Nádory ledvin

Nádory ledvin patří mezi třetí nejčastější uroonkologická onemocnění s nejvyšší incidencí na světě v ČR. V roce 2009 došlo k zásadní změně TNM klasifikace nádorů ledvin, podklady k těmto změnám jsou součástí článku. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny. Imunochemoterapie 90. let 20. století je v současné době u generalizovaného karcinomu ledviny téměř nahražena cílenou biologickou léčbou využívající přímou blokádu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) či signální dráhy příbuzného receptoru rapamycinu (mTOR).

Summary

Sobotka, R. Renal tumors

Renal cell cancer is the third most frequent urooncological disease, the highest incidence is in the Czech Republic all over the world. In 2009 there was a fundamental change in the TNM classification of renal tumors, evidence of these changes are part of the article. Surgical treatment is the first method of choice both in localized and metastatic renal cell cancer due to its chemo and radioresistance. Immunochemotherapy, method of choice in the 90-ies of the 20th Century is currently almost replaced by a targeted biologic therapy in a generalized renal cell cancer using direct blockade of vascular endothelial growth factor (VEGF) or signaling pathway of a related receptor rapamycin (mTOR).

Epidemiologie

Nádory ledvin tvoří cca 2-3 % ze všech zhoubných nádorů. Incidencí urologických nádorů zaujímají až třetí místo po karcinomu prostaty a uroteliálních karcinomech, mortalitou však patří mezi nejmalignější nádor urologické oblasti. V incidenci karcinomu ledviny Česká republika a zvláště pak Plzeňský kraj zaujímají celosvětové prvenství. Počet nově diagnostikovaných nádorů ledvin má v posledních desetiletích narůstající tendenci, tento nárůst se přikládá vyšší detekci incidentálně zjištěných nádorů novými zobrazovacími metodami využívanými k diagnostice jiného, nejčastěji gastrointestinálního onemocnění. Incidence nádorů ledvin takto narostla z 8/100 000 v roce 1981 na 27/100 000 v roce 2005. S tím ovšem souvisí i zvýšený nález incidentalomů, tedy drobných ložisek ledviny, u kterých nelze rozhodnout, zda se jedná o benigní či maligní afekci. Je prokázáno, že až 20 % tumorů do velikosti 4 cm jsou histologicky benigní tumory.

I přes nárůst detekce malých incidentálních nádorů je v současné době stále patrný poměrně vysoký záchyt objemných nádorů, což je dáno dlouhým asymptomatickým průběhem onemocnění. Právě tyto objemné nádory udržují téměř stabilní úroveň mortality nádorů ledvin za poslední desetiletí. Mortalita nádorů ledvin narůstala strměji v rámci celé Evropy až do přelomu osmdesátých a devadesátých let 20. století, od tohoto období se udržuje téměř na stejné úrovni. Standardizovaná úmrtnost na nádory ledvin u mužů byla v letech 1990-1994 4,8 na 100 000 obyvatel, o 10 let později 4,1 na 100 000 obyvatel. U žen úroveň mortality v odpovídajícím období poklesla o 17 % z 2,1 na 100 000 obyvatel na 1,8 na 100 000 obyvatel. K největšímu poklesu mortality došlo ve skandinávských zemích a částečně v zemích západní Evropy, v zemích východní Evropy se jednalo spíše jen o stabilizaci úrovně mortality. V České republice se mortalita v období roků 2000-2004 pohybovala na úrovni 11/100 000 obyvatel při incidenci 27/100 000 obyvatel.

Etiologie

Snaha o vysvětlení rozdílu v incidenci nádorů ledvin v různých zemích faktory životního prostředí je nedostačující, nejvýznamnějšími rizikovými faktory je cigaretový kouř a obezita. Tyto faktory se v zemích s vysokou incidencí nádorů ledvin podílejí na rozvoji nádorů ledvin až ze 40 %. Obezita byla jako rizikový faktor byl jasně prokázán u žen, u mužů je statistická síla rizika méně průkazná, jiné studie dokonce tento pohlavní rozdíl neprokázaly.(1) Jisté však je, že relativní riziko se s každým navýšením BMI o jednu jednotku navyšuje o 1,07.(1) U mužů se jako signifikantní antropometrický údaj ve vztahu k nádorům ledvin prokázal obvod boků vztažený k BMI, distribuce tuků u žen se v rámci antropometrického měření již neprojevila na zvýšení či snížení rizika. Hypertenze se též zdá být nezávislým rizikovým faktorem, podílejícím se na rozvoji nádorů ledvin.

Rozdíl relativního rizika vzniku nádoru ledvin mezi skupinou s nižším a vyšším systolickým a diastolickým tlakem je 2,46. Riziko nebylo signifikantně odlišné u obou pohlaví ani nemělo vztah k užívání či neužívání antihypertenzní medikace. Dokonce ani u jedinců se špatně korigovaným krevním tlakem nedocházelo k vzestupu rizika nádorů ledvin. Zbylou část rizika tvoří nejspíše genetické faktory. Pozitivní rodinná anamnéza karcinomu ledviny v první linii příbuzenstva navyšuje riziko rozvoje nádoru ledviny 4,3krát. Acetaminofenon ani ostatní analgetika se neprokázala jako spolupodílející rizikové faktory. Z faktorů pracovního prostředí nezískaly azbest, produkty ropy ani trichloretylén dostatečnou váhu rizika. Mezi protektivní faktory se pouze obecně řadí konzumace ovoce a zeleniny. Dále existuje celá řada geneticky determinovaných syndromů s vyšším rizikem rozvoje některého z nádorů ledvin.

Pacienti s Von Hippel-Lindau syndromem mají asi 40% riziko vzniku světlobuněčného karcinomu ledviny. Mezi další projevy onemocnění patří hemangioblastomy sítnice, mozku, cysty pankreatu a feochromocytom. Hereditární papilární karcinom ledviny je spojený s mutací protoonkogenu c-MET a projevuje se mnohočetnými a bilaterálními papilárními renálními karcinomy ledvin. Birt-Hogg-Dubé syndrom má zvýšenou frekvenci plicních cyst s vysokým rizikem spontánního pneumotoraxu, a 15-30% riziko rozvoje nádorů ledvin, většinou chromofobního karcinomu ledviny nebo onkocytomu. Hereditární leiomyomatóza je důsledkem mutace genu fumaráthydratázy. Až u 16 % pacientů se v průběhu života vyvine většinou agresivní forma papilárního renálního karcinomu. Tuberózní skleróza je jedním z nejčastějších genetických syndromů (1/5800), charakterizovaným přítomností angiomyolipomů, renálních cyst a tvorbou benigních tumorů (hamartomů nebo hamarcií) postihujících četné orgánové systémy, nejčastěji kůži, mozek, ledviny a srdce.

