Nádory postihující thymus – diagnostika a léčba

Souhrn

Nádory thymu, z nichž nejčastější je epiteliální typ – thymom, jsou vzácným typem nádorů lokalizovaných v předním mediastinu. Následující článek by měl přinést informace o diagnostice, histologických typech a přehled léčby používané u thymomu, včetně novějších přístupů chirurgických. Léčba se různí podle stadia zjištěného thymomu, dostačující je chirurgická u prvních dvou stadií, v pokročilejším stadiu III a IVa předchází chemoterapie a po operaci bývá indikována radioterapie. Pro stadium IVb thymomu je volitelná většinou již jen paliativní chemoterapie, již se ale začínají objevovat i modernější preparáty typu biologické terapie (cetuximab) v recentních studiích s thymomem, používaná chemoterapie a její výsledky jsou rovněž v textu podrobněji uvedeny. Prognostické faktory zahrnují histologii, stadium, radikalitu resekce a přítomnost myasthenických potíží. V závěru článku je uvedena zajímavá kazuistika nemocné s pokročilým thymomem po léčbě první i druhé linie s komplikací kardiální dosud v péči našeho pracoviště.

Klíčová slova

thymom • chemoterapie thymomu • resekce thymomu • radioterapie

Summary

Jakubikova, L., Merta, Z. Tumours affecting the thymus – diagnosis and treatment Thymus tumours, from which an epithelial type – thymoma – is the most common one, are a rare type of tumours located in the anterior mediastinum. The following article should bring information about diagnostics, histological types and the treatment modalities for these tumours, especially the newer surgical procedures. The treatment differs according to the stage of the detected thymoma. For the first two stages, surgical treatment is sufficient; in advanced cases of stage III and stage IVa, chemotherapy is used and radiotherapy is indicated following the surgery. In the stage IVb, the only remaining option is usually palliative chemotherapy, even though modern preparations of the biological treatment category are starting to appear in recent thymoma studies (cetuximab). The types of chemotherapy in use, along with their results are listed in the article as well. Prognostic factors include histology, stage, how radical does the resection need to be and the presence of myasthenic issues. In the final part of the article, an interesting case study is presented, of a patient suffering from an advanced thymoma, after treatment with both first and second line treatment modalities, with cardiac complication, who has been treated at our institution.

Key words

thymoma • thymoma chemotherapy • resection of thymoma • radiotherapy

Epidemiologie a etiologie

Termín thymom je vyhraněn pouze pro nádor thymu vycházející z jeho epiteliálních buněk, thymus neboli brzlík samotný může být postižen řadou jiných typů nádorů, jak bude popsáno níže. Thymom je nejčastějším nádorem horního předního mediastina; vzácně může být postiženo i mediastinum celé. Tvoří 20–25 % všech mediastinálních tumorů a 50 % všech tumorů předního mediastina. Jeho incidence je 0,25–0,32/100 000. Dle zahraničních údajů představují tyto nádory 0,2–1,5 % ze všech nádorových onemocnění.(1) Nádor vzniká maligní transformací epiteliálních buněk thymu. Tento nádor je velmi vzácný u dětí a adolescentů, zde naopak při zobrazovacích vyšetřeních můžeme ještě zjistit zvětšenou normální tkáň thymu. Nejčastěji se vyskytuje ve věku 55–65 let bez pohlavní predilekce, výjimečně bývá uváděna lehká převaha u žen. Přímá etiologická souvislost se zevními faktory nebyla prokázána a endogenní vlivy vedoucí ke vzniku thymomu nejsou známy.(2)

Klinické projevy

Symptomy nádoru brzlíku můžeme rozdělit na lokální a paraneoplastické systémové příznaky. Lokální symptomy se vyznačují příznaky růstu thymomu a patří mezi ně bolesti na hrudníku, pocity sevření, kašel, dušnost, polykací obtíže, paréza frenického nervu, ve značně pokročilém stadiu může být patrný i syndrom útlaku horní duté žíly. Thymom vede až v 71 % případů k rozvoji přidružených autoimunitních nemocí nebo endokrinologických onemocnění.(3) Ve zvýšené míře se lze také setkat s onemocněními krvetvorby. Přehled přidružených nemocí je uveden v Tab. 1. U téměř 15 % pacientů s diagnostikovaným thymomem byl zaznamenán vznik sekundárních tumorů. Ve spojitosti s thymomem byly popsány následující malignity: Kaposiho sarkom, mnohočetný myelom, akutní leukémie, nonhodgkinský lymfom, sarkomy a jiné karcinomy (plicní, kolorektální).
Asi u poloviny nemocných s thymomem bývají přítomny paraneoplastické projevy, nejčastěji se objevuje myasthenia gravis (toto postižení autoimunitní povahy můžeme potvrdit až u 50 % nemocných s thymomem, naopak přibližně jen u 10– 15 % pacientů s myastenií je současně diagnostikován thymom). Jedná se o autoimunitní onemocnění, při kterém dochází k tvorbě autoprotilátek proti postsynaptickému nikotin acetylcholinovému receptoru nervosvalové junkce.(4) Dominujícím příznakem je postupný vznik svalové slabosti. Myasthenia gravis je nejčastějším paraneoplastickým syndromem. Vyskytuje se u 30–50 % pacientů s thymomem. Častější je výskyt u žen. Ale jen u 15 % pacientů s myasthenia gravis byl diagnostikován thymom. Avšak změny thymu byly pozorovány až u 70 % pacientů s myasthenia gravis.(5) Nejčastěji se jednalo o hyperplazii thymu. Myasthenia gravis sama o sobě není nepříznivým prognostickým faktorem. Může ale zvyšovat pooperační mortalitu. U některých pacientů s nádory thymu dochází ke vzniku zánětlivé myopatie pruhovaného svalstva a myokardu, což následně nepříznivě ovlivňuje morbiditu a mortalitu nemocných. Patofyziologie thymu při vzniku myasthenia gravis není jednoznačně objasněna. Předpokládá se autosenzibilizace T-lymfocytů k proteinům acetylcholinového receptoru nebo se spekuluje o působení dosud neznámého thymického hormonu. Chirurgické odstranění thymu vede ke zlepšení symptomatologie až u 85 % pacientů s nádory i bez nádorů thymu. Úplný ústup symptomatologie byl pozorován u 7–63 % pacientů po odstranění thymu.(6) Klinické zlepšení může nastat až po řadě měsíců či let po odstranění thymu. Skupina pacientů, u kterých nebyl přítomen nádor thymu, vykazovala oproti pacientům s thymomem lepší kontrolu myasthenických symptomů po odstranění thymu. V rámci paraneoplastického syndromu mohou být zjištěny hematologické poruchy: pancytopenie, aplastická anémie (5 %) včetně PRCA (pure red cell anemia), hemolytická a perniciózní anémie, agranulocytóza, hypogamaglobulinémie (5 %) a dysglobulinémie.(7) Další projevy paraneoplastického syndromu jsou vzácnější a zahrnují systémový lupus erythematodes, pemphigus vulgaris, revmatoidní artritidu, Sjögrenův syndrom, ulcerózní kolitidu, polymyozitidu, sklerodermii, senzomotorickou radikulopatii, myokarditidu, nefrotický syndrom, akutní perikarditidu a rovněž endokrinní projevy – tyreoiditidu, panhypopituitarismus, Addisonovu nemoc a Cushingův syndrom (Tab. 1).(8)

Histologie

Biologické vlastnosti thymomů jsou velmi divergentní, což odráží poměrně četné histologické klasifikace, které se snaží začlenit do jednotlivých podskupin jednotky se shodným klinickým průběhem. Vlastní nádory thymu je nutné odlišit od převážně neepiteliálních nádorů jiných typů, které se také mohou vyskytovat ve tkáni thymu. Jedná se o neuroendokrinní nádory, karcinoid, nádory z germinativních buněk, lymfomy, stromální nádory. Ve tkáni thymu může být přítomen bronchogenní karcinom nebo metastatické nádory. Mimo těchto nádorů se ve tkáni thymu mohou nacházet nemaligní útvary, jako jsou cysty nebo thymická hyperplazie. Nádor thymu obsahuje také lymfocyty, obvykle T-typu, ty však nejsou považovány za maligní. Jedná se o pomalu rostoucí tumor, který většinou netvoří vzdálené metastázy.(9) Nádory thymu rozdělujeme dle WHO klasifikace na následující skupiny (klasifikace WHO z roku 1999, upravená aktualizovaná poslední verze z roku 2004):(10) 1. epiteliální tumory: thymom – typ A, AB, B1,B2, B3, C – ekvivalent thymického karcinomu; 2. neuroendokrinní tumory: karcinoid, malobuněčný karcinom, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom; 3. germinální tumory: seminom, embryonální karcinom, choriokarcinom, karcinom žloutkového váčku, teratomy – vyzrálé i nevyzrálé další varianty; 4. lymfomy a nádory z histiocytárních a dendritických buněk: Hodgkinův lymfom, mediastinální velkobuněčný B-lymfom, T-lymfoblastický lymfom, extranodální marginální zóny B-lymfom MALT typu, Langerhansova histiocytóza, folikulární nádor z dendritických buněk; 5. mezenchymální tumory: lipom, thymolipom, thymoliposarkom, solitární fibrózní tumor, maligní rhabdoidní nádor, synoviální sarkom; 6. tumor-like léze: thymická hyperplazie, lymfoidní hyperplazie, multilokulární thymické cysty; 7. tumory krku vycházející z thymu či žaberních oblouků: ektopický krční thymom, ektopický hamartózní thymom, vřetenobuněčný epiteliální tumor s thymuslike diferenciací, karcinom vykazující thymus-like diferenciaci; 8. sekundární (metastatické) tumory mediastina; 9. nezařazené.
Z této různorodé skupiny tumorů postihujících thymus je zajímavým a velmi vzácným neuroendokrinním nádorem karcinoid thymu, jehož správné rozlišení od thymomů při velice podobném mikromorfologickém obraze je možné až elektronoptickým vyšetřením. Biologické vlastnosti jsou méně příznivé než u klasického thymomu, invazívní formy představují 50 % případů, extratorakální metastázy (do skeletu, jater i jiných orgánů) vznikají u 20–50 % nemocných. Karcinoidy thymu se mohou klinicky projevit Cushingovým syndromem při produkci ACTH buňkami nádoru.(11) Termín thymom se tradičně užívá pro nádory vznikající z thymických epiteliálních buněk thymu bez ohledu na přítomnost non-neoplastických lymfocytů. Jedná se současně i o nejčastější typ nádoru postihující thymus.(12, 13) Jednotlivé histologické typy thymomu jsou následující: • thymom – typ A – synonymum vřetenobuněčný, medulární thymom, mikroskopicky z blandních vřetenitých nebo oválných buněk „organoidně“ uspořádaných, lymfocyty jsou zastoupeny buď ojediněle, nebo vůbec; • thymom – typ AB – syn. smíšený thymom, jsou v něm zastoupeny složky z komponenty A (chudé na lymfocyty) a současně z komponenty B (bohaté na lymfocyty); • thymom – typ B1 – syn. thymom bohatý na lymfocyty, lymfocytární thymom, nedominantně kortikální thymom – mikroskopicky připomíná kortex thymu s prominentní populací lymfocytů a ojedinělými malými, epiteliálními neoplastickými buňkami; • thymom – typ B2 – syn. kortikální, smíšeně lymfocytární a epiteliální thymom, mikroskopicky sice převaha non-neoplastických lymfocytů, ale neoplastické

epiteliální buňky jsou větší, s měchýřkovitým jádrem a výraznými jadérky, tvoří volnou síť; • thymom – typ B3 – syn. epiteliální thymom, dobře diferencovaný thymický karcinom, mikroskopicky charakterizován převahou epiteliálních neoplastických buněk tvořících až celé plochy, non-neoplastické lymfocyty jsou zastoupeny v menšině.
Vzácnější typy thymomů: – mikronodulární thymom s lymfoidním

stromkem, – metaplastický thymom, – mikroskopický thymom.
– sklerozující thymom, – lipofibroadenom.
Thymické karcinomy jsou jednotkou vyčleněnou, zvlášť zahrnující následující typy (dříve klasifikované jako karcinom thymu typ C):(14) – dlaždicobuněčný karcinom, – bazaloidní karcinom, – mukoepidermoidní karcinom, – lymfoepithelioma-like karcinom, – sarkomatoidní karcinom, – světlobuněčný karcinom, – papilární adenokarcinom, – karcinom s translokací t(15,19), – nediferencovamý karcinom.

Diagnostika FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ

Klinické projevy thymomu jsou zřejmé až při značně pokročilé chorobě. Podezření na thymom bychom měli získat spíše z anamnestických příznaků kašle, dušnosti, torakalgií, na které si pacienti stěžují dříve, než vzniknou následující projevy: při syndromu horní duté žíly je patrný otok krku (Stokesův límec), lehká cyanóza rtů, dutiny ústní a očních spojivek, kůže obličeje, krku a horní poloviny krku, rozšířené a výrazně vystupující žíly na hlavě, krku, pažích a horní části hrudníku. Při útlaku průdušnice poslechem zjišťujeme stridorózní dýchání.

ZOBRAZOVACÍ VYŠETŘENÍ

Asi u poloviny pacientů se thymom diagnostikuje jako „náhodný nález“ při rtg zobrazovacím vyšetření hrudníku. Naprostá většina thymomů (90 %) se vyskytuje v předním mediastinu (Obr. 1, 2). Při hodnocení zadopředního skiagramu hrudníku je u 1/3 až 1/2 nemocných s thymomem přítomno nápadné rozšíření horního a na bočním skiagramu předního nebo i středního mediastina.(15) Thymom se při rtg vyšetření manifestuje jako jednostranná dobře ohraničená masa v předním mediastinu s hladkými nebo laločnatými okraji, na bočním skiagramu se zastínění thymomem promítá retrosternálně (Obr. 3, 4). V případě pokročilého nádoru nebo mediastinální lymfadenopatie může dojít k postižení nervus frenicus a paréze bránice patrné její elevací v rtg obraze. Mimo přední mediastinum se thymom může vyskytovat ve tkáních krku nebo jiných částech mediastina.
Počítačová tomografie doplňuje informace ze sagitální a frontální roviny a je schopna přesně stanovit lokoregionální rozsah thymomu, jeho invazi do sousedních orgánů a šíření do okolních cév, event. i metastázy postihující perikard, pohrudnici a plicní parenchym (Obr. 5). Magnetická rezonance ještě lépe dokáže vizualizovat event. intimní kontakt či již infiltraci nádoru thymu do aortálního oblouku.(16, 17) Někdy však ani pomocí CT a MR vyšetření nelze určit, jedná-li se o radikálně resekabilní tumor. Při menším thymomu je problematické odlišení pomocí CT i MR od benigní hyperplazie thymu, která zejména u adolescentů může přetrvávat. Při hyperplazii thymu bývá při CT vyšetření charakteristický difúzně a symetricky zvětšený thymus s hladkými okraji a se zachováním zvyklého tvaru brzlíku. Thymom se na CT manifestuje jako 1–10cm (průměrně 5cm) masa s hladkým nebo laločnatým okrajem, vycházející z jednoho laloku thymu, ale postižení obou laloků thymu nádorem se rovněž vyskytuje.(18) V CT obraze je typický homogenní enhancement, ačkoliv u 1/3 thymomů je popisován heterogenní enhancement z důvodů přítomnosti nekrózy, cystické degenerace nebo hemoragie přítomné v thymomu. Ačkoliv se běžně indikuje a je přínosnější CT vyšetření při diagnostice thymomu, může MR odhalit přítomnost fibrózního septa uvnitř nádorové masy a lépe posoudit nádorové pouzdro. Vizualizace pouzdra a septa uvnitř nádoru je spojována s méně agresivní histologií.(19) U pacientů s pokročilým onemocněním s vyšším stupněm malignity může dojít ke generalizaci nemoci. Ultrazvukové vyšetření břicha a scintigrafie skeletu mohou vypovědět o (vzácné) hematogenní diseminaci. U těchto nemocných je vhodné doplnit i další vyšetření k posouzení aktivity nemoci mimo hrudník – pozitronovou emisní tomografii.

HISTOLOGICKÁ VERIFIKACE

Thymomy nejsou jediným typem nádorů vyskytujícím se v předním mediastinu. Zobrazovací vyšetření nemusí být dostatečně specifická pro odlišení jiných typů nádorů. K jednoznačnému potvrzení diagnózy je nezbytné provést histologické vyšetření tkáně tumoru. Materiál k histopatologickému vyšetření se získá transparietální punkcí pod CT kontrolou, mediastinoskopií, popř. torakoskopií – nebo přímo peroperačně při resekci thymomu, pokud je nález k takovému zákroku vhodný. V případě resekabilního ložiska dle zobrazovacích vyšetření při vyloučení diseminace lze samozřejmě indikovat přímé chirurgické odstranění bez předchozí histologické verifikace.

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

U pacientů s resekabilním onemocněním jsou laboratorní vyšetření součástí interního předoperačního vyšetření. U neoperabilních pacientů je indikováno vyšetření krevního obrazu včetně diferenciálního rozpočtu a biochemické vyšetření krve. Při podezření na současně se vyskytující myasthenia gravis může být diagnostickým testem tohoto autoimunitního onemocnění vyšetření protilátek proti acetylcholinovému receptoru (Anti-AChR). Další laboratorní vyšetření jsou indikována individuálně v případě podezření na přidružená paraneoplastická onemocnění, jejichž seznam je uveden v Tab. 1.(20) Hormonální vyšetření mohou odlišit thymomy od jiných mediastinálních nádorů. Přehled těchto vyšetření podává Tab. 2.

RADIONUKLIDOVÁ VYŠETŘENÍ

Nádory thymu lze zobrazit pomocí radioizotopových vyšetření, která u pacientů s podezřením na thymom mohou být užitečná. Nádorové procesy thymu lze detekovat následujícími radioizotopy: (21) thalium chlorid, technecium Tc 99m sestamibi (využívané zejména dříve), nyní je preferován izotop 2-(fluorine-18] fluoro-2-deoxy-D-glukóza (FDG), tento poslední izotop je používán při vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET). Problematické je zobrazení benigní hyperplazie thymu, která rovněž vykazuje při PET vyšetření aktivitu, a nelze ji tedy odlišit od méně maligních typů thymomu, ovšem při existenci metastáz v plicích i mimo hrudník je PET přínosem (Obr. 6, 7).

Diferenciální diagnostika mediastinálních procesů

V mediastinu se mimo thymomů mohou vyskytovat i jiné patologické rezistence různých typů. Lze se setkat s jinými primárními nádory, nádorovými metastázami, zánětlivými procesy, cystami a herniemi. Pro některé procesy je typická určitá mediastinální lokalizace, jiné se mohou vyskytovat ve všech částech mediastina. Patologické procesy mediastina shrnuje Tab. 3.

