS způsobuje, že průběh onemocnění se u jednotlivých pacientů značně odlišuje jak stran klinického obrazu, tak i stran prognózy nemoci. Z těchto důvodů je onemocnění členěno dle starší FAB či dle novější WHO klasifikace do jednotlivých podskupin.(4) Mezinárodní prognostický skórovací systém IPSS posuzuje onemocnění podle agresivity nemoci a prognózy pacienta.
Francouzsko-americko-britská klasifikace Tato klasifikace (FAB) byla vyvinuta po roce 1980 skupinou lékařů se zkušenostmi s MDS z Francie, USA a Velké Británie. Hlavním kritériem bylo procento nezralých buněk v kostní dřeni, přičemž ve zdravé kostní dřeni jich je méně než 5 %.

Klasifikace FAB rozlišuje pět typů MDS:
* refrakterní anémie (RA)
* refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS)
* refrakterní anémie s nadbytkem blastů (RAEB)
* refrakterní anémie s nadbytkem blastů v transformaci (RAEB-T)
* chronická myelomonocytární leukémie (CMML)

Klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)

Klasifikace WHO (Tab. 1, 2) si zachovala některé z prvků klasifikace FAB a přidala další kategorie, v roce 2008 byla publikována revidovaná WHO klasifikace.
* RA/RARS: refrakterní anémie (RA) a refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS) Podle revidované WHO klasifikace z roku 2008 je RA nahrazena
* RCUD (refrakterní cytopenie s dysplazií v jedné řadě).
Kromě refrakterní anémie je sem zahrnuta i refrakterní neutropenie či refrakterní trombocytopenie.
* Neklasifikovaný MDS-U Je definován jako pancytopenie s dysplazií pouze v 1 řadě s méně než 5 % blastů v kostní dřeni či jako přítomnost cytogenetických aberací typických pro MDS bez zjevné dysplazie.
* Idiopatická cytopenie neznámého významu (ICUS) Je přetrvávající cytopenie bez známek dysplazie či bez přítomnosti specifických chromosomálních aberací.
* Syndrom 5q- (minus) V nové WHO klasifikaci je syndrom přejmenován na izolovanou deleci 5q a je ze skupiny RARS přidělen do skupiny RARS-T.
* Refrakterní cytopenie s dysplazií ve více řadách (RCMD) Sem patří pacienti s refrakterními cytopeniemi a s dysplazií u více řad krevních buněk. Dále je přítomno méně než 5 % blastů či méně než 15 % prstenčitých sideroblastů. Pokud mají pacienti s RCMD přes 15 % prstenčitých sideroblastů, diagnóza je RCMD-RS.
* Refrakterní anémie s nadbytkem blastů (RAEB) Tato kategorie je rozdělena na dvě dílčí, které se liší počtem blastů v kostní dřeni. Pacienti s RAEB-1 mají 5-9 % blastů a pacienti s RAEB-2 pak 10-19 % blastů.

Tab. 1 – WHO 2008 – klasifikace MDS

Tab. 2 – WHO klasifikace MDS

Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) je dnes řazena do skupiny onemocnění smíšených myelodysplastických/ myeloproliferativních MDS/MPS. Onemocnění lze rozdělit na CMML 1 s méně než 10 % blastů v KD a více než 1x 109/l monocytů a přítomností dysplastických změn a na CMML 2 s nálezem 10-20 % blastů v kostní dřeni. Mezinárodní skórovací systém (IPSS) Mezinárodní prognostický skórovací systém IPSS posuzuje onemocnění podle agresivity nemoci a prognózy pacienta.(5) Každému pacientovi je podle IPSS dán určitý počet bodů, které vyplývají z počtu nezralých buněk v kostní dřeni, cytogenetického nálezu chromosomálních aberací a počtu snížení jednotlivých krevních řad (Tab. 3).