Klasifikace

Zásadní změny v klasifikaci nádorů ledvin přinesla Heidelbergská konference v říjnu 1996, která vyčlenila Wilmsův nádor ledviny a jeho varianty stejně jako metastázy jiných nádorů do ledvin z vlastní klasifikace nádorů ledvin a dále tyto nádory rozdělila na benigní a maligní parenchymové nádory ledvin. Benigní nádory jsou pak klasifikovány na metanefritický adenom, adenofibrom, papilární renální adenom, onkocytom a angiomyolipom. Mezi maligní nádory ledvin byl začleněn světlobuněčný konvenční karcinom, papilární renální karcinom, chromofobní karcinom, karcinom ze sběrných kanálků, medulární karcinom ledviny a dále neklasifikované nádory. Tato klasifikace byla vytvořená na základě toho času známých genetických variant tak, aby jednotlivé subtypy byly jasně histologicky rozeznatelné.

Obecně jsou nádory ledvin široká skupina onemocnění různého biologického potenciálu vycházející z mezenchymových a epitelových buněk ledvin. Tuto širokou skupinu nádorů lze dále klasifikovat podle toho, zda vycházejí z parenchymu ledvin, tedy nejčastěji z vývodných tubulů ledvin nebo z výstelky vývodných cest močových (uroteliální nádory), mající zcela odlišné biologické chování. Touto skupinou se v dalším textu nebudu blíže zabývat.

Konvenční renální karcinom (CRCC) – zastupuje asi 75 % všech ledvinných nádorů. Je tvořen epiteliálními buňkami s jasnou cytoplazmou. Z tohoto důvodu bývá též nazýván světlobuněčný renální karcinom. Typická pro tento typ nádoru je ztráta 3p chromosomu, dále pak zdvojení 5q22 a ztráta krátkých ramének 6q, 9q, 14q a dlouhého 8p. Nádor roste solidně, trabekulárně, tubulárně nebo cysticky. Zajímavou prací je hodnocení nádorově specifického přežití u 2431 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem indikovaných k resekci ledviny. Existují dvě podvarianty se zcela odlišným biologickým chováním.

Cystická varianta CRCC pT1a až pT1b N0 M0 má pětileté nádorově specifické přežití téměř 100 % na rozdíl od necystické verze, kde pacienti vykazují pětileté nádorově specifické přežití pouze 70 %.(2) Další histologickou variantou je papilární renální karcinom (PRCC). Dělí se na dva subtypy, subtyp I je diferencovanější (grade 1), má nižší stage v době diagnózy a méně často vykazuje mikrovaskulární invazi než subtyp II. Tomu odpovídá i nádorově specifické přežití, které u subtypu I činí 92 %, u subtypu II pak pouze 44 %. Mezi typická poškození patří trisomie na chromosomu 3q, 7, 8, 12, 16, 17 a 20 a také ztráta Y chromosomu.

Chromofobní karcinom tvoří asi 5 % renálních karcinomů. Je tvořen buňkami s eozinofilní či světlou cytoplazmou. Ta je barvena Haleho metodou pro identifikaci koloidního železa. Geneticky u něho nacházíme ztrátu heterozygozity na chromosomech 1,2,6,10,13,17. Prognóza chromofobního karcinomu ledviny je ve většině případů příznivá. Světlobuněčný, papilární a chromofobní karcinom představují cca 85-90 % karcinomů běžně detekovaných v klinické praxi. Zbývajících 10-15 % karcinomů je tvořeno vzácnými, sporadickými a dědičnými nádory ledvin.(3)

Karcinom ze sběrných tubulů je vzácná, velice agresivní forma karcinomu. Až 70 % těchto nádorů je na rozdíl od výše uvedených forem odhaleno v pokročilejším stadiu pT3 a více, což je dáno rychlostí jeho růstu. Přibližně 8 % má v době operace prokázanou pozitivitu lymfatických uzlin retroperitonea a u 19 % pacientů jsou prokázané metastázy v době diagnózy. Také až 73 % pacientů má některý z lokálních či celkových příznaků v době diagnózy. Pětileté nádorově specifické přežití je pouze 48 %, v případě průkazu sarkomatoidní diferenciace, která je u této varianty nejčastější, je pětileté přežití pouze 22 %.

Medulární karcinom, též agresivní forma karcinomu ledviny, je většinou spojený se srpkovitou anémií, postihující častěji mladé muže ve věku do třiceti let. Častěji se též v době diagnózy projevují makrohematurií či hmatnou expanzí. Celkové přežití se pohybuje mezi 4 a 16 měsíci od diagnózy. Časná diagnóza je u těchto nádorů zásadní, pozornost musí být věnována zejména v místech endemického výskytu srpkovité anémie mladým pacientům s hematurií.

Mucinózní, vřetenobuněčný a tubulocystický karcinom byly dříve považovány za méně agresivní formy karcinomu ze sběrných tubulů, dnes jsou reklasifikovány jako samostatné jednotky. Dalšími vzácně popsanými nádory ledvin jsou translokační karcinomy.(22) Renální karcinom spojený s „end-stage kidney“ je nyní též řazen do samostatné skupiny.

Rozsáhle cystické nádory ledvin klasifikované původně jako Bosniak kategorie II, II F nebo III odpovídají většinou histologicky multilokulárnímu cystickému karcinomu ledviny, cystickému nefromu nebo smíšenému epiteliálnímu a stromálnímu nádoru ledvin. Tyto varianty patří mezi nejméně maligní nádory ledvin.(4) Pětileté nádorově specifické přežití pro pacienty s CRCC, PRCC a chromofobním renálním karcinomem je 68,9 %, 87,4 %, a 86,7 %. Pacienti s CRCC mají horší prognózu ve srovnání s pacienty s PRCC a chromofobním karcinomem (p < 0,001). Naopak žádný statisticky významný rozdíl v nádorově specifickém přežití mezi pacienty s PRCC a chromofobním karcinomem na velkých souborech pacientů nebyl zaznamenán. Histologický průkaz nekróz v rámci tumoru byl signifikantně spojen se zkrácením přežití pacientů s CRCC a chromofobním karcinomem, nikoli však u pacientů s PRCC.
Mezi benigní nádory ledvin se řadí onkocytom, angiomyolipom, metanefrický adenom, metanefrický adenofibrom a papilární renální adenom.

Onkocytom tvoří asi 3-7 % všech nádorů ledvin. Makroskopicky je nádor charakterizován hnědou až tmavě červenou barvou, občas je patrná typická centrální jizva. Histologicky jsou nádorové buňky tvořeny jemně zrnitou cytoplazmou, danou vysokým obsahem mitochondrií. Chromosomální analýza onkocytomů tvoří heterogenní skupinu. Dochází ke ztrátě chromosomů Y a 1, translokaci na chromosomech 11q a 12q, deleci na chromosomu 14 a ztrátě heterozygozity. Existuje blízký vztah mezi chromofobním karcinomem a onkocytomem, obě jednotky mají však rozdílné biologické chování a jasná identifikace obou forem je nezbytná.(5) I když bývá onkocytom v literatuře popisován typickým CT obrazem homogenního hypervaskularizovaného útvaru s centrální jizvou, tato charakteristika je patrná pouze u malého počtu pacientů. Z tohoto důvodu není CT vyšetření schopno zcela s jistotou odlišit onkocytom od jiných druhů karcinomu ledviny a histologická verifikace benigní povahy nádoru je nezbytná.