Klinické stadium

Stanovení klinického stadia představuje další diagnostický krok po zjištění morfologické diagnózy. Vychází z rozsahu thymomu a jeho invazivity do okolí. TNM klasifikace nebyla pro thymomy vypracována, běžně se používá schéma Masaokovo-Kogovo zahrnující čtyři klinická

stadia:(22) Stadium I – makroskopicky kompletně opouzdřený tumor a mikroskopicky bez známek kapsulární invaze; stadium IIa – mikroskopická invaze pouzdra; stadium IIb – makroskopická invaze do thymické nebo perithymické mediastinální tukové tkáně; stadium III – invaze do přilehlých orgánů (perikardu, velké cévy nebo plíce); stadium IVa – v tomto stadiu jsou přítomny metastázy do pleury nebo na perikardu; stadium IVb – lymfatické nebo hematogenní metastázy (jakékoli postižení uzlin předních mediastinálních, nitrohrudních nebo mimohrudních a vzdálené metastázy – např. plíce, dutina břišní, skelet apod.).
Prognostický význam Masaokova stagingového systému byl prokázán klinickým hodnocením pacientů s thymomem. Na souboru 85 pacientů, jimž byl thymom resekován, byla zaznamenána korelace 5letého přežití a Masaokova stagingového systému tak, jak uvádí Tab. 4. Platnost Masaokova stagingového systému byla také prokázána retrospektivním hodnocením 273 pacientů s thymomem. Dvacetileté přežití bylo v závislosti na stadiu následující: 91 % ve stadiu I, 89 % ve stadiu II, 49 % ve stadiu III, 0 % ve
stadiu IV.(23)

Léčba thymomu

Léčba thymomu schválená a přijatá členy ITMIG (International Thymic Malignancy Interest Group) v r. 2010 zahrnuje několik možných modalit, jejichž indikace záleží na stadiu onemocnění.(24) Přehled léčebných doporučení na základě klinického stadia dle Masaokova-Kogova schématu je následující: • stadium I – kompletní chirurgická resekce; • stadium II – kompletní chirurgická resekce, pokud je tato resekce neradikální, je indikována pooperační radioterapie; • stadium III – neoadjuvantní chemoterapie následovaná kompletní chirurgickou resekcí, pokud je resekce nekompletní, následuje ještě radioterapie; • stadium IVa – neoadjuvantní chemoterapie, následuje radikální resekce, pokud je tato neradikální, pooperačrní radioterapie. Pro obě stadia III i IVa platí, že nelze rutinně doporučit po kompletní resekci adjuvantní chemoterapii vzhledem k chybějícím datům z klinických studií k této indikaci; • stadium IVb – paliativní chemoterapie, možnost radioterapie se záměrem zmenšení nádorové hmoty způsobující např. syndrom horní duté žíly.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