Tab. 3 – IPSS systém

Celkové skóre IPSS, kterého pacient dosáhne, nám zařadí nemocného do prognostické rizikové skupiny, od níž se poté odvíjí předpoklad délky trvání onemocnění a riziko přechodu do akutní leukémie. Skóre IPSS stanoví, do které z následujících rizikových skupin pacient patří: * nízce riziková skupina: skóre IPSS je 0, * středně riziková skupina 1: skóre IPSS mezi 0,5 až 1,0, * středně riziková skupina 2: skóre IPSS mezi 1,5 až 2,0, * vysoce riziková skupina: skóre IPSS je větší než 2,0.
V současnosti je používán i skórovací systém WPSS, jenž skóruje i pacientovu závislost na transfúzích erytrocytů.

Léčba pacientů s MDS

Léčbu pacientů s MDS je nutné individualizovat v závislosti na individuálních potížích nemocného, na stadiu onemocnění, věku nemocného a rizikovosti onemocnění (Obr. 2).

Obr. 2 – MDS – terapeutické možnosti

Pacienti s nízkým a středním rizikem MDS

1. Sledování bez terapie, vhodné pouze pro pacienty se stabilní nemocí bez nutnosti léčebné intervence.
2. Podpůrná léčba

Pacienti s MDS s nízkým rizikem, pro něž nemáme kurativní terapii, jsou léčeni ve snaze zlepšit symptomy nemoci a celkový zdravotní stav.

Transfúze erytrocytů

Celkově cca 40 % pacientů s MDS je léčeno pouze substitučním podáváním transfúzí erytrocytů. Výrazná transfúzní dependence značí agresivnější onemocnění a celkově horší prognózu, jak je nyní zohledněno ve WPSS skórovacím systému. Zahájení podávání transfúzí je nutno přizpůsobit klinickým potížím pacienta a také jeho přídatným onemocněním.

Transfúze krevních destiček

Substituční terapie, jež ovlivňuje krvácivé projevy při snížení počtu trombocytů. Podávání těchto transfúzí je individuální podle krvácivých projevů u pacienta.

Antibiotická a antimykotická léčba

Razantní terapie infekcí, profylaktické podávání antimykotik u nemocných s dlouhodobou granulocytopenií představuje pro pacienty v rámci podpůrné péče jasný benefit.

Chelatační léčba

Pacienti, kteří jsou závislí na dlouhodobé transfúzní léčbě, mohou být ohroženi kumulací železa z aplikovaných transfúzních přípravků. Nadbytečné železo se v organismu ukládá především v játrech a srdci a tyto orgány jsou při přetížení železem dlouhodobě poškozeny. V klinických studiích bylo prokázáno, že účinná chelatační léčba výrazně prodlužuje přežití u indikovaných pacientů. Chelatační léčbu je doporučeno zahájit u pacientů s hladinou feritinu v séru nad 1000 mikrog/l, což odpovídá podání 20-25 transfúzních jednotek erymasy. Léčba je vhodná pro pacienty se závislostí na transfúzní léčbě a se stabilní nemocí bez dalších závažných onemocnění. V léčbě je k dispozici chelátor deferoxamin, jenž je aplikován ve formě kontinuální nitrožilní či podkožní infúze v dávce 20-40 mg/kg/den. Dalším chelátorem je deferasirox s perorálním podáváním v dávce 20-30 mg/kg/den. Tento preparát je určen pro pacienty, u nichž je terapie deferoxaminem kontraindikována či je neúčinná.

Růstové faktory krvetvorby

Erytropoetin

K léčbě příznaků anémie slouží tzv. rekombinantní forma tohoto přirozeného růstového faktoru. Erytropoetin (EPO) potencuje růst a diferenciaci hematopoetických prekurzorů v kostní dřeni a inhibuje jejich předčasnou apoptózu. Léčba je nejúčinnější u pacientů, kteří mají hladinu svého vlastního EPO v krvi nižší než 500 mezinárodních jednotek na litr a kteří nepotřebují časté transfúze (méně než 2 transfúzní jednotky/měsíc). Iniciální dávka erytropoetinu je 30-60 kU/týden s možným navýšením dávky až na dvojnásobek.