Angiomyolipom je dalším benigním nádorem ledviny mezenchymového původu, tvoří cca 3 % nádorů ledvin. Nádorová masa se skládá zejména z krevních cév, hladké svaloviny a tukové tkáně. Tomu odpovídá i typický hyperechogenní ultrazvukový obraz ložiska. Indikací k operačnímu řešení je přítomnost symptomů, jako bolesti nebo krvácení do tumoru, řešení se též doporučuje u nádorů přesahujících velikost 5 cm, u žen ve fertilním věku a u pacientů mimo rychlý dosah lékařské péče. Variantou k chirurgické léčbě je provedení selektivní embolizace nádoru angiograficky. Touto metodou lze ve vysoké míře zabránit do budoucna riziku krvácení a až u 96 % pacientů zabránit nutnosti chirurgické intervence.

Klinický obraz

Karcinom ledviny je dlouhou dobu svého růstu asymptomatický. Klasická trias – hmatný tumor, hematurie a lumbalgie – je projevem pokročilého, v některých případech už generalizovaného onemocnění. Incidentální a symptomatické tumory ledvin se v současné době vyskytují přibližně v poměru 3 : 2. Mezi symptomy pokročilých nádorů ledvin patří lumbalgie, hmatný tumor, hematurie, varikokéla, celkové příznaky, paraneoplastické syndromy a bolesti kostí v souvislosti s metastázami. Nejčastějšími paraneoplastickými příznaky jsou hypoalbuminémie, úbytek hmotnosti, nechutenství a malátnost.(6) Tyto příznaky již souvisí se zkráceným přežitím. Mezi jiné paraneoplastické příznaky patří hyperkalcémie (parathormon), polycytémie (erytropoetin), hypertenze (renin), gynekomastie (prolaktin), Cushingův syndrom (kortizon), Staufferův syndrom a další. Symptomatické tumory byly častěji zjištěny u mladších pacientů, u mužů, při nálezu CRCC, při větší velikosti nádoru v době diagnózy a u neohraničených nádorů na ledvinu. To, zda je nádor incidentální či symptomatický v době diagnózy, je signifikantním prediktivním faktorem nádorově specifického přežití.

Prognostické faktory

Mezi další prediktivní prognostické faktory přežití pacientů s karcinomem ledviny patří TNM stadium, Fuhrman grade, ECOG skóre a invaze nádoru do perirenální tukové tkáně. Z laboratorních parametrů nádorově specifické přežití zhoršuje trombocytóza jak u lokalizovaného, tak u generalizovaného karcinomu ledviny. Jiné práce uvádějí jako prognostické faktory přežití i histologický typ karcinomu, lymfangioinvazi, nádorový trombus a přítomnost vzdálených metastáz. Multivariantní analýzou však byly v různých pracích jako nezávislé rizikové faktory určeny velikost tumoru, perirenální tuková invaze, lymfangioinvaze, přítomnost nádorového trombu a detekce vzdálených metastáz. Výše uvedené faktory se v různých kombinacích spojují v rámci dostupných prognostických nomogramů, mezi nejznámější autory nomogramů patří Patard, Karakiewitz, Zisman, Frank a Leibovich.

Zatím experimentálním prediktivním faktorem je karboanhydráza IX (CA-IX). Hladina CA-IX je signifikantně vyšší u pacientů s generalizovaným karcinomem ledviny oproti lokalizovanému karcinomu ledviny i oproti zdravým jedincům bez. Dále bylo zjištěno, že pacienti s recidivou či generalizací původně lokalizovaného karcinomu ledviny měli již vstupně vyšší hodnotu CA-IX.(7) Motzer v roce 2002 provedl studii, na základě které jsou dodnes klasifikováni pacienti s generalizovaným karcinomem ledvin do prognostických skupin přežití. Těmito prognostickými faktory jsou Karnofski index, hladina laktátdehydrogenázy, hemoglobinu, korelovaného sérového kalcia a čas mezi diagnózou karcinomu ledviny a podáním interferonu alfa. Kombinací výše uvedených faktorů lze vytvořit tři rizikové skupiny pacientů se statisticky významně odlišnou dobou přežití. Mezi špatná prognostická kritéria patří: stav bez předchozí nefrektomie, Karnofski index < 80, hemoglobin nižší, než je norma, vysoké korigované kalcium ( > 10 mg/dl), vysoká hladina LDH ( > 1,5x nad horní limit). Pokud pacienti nemají žádný rizikový faktor, patří do příznivé prognostické skupiny s mediánem přežití 30 měsíců bez léčby, v případě 1-2 faktorů patří do střední prognostické skupiny s mediánem přežití bez léčby 14 měsíců, v přítomnosti více než tří rizikových faktorů se nacházejí v nepříznivé prognostické skupině s mediánem přežití bez léčby 5 měsíců.(8)

Změny v TNM klasifikaci 2009

V roce 2009 došlo k další zásadní změně TNM klasifikace nádorů ledvin, odrážející přirozený vývoj pacientů s jednotlivými stupni postižení perirenálních tkání a výší nádorového trombu. Na velkých souborech bylo prokázáno odlišné chování nádoru ledviny u pacientů s nádorovým trombem renální žíly a dolní duté žíly, proto se podle poslední klasifikace přítomnost trombu v renální žíle přesouvá do nižší skupiny pT3a společně s invazí nádoru ledviny do perirenálního tuku či tuku v oblasti renálního hilu. pT3b klasifikace byla ponechána, odpovídá průkazu nádorového trombu dolní duté žíly pod bránicí bez invaze do stěny v. cava inf. V případě invaze nádorového trombu do stěny doplní duté žíly pod bránicí a při průkazu nádorového trombu v. cava inf. nad bránicí se jedná o klasifikaci pT3c. Nádory ledvin s trombem renální žíly mají mnohem lepší prognózu (průměrné přežití 52 měsíců) než nádory s trombem dolní duté žíly subfrenicky (průměrné přežití 25,8 měsíce) a než nádory s trombem suprafrenicky (průměrné přežití 18 měsíců).

Rozdíl v přežití mezi skupinou pacientů s trombem renální žíly a pacientů s nádorovým trombem vyšší etáže byl statisticky signifikantní, při porovnání přežití pacientů s nádorovým trombem dolní duté žíly sub- a suprahepaticky signifikantní rozdíl vymizel. Studie Bertiniho z roku 2009 se podrobně zabývá rozdíly v invazi nádoru do perinefritické tukové tkáně u pacientů bez postižení lymfatických uzlin a při absenci vzdálených metastáz. Pětileté nádorově specifické přežití je u pacientů s invazí do perirenálního tuku vyjma oblasti renálního hilu 71,9 %, u pacientů s invazí nádoru do tuku v oblasti renálního hilu pouze 45,5 %. Rozdíl byl statisticky významný. V případě výskytu metastáz v době diagnózy rozdíl v invazi do jednotlivých částí perirenálního tuku neovlivní nádorově specifické přežití.(9)

Naopak invaze karcinomu ledviny do nadledviny se v současné době přesunula z kategorie pT3a do kategorie pT4 onemocnění. Podkladem tohoto je odlišná prognóza pacientů s invazí nádoru ledviny do perirenálního tuku a invazí do nadledviny. Medián přežití pacientů s onemocněním pT3a a invazí nádoru ledviny do perirenální tukové tkáně je 36 měsíců, přičemž pětileté nádorově specifické přežití činí 36 %. Naproti tomu pacienti s invazí karcinomu ledviny do nadledviny mají výrazně horší přežití s mediánem 12,5 měsíce a 0% pravděpodobností pětiletého nádorově specifického přežití, které se podobá mediánu přežití osob s klasifikací pT4 onemocnění (11 měsíců).

Vzhledem k odlišnému chování a rozdílnému času do progrese došlo v roce 2009 též k rozdělení kategorie pT2 do skupiny pT2a a pT2b. Hranicí mezi oběma skupinami je velikost nádoru ledviny 10 cm. Pravděpodobnost pětiletého nádorově specifického přežití dle TNM klasifikace z roku 2002 pro nádory ledviny pT1a, pT1b, pT2, pT3a, pT3b, pT3c a pT4 činí 97%, 87% 71% 53%, 44% 37% a 20%.(10)

Diagnostika

Cílem všech předoperačních zobrazovacích metod v diagnostice karcinomu ledviny je odlišit expanze benigní od maligních a adekvátně posoudit velikosti nádoru, lokalizaci a orgánové ohraničení, identifikovat infiltrované lymfatické uzliny a/nebo detekovat viscerální metastázy, spolehlivě předpovědět výskyt a rozsah případného nádorového trombu a ozřejmit infiltraci či metastázu v oblasti nadledvin. Ultrasonografie i výpočetní tomografie (CT) mají své limitace v odlišení benigních a maligních lézí snad kromě angiomyolipomů. Zde je suverénní metodou ultrasonografie zobrazující angiomyolipom jako hyperechogenní lézi danou vysokým obsahem tuku. Renální onkocytom se na CT nejčastěji zobrazuje jako homogenní hypodenzní ložisko bez výraznějšího postkontrastního sycení. Rozlišovací schopnost CT mezi maligními a benigními ložisky ledvin je však celkově výrazně limitovaná.

Obtížná je i identifikace infiltrovaných lymfatických uzlin, netvoří-li pakety, uzliny pod 4 mm velikosti jsou až v 10 % falešně negativní a falešně pozitivní ve 3-43 %. Magnetická rezonance je vyšetření s vyšší senzitivitou při detekci výše nádorového trombu a jeho invaze do cévní stěny než CT vyšetření. Alternativní metodou je Dopplerova utrasonografie. Diagnostika kostních metastáz u pacientů s nádory ledviny na základě hladiny alkalické fosfatázy má velice nízkou vypovídající hodnotu. Až 39 % pacientů s pozitivní scintigrafií skeletu má normální hladinu alkalické fosfatázy. Vzhledem k relativně nižší frekvenci kostní lokalizace metastáz u karcinomu ledvin může být provedení kostního scanu v rámci stagingové diagnostiky bezpečně opomenuto u pacientů s renálním karcinomem a normální hladinou alkalické fosfatázy v kombinaci s chyběním kostní algické symptomatologie.

Biopsie tumorů ledvin

Studie zabývající se bioptickou verifikací tumorů ledvin se v poslední době čím dál častěji objevují v literatuře. Důvody k indikaci perkutánní renální biopsie jsou následující: rostoucí výskyt malých incidentalomů ledvin a zjištění, že významný počet těchto ložisek (20 %) je benigního původu, dále dostupnost nových metod ablativní miniinvazívní chirurgie, před jejichž indikací je nutnost histologické verifikace tumoru, a také možnost sledování těchto malých ložisek zejména u pacientů neúnosných klasického chirurgického zákroku. Dalším faktorem zvyšujícím potřebu bioptické verifikace tumoru je skutečnost, že zobrazovací metody zatím nejsou schopny precizně rozlišit benigní a maligní tumor ledviny. Při použití techniky „fine needle biopsy“ je průkaznost biopsie pro velké (>/ = 5 cm) nádory ledvin 89 %, pro malé (< 5 cm) nádory ledvin 64 % a pro komplexní cysty 50 %. I když míra velkých komplikací nepřesahuje 5 %, relativně nízká senzitivita metody a vysoký záchyt nevalidních výsledků pak výsledně nevedl ke snížení operačních výkonů na ledvinách pro benigní nádory. Ovšem při validním výsledku biopsie tumoru ledviny s průkazem karcinomu je téměř 100% jistota správnosti stanovené diagnózy.

Biologický potenciál renálního karcinomu

Doposud je poměrně málo známo o přirozeném vývoji a rychlosti růstu karcinomu ledviny vzhledem ke skutečnosti, že většina těchto nádorů je indikována k odstranění, pokud je výkonu na ledvině pacient únosný. Zajímavou prací bylo sledování přirozeného vývoje nádoru ledviny u 36 pacientů, kteří nebyli schopní nefrektomie z důvodu interního stavu. Průměrná velikost nádoru ledviny v době diagnózy byla 60 mm (35 až 200 mm). Z 36 pacientů v průběhu sledování pouze jeden pacient zgeneralizoval, 13 pacientů zemřelo z jiného důvodu nežli progrese karcinomu ledviny. Též radiologické známky progrese velikosti nádoru se u těchto pacientů v průběhu 24 měsíců sledování neprokázaly. Jiná práce sledovala 35 pacientů neúnosných chirurgického výkonu s průměrnou velikostí nádoru ledviny 2,2 cm. Z těchto 35 pacientů za dobu 47 měsíců 9 (25,7%) zemřelo z důvodu jiného nežli progrese karcinomu ledviny a generalizace byla prokázána u dvou pacientů (5,7%). Průměrný nárůst velikosti tumoru v této práci byl 0,21 cm za rok (0,03 až 1,9 cm/rok) a nelze předpovídat progresi nádoru ledviny na základě vstupní velikosti ložiska.(11) Přirozený růst karcinomů ledviny dosahuje podle různých zdrojů průměrně 0,42 cm za rok (0,21 cm – 1,18 cm).

Míra nárůstu velikosti tumoru za rok je daná gradem nádoru, přičemž signifikantní rozdíl je pouze mezi G2, resp. G1 a G3 nádory, nikoli mezi G1 a G2 nádory. Přibližně 80 až 85 % z incidentálně nalezených nádorů ledvin jsou dobře diferencované nádory G1 a G2 na rozdíl od nádorů se symptomy, kde až 43 % nálezů je G3-4. Incidentalomy jsou též v době diagnózy signifikantně menší. Tomu odpovídá i karcinom specifické přežití incidentálních nádorů, které je signifikantně lepší oproti nádorům symptomatickým (85,3 % vs. 62,5 %). Též bylo prokázáno, že odložení operace o více než jeden rok u incidentálně nalezeného tumoru nezhoršuje perioperační ani onkologické výsledky pacientů. Průměrná doba od diagnózy do operace byla ve skupině sledovaných pacientů 15,8 měsíce. Průměrná velikost nádoru v době diagnózy byla 1,97 cm s růstovým potenciálem 0,56 cm
za rok.(12) U starších osob (průměrného věku 89 let) se prokázalo, že roční nárůst velikosti nádoru je menší, dosahující ročního přírůstku průměrně 0,26 cm, až 43 % pacientů za období 24 měsíců sledování nevykazovalo žádný nárůst velikosti. Zároveň u žádného z 89 takto sledovaných pacientů nedošlo v rámci tohoto období k úmrtí v souvislosti s karcinomem ledviny.

Některé práce se zabývaly přímo vztahem mezi velikostí nádorů ledvin a jejich maligním potenciálem. Tumory do 3 cm velikosti vedou jen zcela vzácně ke generalizaci při této velikosti ložiska, nicméně v kategorii tumorů 3,1-4,0 cm bylo zaznamenáno 8,4 % pacientů se vzdálenými metastázami. Z toho důvodu by u pacientů únosných operačního výkonu mělo být sledování ložisek ledvin nejistého biologického potenciálu omezeno maximálně do velikosti 3 cm.

Chirurgická léčba nádorů ledvin

Úmrtnost na karcinom ledviny byla před zavedením chirurgické léčby nádorů ledvin Robsonem enormní. Svou roli též hrála absence moderních zobrazovacích metod a průkaz karcinomu ledviny až v pokročilém stadiu. Robsonova radikální nefrektomie znamenala revoluci v léčbě nádorů ledvin. Radikální nefrektomie v původním popisu znamenala odstranění ledviny spolu s tukovým pouzdrem a Gerotovou fascií, odstranění ipsilaterální nadledviny a retroperitoneální lymfadenektomii. V průběhu času bylo prokázáno, že takto extenzívní výkon u lokalizovaného karcinomu ledviny není vždy nutný. V dnešní době i nadále zůstává radikální nefrektomie zlatým standardem léčby karcinomu ledviny u nádorů kategorie T1b a výše, tedy nad 4 cm průměru ložiska. Nádorově specifické přežití je srovnatelné při laparoskopické i otevřené radikální nefrektomii pro nádory stadia T1 a T2. Miniinvazívní způsob radikálního odstranění ledviny zahrnuje jak laparoskopický, tak retroperitoneoskopický výkon. Žádné statisticky významné rozdíly nebyly nalezeny mezi oběma přístupy, pokud jde o počet a velikost použitého trokaru, operační čas, následný vynucený výkon či konverzi výkonu, krevní ztráty, potřebu analgetik či délku pobytu v nemocnici, též výskyt komplikací byl obdobný. Jediným rozdílem je možnost dřívějšího perorálního příjmu potravy u pacientů po retroperitoneoskopické operaci pro nádor ledviny.

V současné době se ipsilaterální adrenalektomie provádí pouze u pacientů s tumorem ledviny objemným (nad 7 cm), při podezření na metastázu v oblasti nadledviny při CT vyšetření nebo při peroperační suspekci. Průměrná velikost nádoru ledviny s metastázou do nadledviny je 7,8 cm. Zajímavé je, že oproti dosud tradované preferenční lokalizaci tumoru ledviny v horním pólu má lokalizace nádoru ledviny v dolním, středním a horním segmentu ledviny shodné frekvence výskytu metastáz v nadledvině. Adrenalektomie se tedy podle nejnovějších prací nemusí provádět ani při lokalizaci tumoru v horním pólu ledviny velikostí odpovídající možnosti provedení resekce ledviny. Při použití těchto kritérií není až u 97 % pacientů třeba adrenalektomii provádět. Zároveň jen přibližně 13 % odstraněných nadledvin z důvodu podezření na metastázu či prorůstání nádoru ledviny výsledně při histologickém zpracování obsahovalo tkáň karcinomu ledviny. Frekvence postižení nadledviny narůstá s pokročilostí nádoru, u pacientů s nádorem stadia pT3a a více je riziko postižení nadledviny až 8,1 %.

Proto by v rámci nefrektomie adrenalektomie měla být indikována u objemných nádorů horního pólu, při nádorovém trombu renální nebo dolní duté žíly, při detekci více ložisek nádoru v ledvině a při intrarenální lokalizaci tumoru ledviny s podezřením na infiltraci tukové tkáně hilu ledviny. Nádorově specifické přežití u pacientů bez postižení nadledviny a u pacientů s kompletně odstraněnou solitární metastázou v nadledvině je srovnatelná (5- a 10leté přežití: 66 % vs. 50 % a 51 % vs. 51 %). Adrenalektomie při metastáze karcinomu ledviny do nadledviny je potenciálně kurativní metodou. Většina prací udává srovnatelné přežití s lokalizovaným karcinomem ledviny. Zcela odlišný názor má německá práce z roku 2009, která prokázala, že provedení adrenalektomie není léčebnou metodou u pacientů se simultánním výskytem metastázy do nadledviny, průměrný čas do progrese dosahuje 34,2 měsíce.(13) Metastatické postižení lymfatických uzlin či přítomnost vzdálených metastáz významně snižuje nádorově specifické přežití (medián 0,7 a 1,2 roku). Frekvence postižení lymfatických uzlin retroperitonea u karcinomu ledviny činí 3-14 %.

Lymfadenektomie v rámci radikální nefrektomie byla donedávna kontroverzním tématem. Prospektivní, randomizovaná studie Bloma rozdělila pacienty s nádory ledvin do skupiny, u které byla lymfadenektomie standardně prováděna, druhou skupinu tvořili pacienti indikovaní pouze k radikální nefrektomii bez lymfadenektomie.(14) Ve skupině 346 pacientů, kteří podstoupili lymfadenektomii, byly metastázy do uzlin histologicky prokázány jen u 14 pacientů (4 %). Tyto výsledky nepřináší signifikantní benefit pro pacienty ve skupině s lymfadenektomií ani ve smyslu celkového přežití ani času do progrese v rámci dvacetileté dispenzarizace. Z tohoto důvodu není lymfadenektomie v současné době doporučovaným postupem u pacientů s nádorem ledviny a nezvětšenými, nesuspektními uzlinami retroperitonea v rámci stagingového CT vyšetření. Navíc počet odstraněných uzlin a stanovení denzity nemá u karcinomu ledviny vliv na přežití u pacientů s pozitivitou odstraněných uzlin. Ovšem výrazně nepříznivým prognostickým faktorem korelujícím s přežitím je postižení více než 4 lymfatických uzlin s denzitou přes 60 %.

Nephron sparing surgery

Stejné onkologické výsledky jako radikální nefrektomie má v léčbě malých nádorů ledvin tzv. NSS („nephron sparing surgeryŽ). Jedná se o metody zachovávající část zdravého parenchymu ledviny s cílem odstranění pouze ložiska nádoru ledviny s jistým lemem zdravé tkáně. Pozitivní chirurgické okraje po resekci ledviny bývají zachyceny v cca v 1,5 až 5,5 % případů. Bylo zjištěno, že vyšší frekvence pozitivních chirurgických okrajů je u menších nádorů ledvin. Pokud pacienty s histologicky pozitivním okrajem po resekci nádoru ledviny pouze sledujeme, u většiny pacientů nedojde ke vzniku recidivy či generalizace onemocnění. Pětileté přežití dosahuje u těchto pacientů 98,2 %. Nejnovější retrospektivní práce z roku 2010 zahrnující 111 pacientů s pozitivními okraji prokázala za průměrně 37 měsíců sledování 10 % lokálních recidiv a 5,4 % úmrtí v souvislosti s progresí karcinomu ledviny.(15) Zajímavé je, že 83 % pacientů, kteří zemřeli v důsledku progrese karcinomu ledviny, patřili do skupiny absolutní indikace (solitární ledvina či bilaterální tumor) a rozměr nádoru ledviny byl průměrně větší než ve skupině elektivní. Karcinom specifické úmrtí i celkové přežití bylo však mezi skupinami pacientů s pozitivními i negativními okraji bez signifikantního rozdílu.

Touto prací byl prokázán kromě velikosti nádoru indikovaného k resekci i typ indikace jako prediktivní faktor recidivy onemocnění.(15) Závěrem obou prací je, že doplnění nefrektomie při průkazu mikroskopických pozitivních okrajů je neadekvátním řešením a přísné sledování je doporučeným postupem. Minimální pravděpodobnost progrese reziduálního nádoru po resekci ledviny může být dána buď falešně pozitivními histologickými okraji, kdy nádorové buňky dosahují do okraje resekátu, tento však nepřesahují a histolog nedokáže tuto skutečnost určit, nebo může dojít k termální destrukci reziduálních nádorových buněk bipolárním proudem či jinou energií používanou k resekci. Třetím vysvětlením může být nastartování imunitní reakce, která zlikviduje malý počet reziduálních nádorových buněk přirozeným mechanismem. Oproti předchozím publikacím, které doporučovaly při resekčním výkonu minimálně jeden až dva centimetry silné okraje tkáně ledviny, novější práce neprokázaly vliv síly okraje normální tkáně ledviny na riziko lokální recidivy onemocnění dokonce ani při síle okrajů pod 1 mm. I přesto je stále doporučováno ponechat cca 5 mm zdravé tkáně jako resekční okraj. Absolutní indikací k NSS je bilaterální tumor ledviny oboustranně indikovaný k chirurgické léčbě, funkčně či morfologicky solitární ledvina s tumorem, genetické onemocnění s predispozicí k tvorbě mnohočetných nádorů ledvin (např. Von Hippel-Lindau choroba). V ostatních případech je některá z metod NSS elektivní volbou.

Laparoskopie v operativě nádorů ledvin

S rozvojem laparoskopických dovedností a instrumentária tato méně invazívní modalita doznala nárůstu i v řešení nádorů ledviny. V současné době je většina nádorů ledvin do velikosti sedmi centimetrů indikována k laparoskopickému výkonu, v případě zkušeného laparoskopisty je možné indikovat nádory kategorie i T2 či T3a (tzn. nad 7 cm v průměru či s invazí do perirenálního tuku). Tento přístup přináší pro pacienta řadu výhod. Mezi nejdůležitější patří jemnější preparace tkání s menší krevní ztrátou, menší spotřeba analgetik po výkonu, zkrácení doby hospitalizace a zkrácení doby do plného zapojení pacienta do běžných aktivit. Rovněž velikost rány po laparoskopické nefrektomii je menší. Trvání operace se však pouze v laparoskopických centrech blíží délce otevřené nefrektomie, ve většině případů je délka operace laparoskopicky větší. Střednědobé onkologické výsledky laparoskopických operací nádorů ledvin dosahují srovnatelných parametrů s otevřenou nefrektomií. V laparoskopických centrech i některé nádory ledvin klasifikace T1b (tedy 4-7 cm v průměru) mohou být indikované k provedení laparoskopické „nephron sparing surgery“. Pokud je resekce ledviny v těchto případech technicky možná, pacienti dosahují srovnatelných onkologických výsledků s pacienty, u nichž byla provedena nefrektomie. Onkologická bezpečnost výkonu se snižuje až u nádorů ledvin klasifikace pT2 indikovaných k resekci ledviny. V těchto případech by se mělo jednat pouze o absolutní indikaci výkonu.

Zkušení operatéři dosahují stejných onkologických výsledků resekce ledviny otevřenou i laparoskopickou cestou. Též frekvence pozitivních okrajů je srovnatelná. Nevýhodou laparoskopického přístupu je ovšem delší čas teplé ischémie a mírně vyšší frekvence pooperačních komplikací. Renální funkce jsou srovnatelné ve většině studií tři měsíce po operaci jak u laparoskopické, tak u otevřené resekce ledviny (97,9 % vs. 99,6 % bez renální insuficience). Funkční výsledky očišťovací schopnosti resekované ledviny závisí mimo jiné na délce teplé ischémie v rámci výkonu. Práce Thompsona se zabývala porovnáním výsledků mezi pacienty po resekci ledviny bez klipování renální artérie a pacientů, u nichž byla použita metoda teplé a studené ischémie.(16) Pacienti po resekci ledviny s použitím teplé i studené ischémie měli vyšší frekvenci komplikací ve smyslu urinózní sekrece a akutního i chronického renálního selhání. Teplá ischémie delší než 20 minut a studená ischémie delší než 35 minut vyšší riziko vzniku akutního renálního selhání. Navíc teplá ischémie delší než 20 minut měla za následek signifikantně vyšší riziko rozvoje chronické renální insuficience (41 % vs. 19 %).

Mezi další významné rizikové faktory rozvoje chronické renální insuficience patří objem resekované tkáně ledviny a věk pacienta. Pacienti s dvěma nebo více rizikovými faktory, zahrnujícími BMI vyšší než 30 kg/m2, nádor větší než čtyři centimetry a centrálně umístěný tumor, mají celkem pětkrát větší pravděpodobnost, že teplá ischémie přesáhne 30 minut. Shrnutím lze říci, že vyšší věk, nižší hodnota předoperační glomerulární filtrace (pod 60 ml/min/1,73 m2), kterou má až 26 % pacientů, solitární ledvina, velikost nádoru a čas teplé ischémie významně předpovídají pooperační nadir hodnotu glomerulární filtrace.

Randomizovaná multicentrická EORTC studie se v roce 2007 zabývala mírou komplikací mezi skupinou pacientů, kteří pro pT1a nádor ledviny podstoupili ledvinu šetřící výkon a radikální nefrektomii.(17) Z výsledků vyplývá, že u radikální nefrektomie je krevní ztráta nad 500 ml častější (96 % vs. 87,2 %) s vyšší mírou těžkého krvácení u pacientů po resekci ledviny (3,1 % vs. 1,2 %). Ostatní frekvence komplikací je u obou skupin srovnatelná. Resekce ledviny by však měla být považována za zlatý standard řešení nádorů ledvin kategorie pT1a, tedy do 4 cm velikosti. U těchto pacientů po resekci ledviny oproti radikální nefrektomii je menší riziko elevace kreatininu a rozvoje renální insuficience. Tříletá pravděpodobnost, že nedojde k rozvoji chronické renální insuficience pod úroveň glomerulární filtrace 60 ml za minutu na 1,73 m2, je po resekci ledviny 80 %, naproti tomu po nefrektomii pouze 35 %. Též bylo prokázáno zkrácené celkové přežití pacientů po radikální nefrektomii ve srovnání s pacienty po resekčním výkonu s intaktními renálními funkcemi ve skupině mladších pacientů jako důsledek rozvoje chronické renální insuficience.

Alternativní chirurgické metody

Alternativou miniinvazívních metod léčby malých nádorů ledvin je některá z následujících metod: perkutánní radiofrekvenční ablace (RF), kryoablace, ablace mikrovlnnou technologií, ablace s použitím laseru či HIFU (high-intensity focused ultrasound). Nevýhodou těchto metod je, že destrukce nádoru ledviny nepřináší histologickou verifikaci ložiska ledviny. Před zahájením léčby je třeba provést biopsii nádoru pod USG či CT kontrolou. Problémem je i skutečnost, že neexistuje vhodná zobrazovací metoda, která by pregnantně detekovala možné viabilní nádorové buňky po léčbě a s tím souvisí i chybění doporučených postupů dispenzarizace těchto pacientů; to se nahrazuje prováděním opakovaných biopsií či předvídáním neviability ložiska na základě radiologických kritérií. Vzhledem k malému množství dat z prospektivních studií jsou tyto modality stále považovány za experimentální. V roce 2008 byla provedena metaanalýza zahrnující 1375 pacientů, u kterých byla provedena buď radiofrekvenční ablace, nebo kryoablace.(18)

Metoda si vyžádala opakování častěji u radiofrekvenční ablace (8,5 % vs. 1,3 %), také lokální progrese nádoru byla častější při použití radiofrekvenční ablace (12,9 % vs. 5,2 %). Hraničně signifikantní byla pravděpodobnost vzniku metastáz po těchto dvou modalitách s vyšší frekvencí vzniku generalizace po radiofrekvenční ablaci (2,5 % vs. 1,0 %; p = 0,06). K těmto alternativním metodám léčby by neměli být indikováni pacienti s tumorem větším než čtyři centimetry, v jiné než kortikální lokalizaci a s life-expectancy méně než jeden rok. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny. U lokalizovaného karcinomu ledviny nebyla prokázána žádná výhoda adjuvantní onkologické léčby. V roce 2005 Atzpodien publikoval prospektivní randomizovanou práci na adjuvantní osmitýdenní podání kombinace s. c. IL-2 + s. c. IFN-alfa 2a + i. v. 5-FU u 203 pacientů.(19) Pacienti byli stratifikováni do tří různých rizikových skupin: pacienti s trombem renální žíly, pacienti s trombem dolní duté žíly nebo s nádorovou invazí za Gerotovu fascii a pacienti s postižením lymfatických retroperitoneálních uzlin. U žádné z výše uvedených skupin pacientů však nebyl zaznamenán benefit adjuvantní léčby jak ve smyslu snížení pravděpodobnosti relapsu onemocnění, tak ani nádorově specifického či celkového přežití.

Cytoredukční nefrektomie

Naproti tomu zcela jasný statisticky významný přínos byl prokázán u pacientů s generalizovaným karcinomem ledviny, kteří podstoupili cytoredukční nefrektomii, průměrné přežití se při kombinaci cytoredukční nefrektomie a podání INF-alfa zvýšilo ze 7,8 měsíce na 13,6 měsíce. Tento rozdíl znamená 31% snížení rizika úmrtí a signifikantního prodloužení celkového přežití bylo dosaženo nezávisle na performance status pacientů, množství a lokalizaci metastáz. I když toto prodloužení přežití je silně signifikantní, jedná se o benefit pouhých 5,8 měsíce, v některých případech se snížením kvality života. Z tohoto důvodu byly prováděny i další studie, které měly za cíl určit rizikové faktory, které by zvyšovaly pravděpodobnost delšího přežití u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny indikovaných k cytoredukční nefrektomii. Některé z faktorů, jako jsou lokalizace metastáz, hladina sérového albuminu či DNA ploidita, se zdály jako významné, při zařazení do multivariantní analýzy však signifikantnost vlivu vymizela.

Jako nezávislé prognostické faktory se prokázaly performance status, počet metastáz, sedimentace krve, hladina sérového kalcia a přítomnost nádorového trombu. Nefrektomie by měla dosáhnout cytoredukce alespoň 75 % a být důkladně zvažována u pacientů s metastázami v játrech a CNS, benefit mají pouze pacienti s histologickou diagnózou CRCC. Cytoredukční nefrektomie nemá přínos při generalizaci karcinomu do lymfatických uzlin u stadia T4 nádoru ledviny. Zde nebyl prokázán signifikantní rozdíl v přežití pacientů, kteří podstoupí či nepodstoupí radikální nefrektomii (9,3 versus 9,1 měsíce). Naopak pacienti se stadiem onemocnění T4 bez průkazu postižení lymfatických uzlin profitují z chirurgické léčby oproti pacientům neoperovaným (48 versus 6 měsíců). Jsou již první práce prokazující pozitivní vliv cytoredukční nefrektomie u metastatického karcinomu i v éře biologické léčby. Je však stále třeba definovat, zda v některých případech není výhodnější načasovat cytoredukční výkon po neadjuvantně podané biologické léčbě a nefrektomii pak provádět jen u pacientů, kteří na tuto neoadjuvantní biologickou léčbu kladně zareagují.

Metastazektomie

Pacienti indikovaní k metastazektomii mají průměrné přežití 28 měsíců. Lepší přežití bylo zaznamenáno u pacientů s plicními metastázami, kde i více resekovaných metastáz současně mělo signifikantní prodloužení celkového přežití oproti pacientům bez metastazektomie. Lepší výsledky též vykazovali pacienti bez reziduálního tumoru po nefrektomii. Také čas mezi nefrektomií a resekcí metastázy byl prognostickým faktorem přežití. Období dvou a více let mezi primárním výkonem a objevením metastázy pozitivně koreloval s dobou přežití bez recidivy. Pětileté přežití u pacientů po resekci solitární metastázy dosahuje průměrně 52 %, v případě kompletního odstranění více mestastáz pouze 29 %. Horších výsledků je dosaženo v případě metachronní metastázy.

Onkologická léčba

Biologická (cílená) léčba – „targeted therapy“ – je moderním způsobem léčby generalizovaného karcinomu ledviny zejména světlobuněčné frakce. První poznatky ohledně tyrozinkinázových receptorů a signální dráhy vedoucí k aktivaci růstových faktorů související s neovaskularizací nádorů ledvin byly objeveny počátkem nového tisíciletí a odsouvají doposud užívanou imunochemoterapii ve většině případů stranou. Molekulární biologická léčba, cílená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala slibnou účinnost u pacientů všech prognostických skupin. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie inoperabilního a metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory VEGF a PDGF receptoru sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující extracelulární VEGF bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus.