U nemocných s myasthenia gravis s prokázaným thymomem je indikováno chirurgické odstranění celého brzlíku. U pacientů s vážnou formou onemocnění, u nichž thymom nebyl prokázán a léčba nevede ke zvládnutí onemocnění nebo jsou těžké projevy onemocnění, vede thymektomie ve velké většině ke zlepšení příznaků onemocnění. Proto je thymektomie indikována u všech nemocných s myastenií.(25) Kompletní chirurgická resekce thymomu je nejvýznamnějším prognostickým faktorem přežití. Podle dosažené kompletnosti je resekce hodnocena jako kompletní resekce (R0), resekce s mikroskopickým reziduálním onemocněním (R1) a makroskopické reziduální onemocnění (R2). Tuto radikální léčbu je možno indikovat ve stadiu I a II. Nemocní, u kterých bylo dosaženo kompletní resekce nádoru, přežívají 10 let v 81–98 %. Peroperačně by mělo být posouzeno šíření tumoru do okolí.(26) Je doporučeno provádět rozšířenou thymektomii s odstraněním přiléhajících tkání mezi perikardem, bránicí a frenickými nervy. Větší riziko představuje resekce thymu u pacientů s projevy myasthenia gravis, u kterých může v pooperačním období dojít k život ohrožujícím komplikacím v důsledku insuficientního respiračního svalstva.(27) U těchto pacientů je potřebná pečlivá předoperační příprava s cílem dosáhnout co nejlepší kontroly myastenických symptomů a zajištění kvalitní respirační podpory v pooperačním období.
Význam chirurgie nebyl zcela jednoznačný u lokoregionálně pokročilých nádorů ve stadiu III a IV, kde není možné provést radikální resekci primárního tumoru. Dříve publikovaná data se lišila v přínosu neradikální resekce.(28) V jedné ze studií nebyl zaznamenán rozdíl v dlouhodobém přežití u pacientů po neradikální resekci invazívního thymomu s následnou radioterapií oproti nemocným, kteří absolvovali pouze radioterapii.(29). Naproti tomu další práce uvádějí signifikantní zlepšení 5- a 10letého přežití pacientů po neradikální operaci thymomu s následnou radioterapií ± chemoterapií oproti nemocným, kteří absolvovali jen diagnostickou biopsii následovanou radioterapií ± chemoterapií.(30) Podle současných doporučení je ve stadiu III i IVa po předchozí chemoterapii chirurgické odstranění indikováno. Tradiční přístup k nádorům thymu byl z mediální sternotomie, která je dosud v pokročilých stadiích III a IV jedinou možnou cestou. Vynucené en bloc resekce pleury, perikardu a magistrálních cév s nutnou rekonstrukcí nejsou v současnosti proveditelné jiným přístupem.(31, 32) V posledním desetiletí se stále více uplatňuje miniinvazívní thymektomie ve stadiích I a II pomocí torakoskopie z levostranného přístupu či oboustranně s velmi dobrými výsledky.(33) V nedávné době byl rovněž Zielinskim zaveden přístup krční a subxifoidální.(34) Menší zátěž pro nemocného je zvláště u projevů myastenie velmi cenná. Na omezeném počtu pracovišť je možné operovat nemocné i roboticky (metoda Da Vinci). Byly provedeny srovnávací studie klasického přístupu k thymektomii z parciální sternotomie versus miniinvazívní thymektomie.(35, 36) Výhodami klasického přístupu parciální sternotomií jsou: propracovaná rutinní metoda na erudovaném pracovišti, minimální morbidita, prakticky nulová mortalita, optimální dosažení kompletní thymektomie s revizí předního mediastina, odstranění mediastinálního tuku, nedochází k otevření pleurálních dutin, operační čas činí 50–60 min, pobyt na JIP bývá v průměru 1–2 dny, dimise bývá možná 5. den po operaci. Jako hlavní nevýhoda klasického přístupu je uváděna jizva na přední stěně hrudníku, tedy kosmeticky nežádoucí efekt, takže v poslední době při informovanosti a erudovanosti pacientů,

zejména mladých žen (především díky internetu), se tato skupina dožaduje miniinvazívního chirurgického zákroku. Při srovnání klasické sternotomie a videotorakoskopického (VTS) přístupu jsou stejné délky pobytu na JIP, délka pooperační hospitalizace a bolestivost po zákrocích, operační čas u VTS bývá delší než u klasické sternotomie, u VTS je určité riziko nekomplexnosti a ponechání rezidua větší než u klasického přístupu sternotomií a rovněž u VTS dochází k resekci a narušení pleury. Největší výhodou VTS se tedy zdá být především lepší kosmetický efekt s malou jizvou laterálně. Naopak největším rizikem endoskopické thymektomie je v souvislosti s otevřením pleurálních dutin a přechodným zavedením hrudních drénů možnost vzniku pleurálních srůstů a výpotků a dále možná nekomplexnost zákroku s ponecháním rezidua thymu.(37) V případě vzniku lokální recidivy je možné zvažovat reoperaci. U pacientů po radikální operaci lokální recidivy bylo ve srovnání s pacienty po radikální resekci, u nichž k lokální recidivě nedošlo, dokumentováno stejné 5leté přežití. U pacientů po radikální reoperaci lokální recidivy primárního thymomu bylo zaznamenáno 64% 5leté přežití a 53% 10leté přežití.(38)

