Nádory močového měchýře

V České republice tvoří nádory močového měchýře 6. nejčastější malignitu u mužů a 13. u žen. Jejich incidence u nás obdobně jako v jiných průmyslových zemích každoročně narůstá…

Doc. MUDr. Marko Babjuk, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Urologická klinika

IPVZ, Praha, Katedra urologie

Klíčová slova

nádory močového měchýře povrchové a infiltrující • TNM klasifikace • endoskopické vyšetření • transuretrální resekce • prognostické faktory • intravezikální chemoterapie a imunoterapie • radikální cystektomie • systémová chemoterapie

Úvod

V České republice tvoří nádory močového měchýře 6. nejčastější malignitu u mužů a 13. u žen. Jejich incidence u nás obdobně jako v jiných průmyslových zemích každoročně narůstá. Podle údajů Národního onkologického registru ČR bylo v České republice v roce 2000 hlášeno 1398 nových onemocnění u mužů a 516 u žen. Incidence tak činila 28,0/100 000 mužů, respektive 9,8/100 000 žen.

Z ekonomického hlediska je velkým problémem časté opakování onemocnění. Důsledkem jsou vysoké celoživotní náklady, které podle údajů z USA dosahují průměrně 58 000 US dolarů a pro srovnání dvojnásobně převyšují náklady na léčbu pacienta s bronchogenním karcinomem.

Převážnou většinu nádorů močového měchýře tvoří uroteliální karcinomy (90 %), méně častou variantou jsou epidermoidní karcinom (6–7 %) a adenokarcinom (1–2 %). Sarkomy, feochromocytomy a jiné druhy malignit jsou s méně než 2 % spíše raritními nálezy.

Z hlediska chování jsou uroteliální nádory močového měchýře velmi různorodým onemocněním. Rozhodující prognostický význam je přisuzován hloubce infiltrace stěny močového měchýře, na což upozornili již Jewett a Strong v roce 1946(1). Jejich pozorování a závěry se staly podkladem pro tvorbu klasifikačních schémat včetně dnes používané TNM klasifikace (Tab. 1).

Při posuzování lokálního rozsahu rozdělujeme z praktických důvodů nádory do dvou velkých skupin – na povrchové (Ta, T1 a Tis) a infiltrující (T2–T4).

Zatímco povrchové nádory až na vzácné výjimky netvoří metastázy a lze je obvykle léčit lokálním, endoskopickým přístupem bez nutnosti odstranění močového měchýře, jsou infiltrující tumory spojeny s bezprostředním rizikem generalizace a k terapii je proto nutno zvolit agresívnější postup, cystektomii, radioterapii nebo systémovou chemoterapii.

Charakteristika

povrchových nádorů

močového měchýře

Povrchové nádory tvoří 70–80 % všech uroteliálních karcinomů močového měchýře(2). Řadíme mezi ně exofytické tumory Ta a T1, ale i intraepiteliální nádorové změny bez exofytického růstu klasifikované jako Tis (carcinoma in situ).

V případě exofytických nádorů rozlišuje TNM klasifikace tumory Ta a T1. V poslední době je některými autory zdůrazňován prognostický význam subklasifikace nádorů T1 na T1a, respektive T1b, podle hloubky infiltrace do lamina propria mucosae.

Obávanou variantou povrchových karcinomů je carcinoma in situ (Tis). Označujeme tak anaplastické změny urotelu bez známek exofytického růstu nebo infiltrace, přičemž většina autorů zdůrazňuje anaplastický charakter celulárních změn hodnocený gradem 3(3). Carcinoma in situ nacházíme zhruba v 90 % současně s exofytickými nádory (sekundární Tis), v 10 % se však vyskytuje jako nález izolovaný (primární Tis). Je považován za prognosticky nepříznivou variantu představující východisko vzniku infiltrujícího tumoru. Riziko progrese se vznikem invaze do svaloviny je vysoké hlavně u plošně rozsáhlejších lézí a je odhadováno na 42–83 %(3).

Typickým znakem povrchových nádorů močového měchýře je jejich multifokální charakter, kdy v měchýři pozorujeme několik exofytických tumorů, viditelný nádor však může být doprovázen i plošnými intraepiteliálními lézemi charakteru Tis. Odhadujeme, že více než 20 % pacientů s uroteliálním karcinomem má v době diagnózy mnohočetný nález.