Léčba 90. let 20. století využívající imunoterapii měla výrazně limitované výsledky. Jedinou kombinací, která měla prokázaný částečný efekt u malého procenta pacientů, je IL-2 + INF-alfa. Snaha o zvýšení efektu této léčby vedla k podávání kombinace s retinoidy a 5-FU, nazývané též Atzpodienovo schéma. Ani toto však nevedlo k výraznému navýšení objektivních odpovědí.(20) Imunoterapie může dosáhnout jistého úspěchu jen u malého množství pacientů zejména z dobré prognostické skupiny, kompletní remise byly zaznamenány jen u nepatrné skupiny pacientů léčených vysokodávkovaným IL-2. Byla prokázána korelace mezi mírou exprese karboanhydrázy IX a procentem odpovědí na IL-2. Míra nežádoucích a toxických účinků léčby je však mnohem vyšší při léčbě IL-2 než interferonem alfa. INF-alfa vedl v prvních randomizovaných studiích k vyšší míře odpovědí ve srovnání s ramenem hormonální léčby či placeba, i tak procento odpovědí na léčbu dosahovalo pouze 6-15 % s prodloužením přežití průměrně 3-5 měsíců.

Dle doporučení EAU by dále monoterapie INF-alfa neměla být indikována pro léčbu metastatického karcinomu ledviny. Toto tvrzení je podloženo randomizovanými prospektivními studiemi PERCY Duo a PERCY Quatro. V případě PERCY Duo byla srovnávána dvě ramena: IL-2 subkutánně + INF-alfa a IL-2 intravenózně + INF-alfa u pacientů v dobré prognostické skupině. Nebyl prokázán rozdíl v účinku obou ramen cytokinové léčby u pacientů s dobrou prognózou. PERCY Quatro mělo čtyři ramena: medroxyprogesteron, IL-2 subkutánně, INF-alfa a kombinace IL-2 subkutánně + INF-alfa. Porovnání účinku bylo prováděno u pacientů ve střední prognostické skupině bez prokazatelně vyššího účinku ani jednoho z ramen studie. Z tohoto vyplývá, že u pacientů ve střední a špatné prognostické skupině by léčba imunoterapií neměla být dále indikována, ve skupině pacientů s dobrou prognózou lze pro monoimunoterapii uvažovat pouze IL-2 či kombinaci INF-alfa + bevacizumab ze skupiny biologické léčby.(21)

Angiogeneze hraje zásadní roli při růstu karcinomu ledviny i jeho generalizaci. Předmětem cílené biologické léčby je blokáda růstových faktorů či jejich receptorů podílejících se na angiogenezi a nádorové proliferaci. Hlavní strategií je přímá blokáda vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) či signální dráhy příbuzného receptoru rapamycinu (mTOR). Světlobuněčný karcinom ledviny je ve vysoké míře spjat s mutací genu VHL (Von Hippel-Lindau). Produkt genu VHL tvoří komplex elonginu C, elonginu B a Cul-2 na cílový hypoxii-inducibilní faktor (HIF) 1 a 2 alfa. Tato vazba vede k ubikvitin-zprostředkované degradaci HIF faktoru. HIF-alfa je v prostředí s normální saturací kyslíku hydroxylovaný.

Při hypoxii nedochází k hydroxylaci HIF-alfa a tento se pak není schopen vázat s proteinem VHL; HIF-alfa se pak v buňkách akumuluje. HIF-1 jako transkripční faktor reguluje expresi VEGR a TGF-alfa a tímto zajišťuje přísun kyslíku neovaskularizací. Opačným mechanismem se stejným účinkem je poškození genu VHL v buňkách světlobuněčného karcinomu ledviny a jeho inaktivní protein VHL nemůže vázat ani hydroxylovaný HIF faktor. Jeho akumulací pak opět dochází k zvýšené expresi faktoru VEGF, PDGF a TGF-alfa, které společně vedou ke zvýšené neovaskularizaci. Cílem moderních léků biologické léčby je pak omezit vliv růstových faktorů na receptory v periferních tkáních.

Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF neutralizující jeho aktivitu. Patří mezi léky první řady, jeho kombinace s interferonem alfa ukázala nejlepší efekt ve skupině pacientů dobré a střední prognostické skupiny. Subitinib je vysoce účinný inhibitor tyrozinkináz VEGF a PDGF receptorů. Kromě inhibice angiogeneze má dále účinek antiproliferační. Sunitinib je indikovaný pro léčbu první řady pacientů s nízce a středně rizikovým metastatickým karcinomem ledviny. Sorafenib je inhibitor tyrozinkinázy, který blokuje nejen receptory VEGF a PDGF, ale i enzym RAF kinázu kontrolující buněčné dělení a proliferaci. Sorafenib je určený pro léčbu druhé linie při progresi nádoru při léčbě inhibitorem tyrozinkinázy první linie, léčba sorafenibem vede též ke zdvojnásobení doby do progrese. Mezi inhibitory mTOR patří temsirolimus interferující se syntézou proteinů regulujících proliferaci a buněčný růst. Temsirolimus zastavuje buněčný cyklus ve fázi G1 a dále inhibuje angiogenezi. Je indikovaný v první linii léčby u pacientů vysoce rizikového metastatického karcinomu ledviny. Temsirolimus je intravenózní lék. Perorální formou inhibitorů mTOR je everolimus, který prokázal efekt u pacientů progredujících při léčbě inhibitory tyrozinkinázy.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi jednotlivými druhy cílených léků, jednotlivé preparáty lze podávat sekvenčně. Účinnost jednotlivých inhibitorů tyrozinkinázy lze odhadovat pomocí časné odpovědi na léčbu a míry zmenšení masy tumoru. Některé studie ukazují, že pokud dojde ke zmenšení velikosti tumorové masy o třicet a více procent, je větší pravděpodobnost lepších výsledků léčby. Jiným prognostickým faktorem při léčbě sunitinibem je hypertenze. Pacienti, kteří po zahájení léčby mají zvýšený krevní tlak, mají lepší efekt léčby s větším prodloužením doby do progrese a celkového přežití. Inhibice VEGF blokuje NO syntézu a tímto dochází ke vzniku vazokonstrikce. I v éře cílené léčby využívající inhibitory tyrozinkinázy jsou kompletní odpovědi dosaženy jen u minimálního procenta pacientů. U většiny pacientů je maximálním léčebným efektem stabilizace onemocnění s prodloužením doby do progrese a prodloužením celkového přežití. U některých pacientů bylo pozorováno až čtyřicetiměsíční prodloužení celkového přežití oproti placebu, průměrně však doba do progrese při užívání biologické léčby bývá kolem dvou roků. Obecně biologická cílená léčba zdvojnásobuje dobu do progrese oproti imunoterapii a tímto vede k prodloužení celkového přežití. I nadále je však generalizovaný karcinom ledviny nevyléčitelným onemocněním.


O autorovi: MUDr. Roman Sobotka, FEBU, prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Urologická klinika

e-mail: romansobotka@atlas.cz

Ohodnoťte tento článek!