Některým pacientům navíc prospívá, pokud dostanou EPO v kombinaci s jinými růstovými faktory, které stimulují kostní dřeň k tvorbě bílých krvinek. Kombinace EPO a růstového faktoru bílých krvinek, zvaného faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), podle všeho nejvíce prospívá anemickým pacientům s MDS z rizikových skupin nízká či střední-1.(6) Filgrastim Pokud má pacient granulocytopenii a zárověň je postižen infekcí, je indikováno podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-SF) – růstového faktorů bílých krvinek.

Romiplostim

Romiplostim je rekombinantní preparát (peptibody), patřící mezi agonisty trombopoetin-receptorů. Funguje tak, že stimuluje tyto receptory umístěné na specifických buňkách v kostní dřeni zvaných megakaryocyty, což má za následek zvýšenou tvorbu krevních destiček. Podávání romiplostimu u pacientů s MDS je nyní ve fázi klinických zkoušek.

3. Imunosupresivní terapie

K terapii imunosupresivními preparáty jsou vhodní pacienti s cytopenií, kteří vyžadují léčbu a nejsou vhodní pro transplantaci krvetvorných buněk či pro podávání růstových faktorů.(7) Vhodní jsou pacienti s hypoplastickou formou MDS, přítomností klonu buněk, který je přítomen u paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH), pacienti s HLA DR 15 znakem a přítomností akcesorního chromosomu 8. Léčba je úspěšnější u pacientů ve věku do 65 let věku a s kratší dobou závislosti na transfúzích, bez chromosomálních přídatných změn. Léčebně je podáván antithymocytární globulin a cyklosporin samostatně či v kombinaci s kortikoidy.

4. Imunomodulační terapie

Lenalidomid je používán v rámci klinických studií a jeho indikací je MDS s izolovanou delecí 5q. Podávání lenalidomidu pacientů může snížit závislost pacientů na chronické transfúzní terapii.(8) V typické formě tento syndrom zahrnuje makrocytární anémii, normální či vyšší počet trombocytů, hypoplazii erytropoézy, abnormální hypolobulované megakaryocyty v kostní dřeni, normální počet blastů a přítomnost izolovaného dlouhého raménka chromosomu 5. Dále je typické vyšší zastoupení žen a prodloužené přežití ve srovnání s ostatními podtypy MDS.

5. Alogenní transplantace krvetvorných buněk

U pacientů s MDS s nízkým a středním rizikem je alogenní transplantace krvetvorných buněk indikována u mladších nemocných s těžkou cytopenií, hypoplazií nebo fibrózou kostní dřeně či sekundární MDS po léčbě chemoterapií či radioterapií. U nemocných se středním rizikem je alogenní transplantace indikována při přítomnosti více než 5 % blastů v kostní dřeni či přítomnosti nepříznivého karyotypu.

Pacienti s vysokým rizikem MDS

1. Indukční chemoterapie

Pacienti z vysoce rizikové skupiny dle IPSS či ze skupiny s rizikem střední-2 mají vysokou pravděpodobnost, že jejich MDS přejde do akutní myeloidní leukémie. Pokud není k dispozici potenciální vhodný dárce krvetvorných buněk a klinický stav pacienta to umožnuje, je nutno zvážit podání intenzívní chemoterapie. Léčba je vhodná pro pacienty mladší 65 let věku s více než 10 % blastů v kostní dřeni bez přítomnosti vážných komorbidit a bez přítomnosti nepříznivých změn v oblasti karyotypu.