CHEMOTERAPIE

Chemoterapie je metodou volby v případě diseminovaného thymomu (stadia IVa, IVb), ale i v kombinaci s radioterapií v rámci předoperační neoadjuvantní léčby u lokalizovaného, ale lokoregionálně pokročilého onemocnění (stadium III). V době stanovení diagnózy to představuje asi 30 % nemocných s thymickými malignitami.(39) Řada studií prokázala účinnost chemoterapeutických agens buď v monoterapii, anebo (přesvědčivěji) v léčebných kombinacích.(40) Zatím však neproběhly žádné randomizované studie; vzhledem k vzácnosti thymomů se publikované zkušenosti omezují na kazuistiky, retrospektivní analýzy a malé prospektivní studie. V roce 2011 dosáhla skupina ITMIG (International Thymic Malignancy Interest Group) širokého konsenzu ohledně chemoterapeutické terminologie a strategie, který umožňuje hlášení výsledků chemoterapie jednotným, konzistentním způsobem. Chemoterapie může být součástí léčby s kurativním záměrem lokoregionálně pokročilého tumoru. Cílem je dosažení dlouhodobého přežití bez relapsu. Za těchto okolností je chemoterapie kombinována s lokální léčbou (např. pre- a postoperační chemoterapie + chirurgie; chemoradioterapie). Chemoterapii lze rovněž podávat s paliativním záměrem u lokoregionálně pokročilých a metastazujících thymomů ke zlepšení symptomů spojených s tumorem.(41) Tato terapie skýtá naději na dlouhodobou kontrolu, byť ne eradikaci thymomu, a je typicky podávána jakožto jediná léčebná modalita. Chemoterapie s kurativním záměrem může být podána před operací nebo před radioterapií (primární chemoterapie), zároveň s radioterapií (chemoradioterapie), nebo po operaci (pooperační chemoterapie). Primární chemoterapie (dřívější termíny indukční chemoterapie a neoadjuvantní chemoterapie) je chemoterapie podaná jako první léčba lokoregionálně pokročilého nemetastazujícího thymického nádoru (Masaoka-Koga III nebo IVa). Hlavním cílem primární chemoterapie je umožnění následné resekce. Pro primární chemoterapii se používají různé chemoterapeutické režimy (viz níže). Obvykle jsou podány 2–4 cykly primární chemoterapie. Jestliže se ukáže, že pacient není vhodným kandidátem chirurgické léčby (je-li resekce R0 pokládána za neproveditelnou, pro špatný performance status nebo kvůli závažné komorbiditě), může být podána radioterapie s kurativním záměrem (s mezidobím mezi primární chemoterapií a radioterapií ne delším než 6 týdnů) s následnou definitivní chemoradioterapií. Při kombinované chemoterapii byly zaznamenány kompletní remise u 10– 43 % nepředléčených pacientů. Celkové odpovědi u nepředléčených nemocných bylo dosaženo v 50–91,8 % případů.(42) Přehled dříve používaných režimů a léčebných výsledků je uveden v Tab. 5,(43, 44) indukční léčba a její výsledky jsou shrnuty v Tab. 6.(45) Je-li radioterapie pokládána za neproveditelnou pro příliš velkou tumorózní nálož nebo pro komorbidity zvyšující riziko radiační toxicity, může primární chemoterapie vyústit v paliativní chemoterapii. Jedna z větších prospektivních klinických studií byla prováděna v M. D. Anderson Cancer centru v období 1990–2000.(46) Nemocní s lokálně pokročilým thymomem dostávali indukční chemoterapii ve složení cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid a prednison, následovaly chirurgická resekce, radioterapie a tzv. konsolidační léčba (Obr. 8). Celkem u 17 nemocných z 22 byla potvrzena radiologická odpověď po chemoterapii a u 6 nemocných z 16 bylo v době chirurgické resekce nalezeno více než 80 % nekrózy z celkové masy nádoru. Chemoterapie s paliativním záměrem je podávaná jako jediná léčebná modalita, tj. bez plánování další terapie chirurgické nebo radiační, např. u nemocných s metastatickým procesem. Cílem léčby s paliativním záměrem je zlepšit symptomy související s tumorem. V rámci paliativní léčby lze použít několika linií; ITMIG doporučuje používání standardních termínů chemoterapie první, druhé a třetí linie.

Chemoterapeutické režimy

Kombinovaná chemoterapie první linie(47, 48)

• cisplatina 50 mg/m2 + doxorubicin 50 mg/m2 + cyklofosfamid 500 mg/m2 (CAP resp. PAC) každé 3 týdny • cisplatina + doxorubicin + cyklofosfamid (cytostatika ve stejných dávkách jako výše uvedený režim) + prednison 0,6 mg/kg/d ve dnech 1–5 (CAPP) • cyklofosfamid 800 mg/m2 + doxorubicin 50 mg/m2 + vinkristin 4 mg/m2 (CAV) každé 3 týdny • doxorubicin 40 mg/m2 + cisplatina 50 mg/m2 den 1 + vinkristin 0,6 mg/m2 den 3 + cyklofosfamid 700 mg/m2 den 4 (ADOC) každé 3 týdny • cyklofosfamid 500 mg/m2 + doxorubicin 50 mg/m2 + vinkristin 1,4 mg/m2 + prednison 0,6 mg/kg/den (CHOP) každé 3 týdny • cisplatina 80 mg/m2 den 1 + doxorubicin 45 mg/m2 den 1 + cyklofosfamid 800 mg/m2 den 1 + etoposid 80 mg/m2 den 1–3 (PACE) • cisplatina 60 mg/m2 den 1 + etoposid 120 mg/m2 den 1–3 (PE) každé 3 týdny • cisplatina 60 mg/m2 den 1 + etoposid 120 mg/m2 den 1–3 (VIP) každé 3 týdny • karboplatina AUC 5 + paklitaxel 225 mg/m2 (Carbo-Px) každé 3 týdny. Trvání léčby by mělo zahrnovat 2–4 cykly.(49, 50)