Dalším typickým rysem povrchových nádorů je jejich časté opakování. I přes transuretrální odstranění všech viditelných ložisek vznikají při dalším sledování recidivy až u 80 % pacientů. Tato skutečnost může v některých případech souviset s již zmíněným mnohočetným charakterem nádoru. Podkladem recidivy totiž může být skutečně nově vzniklý nádor, ale i reziduální tumor nerozpoznaný při původním endoskopickém vyšetření.

V případě recidivy se můžeme setkat dokonce i s progresí, kdy opakovaně vzniklý nádor infiltruje svalovinu detrusoru. Toto riziko kolísá mezi 2 % a 50 % podle typu primárního nádoru (shrnuto v(4)).

Endoskopické vyšetření a transuretrální resekce (TUR)

Základním diagnostickým i terapeutickým krokem je endoskopické vyšetření v anestézii, při kterém odstraňujeme exofytické nádory a odebíráme bioptické vzorky ze suspektních ložisek. Nedílnou a nesmírně významnou součástí je následné histologické vyšetření získané tkáně, což podtrhuje nezbytnost úzké spolupráce urologa s patologem.

Exofytické léze jsou endoskopicky resekovány pomocí vysokofrekvenčního proudu. Tento výkon, který označujeme jako transuretrální resekci, zajišťuje úplné a radikální odstranění všech viditelných povrchových nádorů. Význam endoskopického ošetření však není pouze terapeutický, ale v neposlední řadě rovněž diagnostický. Spolu s následným histologickým vyšetřením nám umožňuje prokázat přítomnost malignity, definovat její typ, získat dokonalé informace o hloubce infiltrace nádoru do stěny měchýře, o jeho četnosti a plošném rozsahu. Tato fakta zásadně ovlivňují osud pacienta, protože představují základ pro posouzení prognózy onemocnění a tím i pro volbu dalšího postupu.

Konkrétní cíle, které endoskopickým vyšetřením sledujeme, a jednotlivé kroky, které toto vyšetření obnáší, jsou shrnuty v Tab. 2 a 3.

Endoskopické vyšetření má některé slabiny. Snadno můžeme přehlédnout Tis, jehož ložiska obvykle nelze odlišit od normální nebo iritačně změněné sliznice, ale i exofytické tumory v nepříznivých lokalizacích, například na přední stěně těsně za hrdlem močového měchýře. Procento chyb závisí na zkušenostech a schopnostech vyšetřujícího. Je to patrné z hodnocení několika studií EORTC (Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny), které prokázalo signifikantní rozdíly v počtu reziduálních nádorů po TUR mezi jednotlivými klinikami i urology.

Jednou z možností, jak snížit počet přehlédnutých nádorů, je opakovaná endoskopie spojená s novým odběrem biopsií, kterou provádíme 4–6 týdnů po původním ošetření povrchového nádoru. Při hodnocení vybraných skupin nemocných byla přítomnost reziduální malignity v době druhého vyšetření popsána u 32–76 %(5), proto tento postup doporučujeme zvláště u špatně diferencovaných a plošně rozsáhlejších povrchových nádorů.

Citlivost endoskopického obrazu lze zvýšit pomocí fluorescenční cystoskopie. Její princip je založen na selektivní akumulaci protoporfyrinu IX v nádorové tkáni po předchozí intravezikální instilaci kyseliny 5-aminolevulové. Po osvícení stěny měchýře modrofialovým světlem z xenonové lampy můžeme zaznamenat intenzívní fluorescenci nádorové tkáně (Obr. 1 a 2)(6). Ve fluorescenčním obraze lze pozorovat i nádory, které v konvenčním zobrazení nejsou viditelné, což se projeví zvýšením počtu zachycených nádorových ložisek o 18–38 % a snížením počtu reziduálních tumorů. Zásadní a jednoznačný přínos představuje tato metoda pro diagnostiku Tis.

Zhodnocení prognostických faktorů a strategie dalšího postupu

Výsledky studií EORTC ukazují, že pro osud pacienta s povrchovým nádorem močového měchýře má větší význam biologický potenciál tumoru než způsob zvolené léčby po transuretrální resekci(7). Tato skutečnost je nesmírně významná pro pochopení našeho přístupu a zdůrazňuje význam definice prognostických faktorů.

V současné době máme k dispozici data z řady studií, jejichž výsledky jsou hodnoceny na základě dlouholetého sledování průběhu onemocnění. Můžeme proto definovat prognostické faktory, které nám pomohou částečně předpovědět budoucí chování malignity, tedy pravděpodobnost její recidivy a progrese.

Podle oficiálního doporučení Evropské urologické společnosti (EAU Guidelines) považujeme počet tumorů, jejich plošný rozsah, frekvenci předchozích recidiv, nález při první cystoskopické kontrole a vysoký grade za prognostické faktory předpovídající recidivu povrchového nádoru močového měchýře. Progresi onemocnění lze předpovědět na základě přítomnosti vysokého gradu a rozlišení tumorů Ta a T1(8).

Pro praktické využití a volbu následného léčebného postupu je důležité rozdělení pacientů do rizikových skupin. Bylo navrženo několik možností jejich vymezení, doporučení Evropské urologické společnosti je uvedeno v Tab. 4(8).

Základem péče o pacienty s povrchovými nádory močového měchýře po TUR jsou pravidelné cystoskopické kontroly,doplněné obvykle o cytologické vyšetření moči. U pacientů s prognosticky nejpříznivějšími nádory, hlavně primárními solitárními pTaG1, kde je riziko progrese pouhých 2,4–3,3 %, je takové sledování naprosto dostačující.

Naopak u nemocných s biologicky nejagresívnějšími nádory zařazenými do skupiny s vysokým rizikem doplňujeme vždy adjuvantní léčbu, obvykle ve formě intravezikální imunoterapie BCG vakcínou. Platí to zvláště pro Tis, ale i pro nádory pT1G3, u kterých popisuje Herr po 15letém sledování progresi v 52 % a úmrtí v 31 % případů(9). Recidivují-li tyto agresívní tumory i po lokální imunoterapii, je nutno zvážit radikální chirurgické řešení v podobě cystektomie.

V případě tumorů zařazených do skupiny se středním rizikem, kde je poměrně vysoké nebezpečí recidivy, ale nízké riziko progrese, je postup individuální v závislosti na dalších faktorech.

Námi používaný postup u pacientů s diagnostikovaným povrchovým nádorem močového měchýře je uveden v Tab. 5. Jedná se pouze o hrubé schéma, v jednotlivých případech samozřejmě zvažujeme i další faktory, jako jsou věk nemocného, předchozí léčba, interval od předchozí recidivy apod.

Velká pozornost je v poslední době věnována studiu molekulárních prognostických faktorů, od kterých si slibujeme individuální a detailní předpověď budoucího chování nádoru. Se špatnou prognózou je spojována hlavně patologie nádorového supresorového genu p53, ale i patologická exprese řady onkogenů (H-RAS, EGFR, ERBB-2), faktorů angiogeneze (VEGF) apod. V celé této složité problematice však zatím existuje řada nezodpovězených otázek, a proto není žádný ze zmíněných faktorů v současnosti rutinně využíván.

===== Adjuvantní intravezikální léčba =====
Cílem intravezikální terapie je léčba Tis, respektive snížení rizika recidivy a progrese nádoru po předchozí transuretrální resekci.


===== Intravezikální chemoterapie =====
Výhodou intravezikálního podání chemoterapeutika je možnost dosažení přímého kontaktu mezi nádorovou buňkou a účinnou látkou v koncentraci, které nelze dosáhnout při systémové aplikaci. Instilace cytostatika v přiměřeném objemu tekutiny navíc umožňuje kontakt s celou plochou urotelu močového měchýře.

Prvním lékem použitým k intravezikální chemoterapii byla již počátkem 60. let thiotepa. Její nevýhodou je však poměrně nízká molekulární hmotnost vedoucí k systémové absorpci s následnou myelosupresí, která se objevuje až u čtvrtiny pacientů. Proto byla thiotepa postupně nahrazena látkami s větší molekulární hmotností, přičemž v klinické praxi jsou nyní využívány převážně mitomycin C, doxorubicin a epidoxorubicin. V poslední době je diskutováno rovněž použití valrubicinu a hlavně gemcitabinu. Dosud provedené analýzy neprokázaly signifikantně lepší výsledky některé z těchto látek oproti jiné(10).

Aplikační schémata jsou volena spíše empiricky a spočívají obvykle ve 4 instilacích s týdenním intervalem, na které navazují aplikace s intervalem měsíčním do celkové doby 6–12 měsíců. Pro výsledky intravezikální chemoterapie je zřejmě významný včasný začátek léčby, tedy podání první dávky nejlépe již několik hodin po TUR(11). Zdá se, že příznivý efekt na prodloužení doby do první recidivy má u pacientů se solitárními povrchovými nádory nízkého gradu i pouhá jednorázová instilace podaná do 6 hodin po TUR(12).

Přes příznivý efekt na prodloužení beznádorového intervalu jsou účinky intravezikální chemoterapie v poslední době hodnoceny poměrně kriticky. Při shrnutí výsledku léčby téměř 4000 pacientů ve 22 randomizovaných studiích zaznamenal Lamm snížení počtu časných recidiv o pouhých 14 %, avšak počet recidiv po 5 a více letech nebyl léčbou ovlivněn, stejně jako pravděpodobnost progrese(13). K podobným závěrům dospěla i analýza 2535 pacientů zařazených do randomizovaných studií organizovaných EORTC a MRC (Medical Research Council)(14).

===== Intravezikální imunoterapie =====
Principy léčby a mechanismus účinku imunomodulačních látek se zásadně liší od intravezikální chemoterapie. Nejúčinnější a obvykle používanou látkou je BCG vakcína, diskutovány jsou však i další, například interferony, Keyhole limpet hemocyanin (KLH) nebo interleukin 2.

BCG vakcína

První intravezikální aplikace BCG vakcíny byla popsána Moralesem a znamenala revoluční změnu v léčbě povrchových nádorů močového měchýře(15). Přesný mechanismus účinku není znám. Předpokládáme však, že jeho podkladem je imunitní reakce, o čemž svědčí zvýšené hladiny řady cytokinů v moči během terapie i určitá závislost výsledného léčebného účinku na těchto hladinách. K intravezikální imunoterapii nádorů močového měchýře bylo ve světě použito 7 kmenů BCG vakcíny, přičemž v ČR je oficiálně registrován a aplikován kanadský kmen Connaught (preparát ImmuCystR).

Základní schéma aplikace vychází ze zkušeností Moralese a spočívá v 6 intravezikálních instilacích v týdenních intervalech, z nichž první je podávána 2 týdny po TUR(15). Pro zajištění dlouhodobější imunitní odpovědi je obvykle doporučováno další pokračování léčby tzv. udržovací fází. Za nejúčinnější aplikační schéma považujeme schéma doporučené Lammem, spočívající v klasických 6 intravezikálních instilacích, na které navazují 3 podání s týdenním intervalem vždy ve 3, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsících od počátku léčby. Na základě výsledků randomizované studie organizované Southwest Oncology Group (SWOG) je dlouhodobá terapie signifikantně účinnější oproti pouhým 6 instilacím(16).

Často diskutovaným problémem je optimální množství aplikovaného BCG. Dávka je obvykle uváděna v počtu kolonií („colony forming units – CFU“) a byla původně zvolena empiricky. Poměrně vysoký počet vedlejších účinků léčby navozuje otázku, zda je možno snížením dávky redukovat četnost a intenzitu vedlejších příznaků při současném zachování účinnosti. Tyto teoretické úvahy podpořily i experimentální práce hodnotící vztah dávky a efektu léčby, které neprokázaly lineární závislost. Rovněž některé klinické studie ukazují srovnatelný efekt a méně vedlejších příznaků u pacientů léčených nižšími dávkami BCG.

Místní i celkové vedlejší účinky BCG jsou mnohem častější a výraznější než u intravezikální chemoterapie(17). Místní příznaky jsou cystitického charakteru a objevují se až u 90 % léčených, celkové příznaky pozorujeme u zhruba čtvrtiny nemocných a spočívají ve febriliích a celkové únavnosti. Všechny zmíněné příznaky jsou považovány za příznivou známku probíhající imunitní reakce, velmi dobře reagují na spazmolytika, respektive antiflogistika, a obvykle odeznívají do 48 hodin. Komplikace, jako jsou například BCG sepse, BCG pneumonie, hepatitida nebo vznik svráštělého měchýře, se objevují pouze u 0,1–2,7 % léčených. Jejich výskyt vyžaduje vždy ukončení léčby a nasazení antituberkulotik. V literatuře bylo popsáno i několik fatálních komplikací, které však byly vždy spojeny s chybou při aplikaci.

Přes poměrně četné vedlejší účinky toleruje většina nemocných léčbu zvláště zpočátku velmi dobře. V průběhu udržovací fáze, kdy se intenzita vedlejších příznaků obvykle zvyšuje, je nutno v některých případech zvážit modifikaci aplikačního schématu, případně redukci dávky. Počet závažných komplikací je možno redukovat na minimum důsledným dodržováním kontraindikací podání BCG, mezi které patří porušení uroteliálního krytu například traumatickou katetrizací, přítomnost závažné uroinfekce, aktivní TBC nebo imunodeficientního stavu.

Intravezikální imunoterapie BCG vakcínou je dnes považována za léčbu volby u prokázaného Tis močového měchýře, kde dosahuje úplné odpovědi u 73–87 % pacientů a je tak jednoznačně nejúčinnější dostupnou léčebnou modalitou.

Při profylaktické aplikaci BCG po TUR prokazuje většina studií signifikantní snížení počtu recidiv a prodloužení intervalu do první recidivy a rovněž větší účinnost BCG ve srovnání s intravezikální chemoterapií.

Diskutována je otázka, zda aplikace BCG vakcíny dokáže snížit riziko progrese onemocnění. Podle nejnovějších údajů EORTC daných metaanalýzou dat z několika randomizovaných studií zahrnujících celkem 4863 pacientů snížila intravezikální aplikace BCG riziko progrese z 13,9 % na 9,8 %. Rozdíl byl statisticky významný, přínos však přinášela pouze dlouhodobá aplikace BCG(18).

===== Jiné možnosti intravezikální imunoterapie =====
Protinádorový účinek umožněný aktivací buňkami zprostředkované imunitní reakce po intravezikální aplikaci byl prokázán u IFN-a. Výsledky jsou však horší než při použití BCG vakcíny, což platí pro léčbu Tis, kde byla úplná odpověď pozorována u 25–66 % pacientů, i pro profylaxi recidiv.

V poslední době byla prokázána v podmínkách in vitro potenciace účinku BCG vakcíny současným podáním IFN-a. Tato strategie by umožnila nejen zvýšení protinádorového efektu, ale i snížení dávky BCG s předpokládaným poklesem vedlejších příznaků. Definitivní závěry však přinesou až dokončené prospektivní randomizované studie.

Dalšími studovanými látkami jsou KLH, vysokomolekulární a vysoce antigenní protein získávaný z hemolymfy měkkýše Megathura crenulata, nebo interleukin 2.

Charakteristika

infiltrujících nádorů

močového měchýře

Infiltrující nádory močového měchýře tvoří spektrum onemocnění od tumorů infiltrujících pouze vnitřní polovinu svaloviny detrusoru po nádory prorůstající stěnou měchýře do okolních orgánů. Tyto nádory mohou, ale nemusí být spojeny s přítomností uzlinových nebo vzdálených metastáz. Odhadujeme, že zhruba 50 % pacientů s invazívním nádorem má již v době diagnózy vytvořené okultní metastázy v lymfatických uzlinách nebo ve vzdálených orgánech.

Při volbě léčebné strategie jsme limitováni absencí spolehlivých prognostických faktorů i spolehlivých zobrazovacích metod schopných posoudit lokální rozsah tumoru, respektive stav pánevních lymfatických uzlin. Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je rozsah tumoru, když pravděpodobnost pětiletého přežití klesá s hloubkou invaze i s rozsahem uzlinového postižení.

Radikální cystektomie v léčbě infiltrujících nádorů močového měchýře

Standardním způsobem léčby invazívních nádorů močového měchýře je radikální cystektomie. Pouze díky cystektomii lze přesně definovat patologickou klasifikaci primárního nádoru v měchýři i regionálních lymfatických uzlin, výkon zajišťuje nejlepší lokální kontrolu onemocnění i nejvyšší procento dlouhodobého přežití z dostupných terapeutických modalit. Díky pokrokům v operační technice a v anesteziologické péči během výkonu i po něm se podařilo snížit mortalitu na 2–4 % a počet závažných komplikací na 5–10 %. Rovněž rozvoj derivačních operací, zvláště ortotopických náhrad močového měchýře (neovezika vytvořená z detubulizovaného střevního segmentu anastomozovaná na ponechanou močovou trubici s funkčním svěračem), zlepšil kvalitu následného života, což usnadňuje rozhodnutí k radikální operaci. Výsledky léčby závisí na rozsahu onemocnění (Tab. 6)(19).

Standardní rozsah radikální cystektomie zahrnuje u mužů odstranění močového měchýře a prostaty se semennými váčky, u žen pak močového měchýře, dělohy, adnex, cervixu a přední stěny pochvy. Diskutována je v poslední době možnost ponechání prostaty, studie z jednotlivých pracovišť přinášejí uspokojivé dlouhodobé onkologické výsledky, většinou uroonkologů je však tento postup v současné době odmítán, stejně jako ponechání ženských pohlavních orgánů.

Nedílnou součástí radikální operace je pánevní lymfadenektomie. V poslední době je zrůrazňováno její pečlivé provedení a větší rozsah, než bylo dříve zvykem. Důvodem je skutečnost, že pouze lymfadenektomie zajišťuje jednoznačné posouzení stavu pánevních lymfatických uzlin a umožňuje tak získání nejvýznamnějšího prognostického ukazatele ovlivňujícího následnou adjuvantní léčbu. V případě nádorů močového měchýře navíc nemusí být uzlinové metastázy doprovázeny metastázami vzdálenými a lymfadenektomie tak může mít i kurativní efekt. V poslední době byla publikována řada prací, které potvrdily korelaci počtu odstraněných uzlin s pravděpodobností nálezu metastatického ložiska a dokonce i s pravděpodobností 5letého přežití. Tyto studie doporučují odstranění minimálně 9–16 lymfatických uzlin(20).

Pánevní lymfadenektomie v současné době zahrnuje oboustranné odstranění lipolymfatické tkáně podél zevních ilických cév, v obturatorní jámě a podél větví vnitřní ilické tepny. Hranici tak tvoří bifurkace společné ilické tepny kraniálně, laterální okraj zevní ilické tepny laterálně, ligamentum inguinale kaudálně a větve vnitřní ilické tepny mediálně. Někteří autoři doporučují i odstranění uzlin podél společných ilických cév až k bifurkaci aorty, což však nezbytně vede k poškození vegetativních nervů hypogastrické pleteně, které hrají určitou roli při dosažení kontinence u následné ortotopické derivace moči. Proto obvykle odstraňujeme tyto uzliny jen v případě jejich makroskopického postižení.

Významnou otázkou je rovněž současná uretrektomie, což významně souvisí s volbou typu následné derivace moči. Ponechání močové trubice s funkčním svěračem totiž umožňuje u mužů i u žen konstrukci ortotopické neoveziky, která je považována za ideální z hlediska kvality pacientova života. Indikace k uretrektomii musí vycházet nejen z pravděpodobnosti postižení močové trubice v době cystektomie, ale i z rizika následné uretrální recidivy.

Údaje o četnosti recidiv v močové trubici po cystektomii se u mužů pohybují mezi 0,7 a 18 %, přičemž hlavním rizikovým faktorem je nádorové postižení prostaty a prostatické uretry. Obdobně u ženy se recidivy v močové trubici objevují prakticky výhradně v případě infiltrace hrdla měchýře. Předpokladem ponechání uretry je proto u mužů negativní biopsie z distální části prostatické uretry, u žen pak z hrdla močového měchýře.

Záchovné postupy u pacientů s infiltrujícím nádorem močového měchýře

Přes pokroky v pooperační péči nelze cystektomii a derivaci provést u pacientů limitovaných věkem nebo významnými komorbiditami, respektive u nemocných, kteří s radikální operací nesouhlasí. Nabízí se rovněž otázka, zda je možno u vybraných pacientů s infiltrujícím nádorem postupovat kurativně i při zachování močového měchýře. Překážkou spolehlivosti záchovných postupů je již zmíněný nedostatek spolehlivých prognostických faktorů a hlavně významná nepřesnost klinické klasifikace.

Základem záchovných strategií jsou operační výkony (TUR nebo parciální cystektomie) obvykle kombinované s radioterapií, které doplňujeme o léčbu systémovou v podobě chemoterapie.

Samotná TUR není považována za spolehlivou a definitivní léčbu invazívního nádoru močového měchýře. Přesto se objevují práce popisující její dobré výsledky ve vybraných případech, tedy u nádorů ohraničených na vnitřní polovinu svaloviny detrusoru. Například Solsona v práci z roku 1998 uvádí 5leté přežití u 80,5 % pacientů s nádorem T2.

Princip parciální cystektomie je v rozporu s mnohočetným charakterem nádorů měchýře a vysokým rizikem recidiv mimo místo primárního tumoru. Indikace proto musí být přísně omezena pouze na tumory uložené v mobilní části močového měchýře, maximálně kategorie T2b, do 5 cm v průměru a bez nálezu konkomitantního Tis.

Zhodnocení úspěšnosti radioterapie v léčbě infiltrujících nádorů močového měchýře je obtížné vzhledem k absenci prospektivních randomizovaných studií srovnávajících její výsledky s výsledky radikální cystektomie. Nemáme navíc k dispozici přesnou klasifikaci onemocnění jako v případě operačního výkonu. Podle starších údajů souhrnných prací klesalo 5leté přežití po samotné radioterapii ze zhruba 40 % u nádorů T2 a 20 % u T3 až k 10 % u tumorů T4. Perspektivou do budoucna jsou však nepochybně moderní techniky 3D konformní radioterapie či nové způsoby frakcionace.

===== Místo systémové chemoterapie v léčbě pacientů s infiltrujícím nádorem močového měchýře =====
Vzhledem k přítomnosti mikrometastáz v době operace nebo radioterapie umírá přes účinnou lokální kontrolu nádoru zhruba polovina pacientů na následky generalizace onemocnění. Z tohoto důvodu je do léčebných schémat inkorporována systémová chemoterapie, jejímž cílem je právě likvidace těchto mikroskopických metastatických ložisek.

Systémová aplikace cytostatik je pochopitelně i základní terapeutickou modalitou u nádorů s klinicky prokazatelnou generalizací.

Historicky nejúčinnějším cytostatikem je cisplatina, která v monoterapii dosahuje podle nejnovějších informací odpovědi zhruba u 17 % nemocných. Od konce 90. let jsou stále častěji využívány taxany a zvláště antimetabolit gemcitabin. Tyto látky jsou v monoterapii účinnější než klasicky používané preparáty včetně cisplatiny, když dosahují odpovědi u 27 až 42 % léčených, a jejich aplikace je provázena významně menším počtem vedlejších účinků.

Opakovaně byla prokázána větší efektivita kombinované léčby ve srovnání s monoterapií. Z řady popsaných možností byla v 90. letech považována za nejúčinnější kombinace MVAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatina), kterou se podařilo dosáhnout odpovědi u 71 % nemocných. Intenzívně jsou studovány moderní kombinace, jako je gemcitabin s cisplatinou, paklitaxel s cisplatinou nebo gemcitabin s paklitaxelem a cisplatinou. První výsledky ukazují menší toxicitu při minimálně stejné, ale nejspíše větší účinnosti ve srovnání s režimem MVAC.

Adjuvantní systémová chemoterapie

adjuvantní chemoterapii po cystektomii uvažujeme u pacientů s extravezikálním šířením nádoru nebo přítomností metastáz v lymfatických uzlinách. Cílem je ovlivnit okultní systémové metastázy, oddálit recidivu onemocnění a prodloužit přežití. Hlavní výhodou tohoto postupu je skutečnost, že můžeme vycházet z přesných výsledků patologické klasifikace onemocnění.

Příznivý dopad takového postupu byl potvrzen v 90. letech 2 prospektivními randomizovanými studiemi při použití kombinace MVAC nebo MVEC (epirubicin místo adriamycinu), respektive CMV (cisplatina, vinblastin a metotrexát). Tyto studie však byly zatíženy řadou metodických chyb, takže definitivní posouzení efektivnosti léčby a hlavně stanovení přesných indikací bude možné až na základě v současné době probíhajících studií. Perspektivu v tomto směru představuje využití výše zmíněných nových kombinací.

===== Neoadjuvantní systémová chemoterapie =====
V neoadjuvantním režimu je systémová chemoterapie podávána již před operační léčbou, případně radioterapií infiltrujícího karcinomu močového měchýře. Strategie byla primárně cílena na včasnou eliminaci mikrometastáz, její charakter však umožňuje i potenciální možnost záchrany močového měchýře. Hlavním problémem je obtížné posouzení léčebné odpovědi, protože terapie je indikována na základě nepřesné klinické klasifikace.