Intenzívní chemoterapie k léčbě MDS znamená cytotoxickou kombinaci léků podobně jako při léčbě akutní leukémie. Pokud není na léčbu vysokodávkovanou chemoterapií navázána alogenní transplantace krvetvorných buněk, jsou léčebné výsledky této léčebné modality limitovány vysokým početem relapsů základního onemocnění.

2. Alogenní transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace krvetvorných buněk je indikována u nemocných mladších 60 let věku (při výborném klinickém stavu možno zvážit individuálně i výše) s přítomností více než 10 % blastů v kostní dřeni a bez závažných přidružených chorob.(9) V rámci tohoto výkonu pacient obdrží transfúzi progenitorových krevních buněk (kmenových) z kostní dřeně či z krve od dárce. Transplantaci krvetvorných buněk obvykle předchází podání indukční chemoterapie ke snížení počtu nádorových buněk a snížení rizika relapsu onemocnění. Vlastní přípravný režim spočívá v podání standardní terapie s vysokými dávkami chemoterapie či režim se sníženou intenzitou přípravy. Intenzívní chemoterapie se nazývá myeloablativní, což znamená, že se nevratně ničí buňky kostní dřeně pacienta. Pro pacienty s přidruženými chorobami bývá vhodnější režim se sníženou intenzitou neboli chemoterapie nemyeloablativní.

Přestože transplantace krve či kostní dřeně může být přístupem, jenž může MDS vyléčit, lze tento postup použít pouze pro malé procento pacientů, a to vzhledem k často pokročilému věku a nedostatku vhodných dárců. Transplantace má velmi významná rizika. V současnosti je transplantace u MDS vesměs omezena na tzv. alogenní transplantace. Pacient dostává transfúzi krvetvorných kmenových buněk od dárce kostní dřeně, nejčastěji od HLA shodného příbuzného dárce.

3. Hypometylační látky a inhibitory histondeacetázy

Léčba hypometylačními preparáty a inhibitory histon deacetázy je novým trendem v terapii MDS. Azacytidin snižuje metylaci DNA. Metylace DNA je součástí procesu vypínání určitých genů, které přispívají ke vzniku rakoviny (např. takzvané geny-supresory nádorů). Snížením metylace DNA azacytidin znovu zapne geny-supresory nádorů v MDS a tak potlačuje vlastní proces MDS. Léčebný efekt azacytidinu byl jednoznačně demonstrován v klinické studii AZA 001. Pacienti s MDS a středním-2 rizikem byli léčeni ve 3 větvích azacytidinem, cytosinarabinosidem či podpůrnou léčbou. Nejdůležitějším výsledkem studie byl průkaz prodloužení celkového přežití pro pacienty ve větvi s azacytidinem ve srovnání s ostatními modalitami.

Léčebný efekt byl demonstrován i u podskupiny pacientů s nepříznivými změnami karyotypu.(10) K léčbě azacytidinem jsou vhodní pacienti se středním-2 či vysokým rizikem nebo se středním-1 rizikem a nepříznivými změnami karyotypu nebo nemocní s CMML, kteří nejsou vhodní k podání indukční chemoterapie či k alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Léčebně je podáván azacytidin ve formě subkutánní injekce jednou denně po dobu 7 dnů každé 4 týdny. Cílem léčby je zmenšení závislosti na transfúzích, snížení počtu nezralých buněk a celková stabilizace onemocnění.
Decitabin je další lék ze skupiny hypometylačních agens, jehož účinnost a bezpečnost je zkoumána v rámci klinických studií. Podávání inhibitorů histon deacetázy je v součastnosti vyhrazeno pro klinické studie.

4. Nízkodávkovaná chemoterapie

Podávání nízkých dávek cytosinarabinosidu je alternativou léčby pacientů MDS s vysokým rizikem a pro pacienty s akutní myeloidní leukémií v rámci paliativní léčby.


O autorovi: MUDr. Libor Červinek
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: cervinek@fnbrno.cz

Myelodysplastický syndrom
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů