Mýty a pravda o dědičných metabolických poruchách

1Prof. MUDr. Viktor Kožich, CSc., 1, 2prof. MUDr. Jiří Zeman, DrSc.

1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Ústav dědičných metabolických poruch 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Klinika dětského a dorostového lékařství

Souhrn

Dědičné metabolické poruchy představují geneticky, biochemicky i klinicky velmi heterogenní skupinu vzácných onemocnění. Tato skupina více než 700 definovaných nemocí postihuje v populaci nejméně 1 z 500 obyvatel. Kolem stovky těchto nemocí je ovlivnitelných léčbou, z nich deset častých a dobře léčitelných dědičných metabolických poruch se v ČR vyhledává v celé populaci novorozeneckým screeningem. Klinické projevy lze na základě dvou patofyziologických mechanismů (hromadění substrátů či nedostatek produktů a dále charakteru abnormálně metabolizované látky – tj. malé nebo komplexní molekuly) klasifikovat do čtyř základních fenotypových skupin. Cílem článku je korigovat některé tradované a nepřesné názory na dědičné metabolické poruchy.

Klíčová slova dědičné metabolické poruchy • novorozenecký screening • malé molekuly • komplexní molekuly • diagnostika • léčba Summary

Kožich, V., Zeman, J. Facts and myths about inborn errors of metabolismInborn errors of metabolism are a genetically, biochemically and clinically highly heterogeneous group of mostly rare diseases. This group of more than 700 defined disorders affects at least 1 in 500 individuals in the population. About one hundred of these diseases are treatable, and out of these, the 10 most common and best treatable are a subject of population-wide neonatal screening in the Czech Republic. Clinical symptoms can be classified into four basic phenotypic groups, based on two underlying mechanisms (substrate accumulation versus product depletion, and further on character of the abnormally metabolized compound – i.e. a small or a complex molecule). The aim of this paper is to correct some common misperceptions about inborn errors of metabolism.

Key words inborn errors of metabolism • neonatal screening • small molecules • complex molecules • therapy • diagnosis

1. názor: Vyznat se v problematice dědičných metabolických poruch je nemožné, je to příliš složitá oblast.