Dosud publikované randomizované studie, z nichž nejvýznamnější byly tzv. „Nordic cystectomy II trial“, využívající metotrexát s cisplatinou, respektive studie EORTC/MRC, hodnotící režim CMV před cystektomií nebo radioterapií, přinesly nejednoznačné výsledky. Proto i v případě neoadjuvantní chemoterapie netrpělivě očekáváme výsledky probíhajících studií.

Literatura

1. JEWETT, HJ., STRONG, GH. Infiltrating carcinoma of the bladder: relation of depth of penetration of the bladder wall to incidence of local extension and metastases. J Urol, 1946, 55, p. 366–372.

2. ONDRUŠ, D., et al. Nádory močového mechúra. 1. vydání, Martin : Osveta, 2000, 256 s.

3. HUDSON, MA., HERR, HW. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol, 1995, 153, p. 564–572.

4. KURTH, KH., BOUFFIOUX, C., SYLVESTER, R. et al. Treatment of superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur Urol. 2000, 37, Suppl. 3, p. 1–9.

5. HERR, HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol, 1999, 162, p. 74–76.

6. BABJUK, M., PETŘÍK, R., JIRSA, M. Fluorescenční diagnostika nádorů močového měchýře. 1. vydání, Praha : Triton, 2001, 126 s.

7. KURTH, KH., DENIS, L., BOUFFIOUX, CH., et al. Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours. Eur J Cancer, 1995, 31A, p. 1840–1846.

8. OOSTERLINCK, W., LOBEL, B., JAKSE, G., et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol, 2002, 41, p. 105–112.

9. HERR, HW. Tumour progression and survival in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br J Urol, 1997, 80, p. 762–765.

10. BOUFFIOUX, CH., DENIS, L., OOSTERLINCK, W., et al. Adjuvant chemotherapy of recurrent superficial transitional cell carcinoma: Results of a European organization for research on treatment of cancer randomized trial comparing intravesical instillation of thiotepa, doxorubicin and cisplatin. J Urol, 1992, 148, p. 297–301.

11. BOUFFIOUX, CH., KURTH, KH., BONO, A., et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: Results of 2 European organization for research and treatment of cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol, 1995, 153, p. 934–941.

12. OOSTERLINCK, W., KURTH, KH., SCHRÖDER, F., et al. A prospective European organization for research and treatment of cancer genitourinary group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol, 1993, 149, p. 749–752.

13. LAMM, DL., RIGGS, DL., TRAYNELIS, ChL., et al. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol, 1995, 153, p. 1444–1450.

14. PAWINSKI, A., SYLVESTER, R., KURTH, KH., et al. A combined analysis of European organisation for research and treatment of cancer, and Medical research council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol, 1996, 156, p. 1934–1941.

15. MORALES, A., EIDINGER, D., BRUCE, AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol, 1976, 116, p. 180–182.

16. LAMM, DL., BLUMENSTEIN, BA., CRISSMAN, JD., et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized southwest oncology group study. J Urol, 2000, 163, p. 1124–1129.

17. PACÍK, D., VÍT, V., TURJANICA, M. Úskalí intravezikální imunoterapie povrchového karcinomu močového měchýře BCG vakcínou. Rozhl Chir, 1997, 76, s. 3–5.

18. SYLVESTER, RJ., VAN DER MEIJDEN, APM., LAMM, DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol, 2002, 168, p. 1964–1970.

19. STEIN, JP., LIESKOVSKY, G., COTE, R., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 666–675.

20. HERR, H. Superiority of ratio based lymph node staging for bladder cancer. J Urol, 2003, 169, p. 943–945.

Poděkování

Článek vznikl za podpory projektů IGA MZ ND 6854-3 a VZ MSM J 13/98 111100005.

e-mail: Marko.Babjuk@lf1.cuni.cz

1a

1b

Obr. 1 – Uroteliální karcinom močového měchýře TaG1m

1a  Endoskopický obraz v bílém světle

1b Fluorescenční cystoskopie odhalující dvě drobná satelitní ložiska

2a

2b

Obr. 2 – Tumor in situ (Tis) močového měchýře

2a  Endoskopický obraz v bílém světle

2b Fluorescenční cystoskopie

Ohodnoťte tento článek!