Skutečnost: ANO i NE Je pravda, že dědičné metabolické poruchy (DMP) představují klinicky i patogeneticky velmi heterogenní skupinu nejméně 700 katalogizovaných nozologických jednotek (viz seznam nemocí na www.ssiem.org) s odhadovaným počtem poznaných i nepoznaných DMP přesahujícím vysoce číslo 1000 nemocí. Tato nepřesně ohraničená skupina nemocí má jeden společný rys – přítomnost biochemických a/nebo enzymatických (či jiných proteinových) odchylek zjistitelných pouze speciálním laboratorním vyšetřením. Porozumění této skupině chorob komplikuje především rozmanitost jejich klinických projevů. První příznaky DMP se mohou projevit v jakémkoliv věku (od novorozeneckého období přes dětský věk až do dospělosti a senescenci), mohou postihnout funkce různých tkání a orgánů, a navíc i v různých kombinacích, a jejich průběh může být od perakutního přes intermitentní až po chronický. Pomocí pro vyslovení podezření na DMP bohužel není ani rodinná anamnéza, protože tyto nemoci mohou být děděné autosomálně recesivně, gonosomálně recesivně (s variabilní expresí příznaků i u heterozygotek) nebo maternálním typem dědičnosti.
Přes všechny komplikace lze DMP velmi zjednodušeně klasifikovat na základě jednoduchých patofyziologických mechanismů (tj. zda je podstatným mechanismem hromadění substrátů či chybění produktů enzymatických reakcí, nebo zda je postižený metabolismus malých molekul a sloučenin nebo komplexních makromolekulárních látek) do čtyř základních skupin (Tab.) Na základě patofyziologických mechanismů lze ve velmi zjednodušené (a nutně neúplné) formě pochopit i klinickou manifestaci nemocí malých molekul a komplexních molekul.
Nemoci malých molekul. Nemoci malých molekul jsou typicky způsobené poruchami metabolismu látek přiváděných exogenně stravou (např. aminokyseliny z bílkovin, sacharidy nebo mastné kyseliny). Často se manifestují akutně již v novorozeneckém období, ale mohou se projevit i později opakovanými atakami metabolického rozvratu.
U hromadění vysoce toxických malých molekul se vyskytují změny chování s rychle progredující poruchou vědomí, prodromy trvají obvykle hodiny až dny. Často lze nalézt vyvolávající moment (zvýšený přívod bílkovin ve výživě nebo ještě častěji zvýšená nabídka aminokyselin při katabolickém stavu vyvolaném horečnatým infektem). DMP s akutními projevy mohou připomínat sepsi, intoxikaci neznámou látkou, acetonemické zvracení či meningoencefalitidu. Řada DMP malých molekul může probíhat i subakutně až chronicky, zejména pokud je hromaděná látka jen málo toxická; nemocí mohou být postiženy i jiné orgány než pouze CNS.
Mezi nemoci malých molekul patří také poruchy v tvorbě energetických substrátů (např. uvolňování glukózy z glykogenu u jaterních forem glykogenóz či nedostatečná tvorba ketolátek u poruch beta-oxidace mastných kyselin) s rozvojem klinických projevů hypoglykémie po delším hladovění. Klinicky obzvláště nebezpečné jsou situace při zvýšených energetických nárocích organismu, zejména při horečce nebo při zvýšené svalové námaze. Dalším příkladem nemocí ze snížené produkce malé molekuly jsou mitochondriální encefalomyopatie s nedostatečnou produkcí ATP v systému dýchacího řetězce, které se projevují velkou variabilitou klinických příznaků, a to i uvnitř jedné rodiny.
U pacientů s nemocemi malých molekul se většinou nevyskytují kraniofaciální dysmorfie či jiné strukturální abnormality skeletu, na úrovni ostatních tkání a orgánů se onemocnění projevuje spíše funkčními odchylkami, ale mohou se vyskytnout i orgánové změny, např. na kůži, v oku či skeletu.
Nemoci komplexních molekul. Nemoci komplexních molekul jsou způsobené abnormálním metabolismem v těle syntetizovaných makromolekul, mezi které patří glykosaminoglykany (mukopolysacharidy), glykoproteiny, složité glykolipidy a další makromolekuly. Tyto nemoci se často projevují abnormalitami buněčných membrán a organel, zejména lyzosomů a peroxisomů. Pacienti s nemocemi komplexních molekul mívají poměrně často strukturální postižení orgánů s kraniofaciální dysmorfií, organomegalií nebo postižení CNS, velmi běžné je multisystémové postižení. Nemoci komplexních molekul typicky probíhají progresivně bez závislosti na exogenních podnětech a nebývají ovlivněné katabolismem či horečnatými stavy.
Při postupném hromadění neodbouraných komplexních molekul je průběh nemoci chronický a choroba se klinicky projeví až po různě dlouhém bezpříznakovém období v trvání měsíců až desítek let. Diferenciálně-diagnosticky může tento typ DMP v některých případech připomínat hematoonkologická onemocnění či jiná nádorová onemocnění, naopak jiní pacienti mohou být sledováni pro neurodegenerativní onemocnění nejasné etiologie.
U nemocí komplexních molekul, kde je naopak narušená tvorba těchto látek a buněčných membrán (např. u generalizovaných peroxisomálních nemocí nebo u CDG syndromů), se postižení může projevovat již při narození jako vrozené vývojové vady a může imitovat i chromosomální aberace.

2. názor: Dědičné metabolické poruchy jsou vzácné, v praxi se s nimi nesetkáme.

Skutečnost: NE Velmi konzervativní odhady hovoří o kumulativní incidenci všech známých DMP nejméně 1 : 500, skutečný výskyt je s vysokou pravděpodobností mnohem vyšší a znamená, že každý praktický lékař má ve svém obvodu nejméně dva a více pacientů s DMP a že každý specialista se ve své praxi s těmito pacienty setkává. Přesné údaje o výskytu jednotlivých DMP lze zjistit pouze celopopulačním novorozeneckým screeningem. V některých státech v USA se provádí screening kolem 50 různých DMP a prevalence této podskupiny DMP mezi novorozenci dosahuje v závislosti na spektru nemocí typicky hodnot mezi přibližně 1 : 900–1 : 2000. Pro nemoci, které nejsou zařazené do screeningového programu, nelze výskyt stanovit spolehlivě ani z počtu diagnostikovaných pacientů zejména proto, že není známa proporce pacientů uniknuvších stanovení správné diagnózy.
Pro ČR jsou z novorozeneckého screeningu k dispozici dlouhodobá data o výskytu fenylketonurie a hyperfenylalaninémie (přibližně 1 : 8000), za čtyři roky rozšířeného novorozeneckého screeningu jsou k dispozici údaje o dalších devíti DMP s celkovou incidencí všech 10 DMP přibližně 1 : 4000. Největší počet pacientů s DMP je v tuzemsku i v jiných vyspělých zemích diagnostikován v rámci tzv. selektivního screeningu.
V poslední dekádě se v ČR zachytí ročně kolem stovky nových pacientů s některou DMP (čtvrtinu představují pacienti diagnostikovaní novorozeneckým screeningem, tři čtvrtiny jsou pacienti ze selektivního screeningu), což odpovídá celkové incidenci DMP kolem 1 : 1000; základní charakteristiku skupin DMP a ukázku spektra 817 pacientů zachycených v letech 2006–2012 na pracovištích autorů této práce je uvedena na Obr.

STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA ZÁKLADNÍCH SKUPIN DMP

Aminoacidopatie a organické acidurie. Fenylketonurie (PKU) je nejčastější aminoacidopatie způsobená deficitem fenylalaninhydroxylázy (vzácně i poruchou metabolismu pterinů). U neléčených pacientů s PKU vede chronická toxicita fenylalaninu

a nedostatečné syntéza neurotransmiterů a melaninu z tyrozinu k mentální retardaci, epilepsii a světlé pigmentaci; u neléčených pacientek vede v graviditě zvýšená koncentrace fenylalaninu k embryotoxickému efektu a vzniku mikrocefalie a vrozených vývojových vad u plodu. Onemocnění je dobře léčitelné dietou se sníženým obsahem fenylalaninu.
Tato skupina obsahuje dalších několik desítek nemocí, při nichž dochází k hromadění malých a vysoce toxických molekul (amoniaku nebo karboxylových kyselin) s perakutním průběhem u novorozence a akutními atakami encefalopatie v pozdějším věku nebo k hromadění jiných malých molekul (většinou samotných aminokyselin) s nižší toxicitou a chronickým průběhem s řadou orgánových změn (někdy i velmi bizarních, jako jsou například palmoplantární hyperkeratózy, bércové vředy nebo gyrátová atrofie sítnice). Onemocnění jsou většinou poměrně dobře léčitelná dietou se sníženým přívodem bílkovin nebo podáváním vitamínů a v akutní fázi eliminačními technikami.
Poruchy beta-oxidace mastných kyselin. Skupina DMP způsobených poruchou v transportu mastných kyselin (MK) navázaných na karnitin nebo poruchou beta-oxidace MK. Jedná se o DMP malých molekul, u nichž je dominantním mechanismem především nedostatečná tvorba ketolátek při hladovění s následnou hypoglykémií či intolerancí svalové námahy, u některých nemocí se mohou přidávat toxické projevy některých hromaděných nezpracovaných mastných kyselin pod obrazem myopatie či kardiomyopatie.
Poruchy glykosylace. Tzv. CDG (carbohydrate deficient glycoprotein) syndromy jsou heterogenní skupinou multisystémových nemocí velkých molekul, při nichž vázne glykosylace proteinů a u nichž lze nalézt řadu somatických změn při fyzikálním vyšetření (např. tukové polštáře na hýždích, invertované mamily, kostní dysplazie), léčba většiny CDG syndromů není známá.
Lyzosomální nemoci. Tyto nemoci z hromadění komplexních molekul představují jednu z nejčastějších skupin DMP. Klinicky se projevují jako multisystémové onemocnění s organomegaliemi, možnou faciální dysmorfií a velmi často i postižením CNS; obvykle je přítomen chronický průběh v důsledku postupného hromadění komplexních molekul v lyzosomech. Mezi nejčastější choroby této skupiny patří lipidózy, glykoproteinózy a mukopolysacharidózy, incidence lyzosomálních poruch v ČR je cca 1 : 8200, část z nich je léčitelná pomocí enzymové substituční terapie nebo pomocí substrát-redukující terapie.
Mitochondriální nemoci. Klinicky, geneticky i biochemicky heterogenní skupina nemocí způsobených poruchou funkce enzymů dýchacího řetězce. Mitopatie jsou prototypem nemocí z deficitu produkce malé molekuly ATP, na jejich patogenezi se podílí i zvýšená tvorba volných radikálů a reaktivních forem kyslíku. Léčba většiny mitochondriálních poruch je pouze symptomatická a není příliš účinná.
Peroxisomální nemoci. Skupina DMP, která je způsobená poruchou biogeneze peroxisomů s generalizovaným postižením peroxisomálních funkcí (nemoci komplexních molekul typu Zellwegerova syndromu) nebo izolovanou poruchou některé peroxisomální funkce (např. X-vázaná adrenoleukodystrofie). V léčbě včas diagnostikovaných chlapců s X-vázanou adrenoleukodystrofií se uplatňuje transplantace hematopoetickými kmenovými buňkami, léčba ostatních typů peroxisomálních poruch je pouze symptomatická a není příliš účinná.
Jiné nemoci. Rozsáhlá skupina dalších vzácně se vyskytujících DMP pestré etiopatogeneze a klinických projevů. Poruchy ve zpracování galaktózy a fruktózy se projevují jako akutní DMP malých molekul především hepatopatií a generalizovanou tubulopatií. Glykogenózy jsou DMP způsobené poruchou syntézy či degradace jaterního nebo svalového glykogenu a projevují se intolerancí hladovění nebo svalové námahy. Poruchy metabolismu monosacharidů a glykogenózy jsou poměrně dobře léčitelné dietními opatřeními. Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů jsou vzácnou skupinou chronicky probíhajících nemocí malých molekul s převážně neurologickými a psychiatrickými příznaky, DMP purinů lze často diagnostikovat na základě snížených či zvýšených koncentrací kyseliny močové v krvi a moči.

3. názor: Pacienti s DMP jsou hlavně v ordinaci genetika či pediatra, v jiných odbornostech se takoví pacienti nevyskytují.

Skutečnost: NE Dědičné metabolické poruchy se velmi často manifestují multisystémově, a tak se s pacienty trpícími DMP mohou setkat nejen praktičtí lékaři, ale také specialisté různých odborností; vzhledem k multisystémovosti je velmi důležité pátrat i po příznacích spadajících do jiné odbornosti než má konziliární lékař. Pediatři na možnost DMP pomýšlejí poměrně často, při typickém postižení více jedinců v rodině se mohou pacienti dostat též primárně do péče genetika. Je jen velmi málo oborů medicíny dospělých, kde se nelze setkat s některou formou DMP, dále uvádíme některé příklady. V interních oborech se s pacienty s DMP mohou setkat kardiologové (kardiomyopatie či převodní poruchy u lyzosomálních onemocnění nebo poruch beta-oxidace či mitochondriálních onemocnění), nefrologové (lyzosomální nemoci, poruchy metabolismu kyseliny močové nebo cystinóza), endokrinologové (X-vázaná adrenoleukodystrofie nebo i izolovaná adrenální insuficience, hypotyreóza u cystinózy), hematologové (splenomegalie u lyzosomálních nemocí, makrocytární anémie u řady DMP, trombózy u homocystinurie nebo poruchy koagulace u CDG syndromů), gastroenterologové (hepatomegalie u lyzosomálních nemocí, hepatopatie u řady DMP). I lékaři v chirurgických oborech se mohou setkat s pacienty s DMP – chirurgové (opakované zlomeniny u pacientů s hypofosfatázií, stavy imitující náhlé příhody břišní u porfyrií), stomatologové (abnormality dentice u hypofosfatázie), ale i porodníci (ženy přenašečky pro některé poruchy beta-oxidace mastných kyselin trpí na syndrom HELLP nebo AFLP, pacientky s homocystinurií mohou mít trombózy v poporodním období). Neurologové a psychiatři se setkávají s pacienty s DMP poměrně často – kognitivní poruchy jsou běžné u lyzosomálních nemocí, poruchy vědomí u hyperamonémií, myopatie u lyzosomálních a mitochondriálních nemocí. Oftalmologové se mohou setkat s příznaky ve všech segmentech oka (zákaly rohovky u mukopolysacharidóz, krystaly cystinu v rohovce u cystinózy, luxace čoček u homocystinurie, řada změn v sítnici u různých DMP), dermatologové se rovněž mohou setkat s velmi pestrým spektrem příznaků.

4. názor: Rozpoznat pacienta s DMP v klinické praxi je obtížné.

Skutečnost: ANO

JAK ROZPOZNAT PACIENTA S DMP KLINICKY?

Pro celou skupinu mnoha stovek DMP neexistují typické příznaky, jednoduchá kritéria ani univerzální laboratorní testy. První klinické příznaky DPM se mohou projevit v jakémkoliv věku až do dospělosti, tyto nemoci mohou postihnout jakýkoliv orgán a jejich různé kombinace a průběh DMP může být od perakutního přes intermitentní až po chronický. Vyslovit podezření na DMP proto bývá často obtížné, v řadě případů se na DMP myslí až po vyloučení jiných nemocí. Níže jsou uvedené některé okolnosti, které mohou zvýšit podezření klinika na možnost DMP: genetická komponenta – rodinný výskyt nemoci s dědičností autosomálně recesivní, X-vázanou nebo mitochondriální, souvislost příznaků s výživou a energetickými nároky – s přívodem bílkovin, fruktózy či galaktózy nebo intolerance hladovění či svalové námahy, souvislost příznaků s horečnatým infektem a zvýšeným katabolismem bílkovin, multisystémovost příznaků s postižením řady orgánů a indicie hromadění neobvyklého metabolitu.
Na základě výše popsané zjednodušené patofyziologie DMP uvádíme některé klinické situace, kdy je možnost DMP vyšší a u pacientů je třeba v diferenciálnědiagnostické rozvaze pomýšlet na tuto skupinu nemocí. Na hromadění malých molekul je třeba myslet u akutně nemocného novorozence (např. poruchy cyklu močoviny a organické acidurie) nebo při opakovaných déletrvajících poruchách vědomí až bezvědomí při zvýšeném přívodu bílkovin či katabolickém stavu nebo při hladovění (např. poruchy cyklu močoviny, organické acidurie).

Na sníženou tvorbu malých energetických molekul by se mělo pomýšlet u intolerance hladovění s hypoglykémií (např. poruchy beta-oxidace mastných kyselin a jaterní glykogenózy), intolerance svalové námahy se svalovými křečemi, event. myoglobinurií (např. některé poruchy beta-oxidace mastných kyselin a svalové glykogenózy) či multisystémového orgánového postižení s hypotonií a dysfunkcí dalších orgánů, zejména CNS, ledvin a jater (např. mitochondriální onemocnění energetického metabolismu).
Na hromadění komplexních molekul by se mělo myslet u těchto situací: progredující postižení CNS s předcházejícím klinicky němým bezpříznakovým obdobím (např. lyzosomální onemocnění typu lipidóz), kraniofaciální dysmorfie (např. gargoylismus u lyzosomálních onemocnění typu mukopolysacharidóz), organomegalie: hepatomegalie, splenomegalie, hypertrofická kardiomyopatie (např. lyzosomální nemoci a glykogenózy). Na sníženou tvorbu komplexních molekul je třeba myslet u mnohočetných vrozených vývojových vad a u kraniofaciální dysmorfie (např. peroxisomální nemoci a CDG syndromy).

JAK ROZPOZNAT PACIENTA S DMP LABORATORNĚ?

K podezření na DMP malých molekul mohou vést i abnormální výsledky některých běžně dostupných biochemických vyšetření (viz níže). Níže uvedené odchylky se mohou vyskytovat u řady jiných nemocí a nejsou specifické pouze pro DMP. U nemocí komplexních molekul se obvykle laboratorní odchylky při běžných vyšetřeních nenalézají a klinik může očekávat spíše změny při fyzikálním vyšetření či při vyšetřeních zobrazovacích.
Při vyšetření moči: abnormální zápach může svědčit pro přítomnost malých těkavých molekul; abnormální zbarvení moči nebo plen; krystalurie; pH moči: zvýšené pH v nepřítomnosti močové infekce; ketolátky: zvýšené vylučování ketolátek při současné metabolické acidóze, absence ketonurie/mírná ketonurie při těžší hypoglykémii; kys. močová: zvýšené vylučování; myoglobin: ponámahová myoglobinurie u poruch beta-oxidace mastných kyselin nebo svalových glykogenóz.
Indicie DMP při vyšetření krve: glykémie: hypoglykémie na lačno nebo při katabolickém stavu, hypoglykémie po požití fruktózy/sacharózy/sorbitolu; amoniak: hyperamonémie; Astrup: metabolická acidóza, respirační alkalóza (hyperventilace při hyperamonémii u poruch cyklu močoviny); aminotransferázy/ bilirubin: hepatopatie je nespecifická známka postižení jaterního parenchymu u řady DMP typu nemocí malých molekul; kreatinin: snížená koncentrace se může vyskytovat u poruch biosyntézy kreatinu; cholesterol: snížená koncentrace se může nacházet u Smith-Lemli-Opitzova syndromu, zvýšené koncentrace se nacházejí u řady DMP; triacylglyceroly: pseudotriacylglycerolémie svědčí pro deficit glycerolkinázy, zvýšené koncentrace triacylglycerolů se vyskytují sekundárně u řady DMP; kyselina močová: snížená i zvýšená koncentrace; kreatinkináza a myoglobin: zvýšená u glykogenóz, poruch beta-oxidace a mitochondriálních nemocí; alkalická fosfatáza: snížení při hypofosfatázii; laktát: při dodržení podmínek preanalytické fáze a při absenci hypoxie je zvýšená koncentrace laktátu známkou mitochondriálních onemocnění a některých glykogenóz; homocystein: výrazná hyperhomocysteinémie u remetylačních a transsulfuračních forem homocystinurie; krevní obraz: makrocytární anémie (poruchy metabolismu homocysteinu, kyseliny listové a kobalaminu, orotová acidurie), trombocytopenie (Gaucherova nemoc); hemokoagulace: prodloužený APTT a snížený antitrombin III (poruchy glykosylace – CDG syndromy), těžká hypoprodukční koagulopatie (některé DMP postihující játra).

5. názor: DMP jsou nemoci dětského věku, u dospělých se prakticky nevyskytují.

Skutečnost: NE V posledních dvou dekádách dramaticky vzrostla proporce pacientů s DMP, kteří jsou diagnostikováni až v dospělosti, typicky s mírnějšími formami nemocí známých v dětském věku. Na pracovištích autorů představují dospělí pacienti v současné době cca 20–30 % nově diagnostikovaných případů DMP. Do povědomí odborníků se informace o těchto mírných adultních formách DMP dostávají postupně a ke zlepšení diagnostiky

napomáhají i nové technologické postupy, jako je třeba analýza řady metabolitů a některých enzymů ze suché krevní kapky. Lze předpokládat, že se zlepšující se informovaností lékařů pracujících v oborech medicíny pro dospělé bude počet takovýchto pacientů dále narůstat.

6. názor: Odeslali jsme krev na novorozenecký screening DMP, negativní výsledek vyloučil všechny DMP.

Skutečnost: NE Novorozenecký screening vyšetřuje cíleně pouze omezený počet chorob, který byl stanoven MZ ČR na základě podrobného rozboru a výsledků předchozích pilotních studií. V současnosti se v ČR vyšetřuje 10 DMP (podrobnosti viz www.novorozeneckyscreening. cz). Ani novorozenecký screening není absolutně spolehlivý v identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem nemoci (DMP se vždy ověřuje ještě jinými metodami, není založena pouze na vyšetření suché krevní kapky), z řady důvodů se i v nejlepším systému vyskytnou falešně negativní nálezy. Nejčastější příčinou selhání novorozeneckého screeningu (pokud pomineme technické a logistické chyby při odběru, transportu či vyšetření) je mírná forma nemoci, která se u novorozence neprojeví typickými změnami koncentrace metabolitů. Pokud pacient s normálním výsledkem novorozeneckého screeningu jeví známky nemoci, je důležité provést rovnou specializovaná vyšetření nemoci, na niž je klinické podezření.

7. názor: Do specializované laboratoře stačí poslat jen krevní papírek nebo moč pacienta, laboratoř provede všechna dostupná vyšetření a zjistí diagnózu.

Skutečnost: NE Většina pacientů se všude na světě diagnostikuje až po objevení příznaků v systému tzv. selektivního screeningu; k diagnóze se obvykle dojde postupně v několika etapách specializovanými vyšetřeními metabolitů v krvi a moči, enzymových aktivit v buňkách krve či v kultivovaných fibroblastech nebo vyšetřením mutací v příslušných genech (většina těchto vyšetření není dostupná v rutinních biochemických laboratořích). Pokud specializovaná pracoviště biochemické genetiky obdrží vzorky od pacienta s podezřením na DMP, jsou většinou schopná vybrat vhodné diagnostické metody a interpretovat výsledky vyšetření.
Základním předpokladem pro efektivní diagnostický proces je buď konkrétně vyslovené podezření na určitou DMP (specialisté znají výpovědní hodnotu jednotlivých vyšetření a umějí je indikovat a v řadě případů i interpretovat), nebo poskytnutí podrobné epikrízy a výsledků pomocných vyšetření specializované laboratoři v případě, že indikující lékař není specialistou v oboru. U akutně nemocných novorozenců nebo pacientů se suspektním metabolickým kómatem patří statimové vyšetření omezeného spektra DMP především z okruhu aminoacidopatií (vč. poruch cyklu močoviny), organických acidurií, poruch beta-oxidace mastných kyselin k vyšetřením základním a pro diferenciální diagnostiku jsou důležité údaje o glykémii, acidobazické rovnováze a koncentraci amoniaku v krvi. U chronicky probíhajících nemocí bývá vyšetření DMP prováděno cíleně v pozdějších fázích diagnostického procesu, a to až po zhodnocení anamnézy, klinických a pomocných vyšetření; lékař, který není specializovaný v problematice DMP, má možnost požádat vyšetřující laboratoř o diferenciálnědiagnostickou rozvahu a výběr vhodných laboratorních vyšetření.

8. názor: Nemá cenu se DMP zabývat, stejně nejsou (kromě fenylketonurie) léčitelné.

Skutečnost: NE Od objevu nízkobílkovinné dietoterapie u pacientů s fenylketonurií již uběhlo více než 50 let. V současné době lze již velmi dobře léčit nebo alespoň významně ovlivnit průběh u více než 100 různých DMP. Účinnost terapie závisí na typu nemoci (obecně jsou lépe léčitelné nemoci malých molekul), avšak významně závisí také na včasné diagnostice. Léčbu je třeba zahájit před nebo velmi záhy po objevení se prvních příznaků ještě před rozvojem nevratného těžkého orgánového postižení. Příkladem jsou jak rychle progredující akutní jaterní nebo renální selhávání s rozvojem edému mozku u dětí s poruchami cyklu močoviny nebo organickou acidurií či klasickou galaktosémií, tak pomalu progredující postižení CNS u fenylketonurie. Včasná diagnostika DMP je významná nejen pro léčbu, ale také pro správné genetické poradenství v postižené rodině a možnost prenatální diagnostiky.
Léčba dietou a některými léky (viz níže) není jediným postupem, též např. transplantace hematopoietickými kmenovými buňkami (HSCT) je účinná u pacientů s MPS typ I, MPS typ VI nebo X-vázanou adrenoleukodystrofií (X-ADL), ale zkouší se i u pacientů s metachromatickou leukodystrofií a mukolipidózou typ II. Jen u několika DPM je metodou volby transplantace jater, například u pacientů s poruchami cyklu močoviny, glykogenózou typ IV nebo tyrosinémií typ I. Slibně vypadá i transplantace kmenovými buňkami z fetálních jater.

9. názor: Léčba DMP je extrémně drahá.

Skutečnost: ANO i NE Je pravda, že finanční náklady na některá onemocnění jsou extrémně vysoké, ale řadu DMP lze léčit i jednoduchými a levnými léčebnými metodami pomocí frekventní výživy nebo pomocí levných vitamínů a dalších kofaktorů, které zlepšují funkci postiženého enzymu. Jednoduchá a levná je například léčba pacientů s hereditární intolerancí fruktózy, u kterých stačí vyřadit z jídelníčku ovoce a rafinovaný cukr, které obsahují fruktózu. Dalším příkladem levné léčby jsou onemocnění, u nichž lze aktivity postižených enzymů zvýšit podáním vysokých dávek jejich specifických kofaktorů. Například přímo zázračná a přitom levná je léčba pacientů s deficitem biotinidázy pomocí biotinu v tabletách a levná je i léčba více než poloviny pacientů s homocystinurií, u kterých k úplné metabolické kompenzaci stačí denní podávání různě velkých dávek vitamínu B6. Mezi levnou léčbu patří i podávání kreatinu u pacientů s poruchou syntézy kreatinu nebo L-serinu u pacientů s poruchou syntézy serinu.
Naopak finančně nákladná je především enzymová substituční terapie (ERT) u pacientů s lyzosomálním střádáním, u kterých se jednou týdně nebo jednou za dva týdny podává chybějící enzym v několikahodinové infúzi. Jednorázová dávka rekombinantně připraveného enzymu se pomocí specifického lyzosomálního manóza-6-fosfátového receptoru dostane do lyzosomů, kde pomůže na krátkou dobu degradovat nahromaděné a nerozštěpené makromolekuly. Nevýhodou ERT je, že nedokáže přecházet přes hematoencefalickou bariéru, a proto se dá použít jen u lyzosomálních onemocnění bez postižení centrální nervové soustavy. ERT je vysoce účinná především u pacientů s Gaucherovou nemocí typ I, u kterých se již používá více než 20 let. Postupně byla ERT zavedena i pro pacienty s řadou dalších lyzosomálních onemocnění, mezi které patří Fabryho nemoc, Pompeho nemoc (glykogenóza typ II), Wolmanova nemoc a nemoc ze střádání esterů cholesterolu (CESD – cholesterol ester storage disease). ERT se uplatňuje i u některých pacientů s mukopolysacharidózou typ I, II, IV a VI, pokud nemají postižení CNS. U pacientů s postižením CNS se zkouší podávat připravený enzym přímo do mozkomíšního kanálu (například u pacientů s metachromatickou leukodystrofií nebo u pacientů s mukopolysacharidózou typ I a II).
Mezi finančně nákladnou léčbu DMP patří dále substrát redukční terapie (SRT), která se uplatňuje u pacientů s Niemannovou-Pickovou nemocí typ C a pacientů s lehčí formou Gaucherovy nemoci. U pacientů s mukopolysacharidózou typ III se zkouší nová „gene expression-targeted therapy“ pomocí genisteinu.

10. názor: Dietní léčba DMP spočívá v podávání dietních preparátů (tedy směsi aminokyselin).

Skutečnost: ANO i NE U řady DMP mohou pomáhat i jednoduchá dietní opatření. Například pouhé zavedení frekventní výživy v pravidelných tří- až čtyřhodinových intervalech, které zabrání lačnění, je vysoce účinné u pacientů s poruchou beta-oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem. Při zvracení či průjmovitých onemocněních je však nutno u pacienta včas zahájit parenterální podávání 5–10% glukózy s ionty, dávkování závisí na věku. Častá výživa v tříhodinových intervalech s přídavkem maltodextrinu nebo nevařeného škrobu jako prevence rozvoje závažné hypoglykémie je vysoce účinná i u dětí s jaterní formou glykogenóz. Aby matka nemusela v noci opakovaně vstávat a své dítě každé tři hodiny budit k jídlu, lze noční porce podávat kontinuální výživou do gastrostomie.
Nízkobílkovinná dieta, která snižuje nálož aminokyselin nad enzymovým blokem, je úspěšná i u řady pacientů s poruchami cyklu močoviny, kteří neumějí syntetizovat močovinu, a tím nemohou odstraňovat z těla vysoce toxický amoniak. Přísná nízkobílkovinná dietní léčba suplementovaná speciální směsí aminokyselin (bez těch aminokyselin, které pacient neumí účinně metabolizovat) se doporučuje u pacientů s těžšími poruchami metabolismu aminokyselin nebo organických kyselin. Nízkobílkovinná dieta omezí přívod těch aminokyselin, které pacient neumí metabolizovat a suplementace dietními preparáty umožní pacientovi dostatečnou proteosyntézu. U pacientů s organickou acidurií je nezbytný i vyšší příjem kalorií a podávání vysokých dávek L-karnitinu jak pro detoxifikaci nahromaděných organických kyselin, tak i pro transport dlouhých mastných kyselin přes mitochondriální membránu.

**

Poděkování: autoři děkují za pomoc s přípravou rukopisu Mgr. A. Kutarňovi, institucionální

podpora pro autory byla poskytnuta z projektu RVO-VFN64165.
Prohlášení: oba autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem práce nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

HOFFMANN, GF, ZSCHOCKE, J., NYHAN, WL. Inherited metabolic diseases: a clinical approach. Berlin-Heidelberg : Springer, 2010.
HONZÍK, T., ZEMAN, J. Dědičné metabolické poruchy v dětském věku. IPVZ, Praha, 2013. s. 1–96.
SAUDUBRAY, JM., van den BERGHE, G., WALTER, JH. Inborn Metabolic Diseases: diagnosis and treatment. 5th ed., Berlin-Heidelberg : Springer, 2012.

Tab. Klasifikace dědičných metabolických poruch
Malá molekula Komplexní molekula
(příklady) (příklady)
Hromadění substrátu aminoacidopatie lyzosomální nemoci
hyperamonémie
organické acidurie
Chybění produktu glykogenózy CDG syndromy
poruchy beta-oxidace generalizované
mastných kyselin peroxisomální
poruchy syntézy nemoci
kreatinu

e-mail: viktor.kozich@lf1.cuni.cz

Obr. Selektivní screening 2006–2012 Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Ústav dědičných metabolických poruch a Klinika dětského a dorostového lékařství

1)
R
Ohodnoťte tento článek!