Kombinovaná chemoterapie druhé linie Chemoterapeutické léky druhé linie lze použít, jestliže není odpověď na léčbu první linie; lze použít následující cytostatika: etoposid, ifosfamid, pemetrexed, oktreotid +/- prednison, 5-fluorouracil a leukovorin, gemcitabin a paklitaxel.(51, 52) Rekurence thymomu mohou nastat i po několika letech, proto je doporučeno dlouhodobé sledování a monitorování. Pro nemocné s metastazujícím onemocněním je chemoterapie primární léčbou. Doposud provedené studie ukazují, že kombinační chemoterapie vykazují vyšší míru odpovědí.(53) Kombinovaná chemoterapie pro metastazující onemocnění zahrnuje podobně jako režimy první linie kombinaci následujících cytostatik: • cisplatina 50 mg/m2 + doxorubicin 50 mg/ m2 + cyklofosfamid 500 mg/m2 den 1; • cisplatina 50 mg/m2 den 1 + doxorubicin 40 mg/m2 den 1 + vinkristin 0,6 mg/m2 den 3 + cyklofosfamid 700 mg/m2 den 4; • etoposid 120 mg/m2 den 1–3 + cisplatina 60 mg/m2 den 1 +; pro všechny režimy frekvence aplikace každých 21 dnů.
Další studované režimy zahrnují karboplatinu a paklitaxel, jakož i pemetrexed a irinotekan s cisplatinou nebo karboplatinou.(54, 55) Probíhají klinické studie testující i dávkovou denzitu při užití nových preparátů včetně možnosti cílené terapie. Klinická studie fáze II u pacientů s diseminovaným thymomem testovala maximální dávkovou denzitu chemoterapie s aplikací následujícího režimu a schématu podání:(56) cisplatina 25 mg/m2 týdně (týden 1–9), vinkristin 1 mg/m2 týdně (týden 1, 2, 4, 6 a 8), doxorubicin 40 mg/m2 a etoposid 80 mg/m2 dne 1–3 v týdnu 1, 3, 5, 7 a 9. V rámci této chemoterapie byly preventivně podávány růstové faktory (Granulocyte Colony-Stimulating Factor). Za sedmileté období bylo zařazeno celkem 30 nemocných s pokročilým thymomem stadia IVa nebo IVb, z toho 87 % nemocných bylo schopno dokončit kompletní chemoterapii v délce trvání 9 týdnů. Celková odpověď (OR) činila 59 %, celkem u 16 nemocných z 27 hodnocených nemocných bylo dosaženo parciální remise. Medián progression-free survival (PFS) byl 0,79 let (95% CI: 0,52–1,4 roku), 1leté PFS bylo 37 % a 2leté 15 %. Celkové přežití bylo 89 % po dobu dvou let a 65 % po dobu pěti let. Toxicita, zejména hematologická, byla srovnatelná s jinými běžně užívanými režimy.
Podobně jako u jiných nádorů i u thymomu byla zjišťována případná mutace EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor) – z 29 vyšetřených vzorků byla u exonu 21 pouze ve dvou případech přítomna mutace.(57, 58) Cetuximab je monoklonální protilátka proti EGFR, v probíhající studii fáze II (NCT01025089) je součástí léčby s cisplatinou, doxorubicinem a cyclofosfamidem u nemocných s lokálně pokročilým thymomem.(59, 60) Tato studie by měla celkem nabrat 28 pacientů a primárním cílem je dosažení kompletní patologické remise. Jsou zařazováni pouze nemocní s thymomem bez předchozí chemoterapie, vyloučeni jsou pacienti s thymickým karcinomem. Ve schématu aplikované terapie při lokálně pokročilému thymomu se v rámci této studie nejprve první čtyři týdny podává pacientům cetuximab i. v. (1krát týdně) samostatně, následuje chemoterapie v kombinaci s cetuximabem. Všichni zařazení pacienti by měli podstoupit chirurgický zákrok s cílem kompletní resekce; právě tento zákrok hraje v další prognóze nemocných nejdůležitější roli (Obr. 9). Jsou plánovány i další studie se zařazením EGFR-cílené léčby a radioterapie v předoperační léčbě thymomu.(61) Jedna z mála tuzemských analýz ve vztahu k thymomu byla provedeno retrospektivně za období 1973–2005, za těchto 32 let bylo ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze ošetřeno 87 a ve Fakultní nemocnici Brno 11 pacientů s histologicky potvrzenou diagnózou maligního thymomu.(62) Z důvodu nedostupnosti klinických dat bylo 6 z celkového počtu pacientů ze studie vyřazeno (celkem tedy podrobeno léčbě a analýze 92 nemocných s thymomem). V daném souboru bylo rovnoměrné zastoupení mužů – 45 – a žen – 42, věkového rozmezí 22–78 let (průměr 52 let, medián 51 let, mladších 50 let bylo 38 a starších 50 let celkem 54 nemocných). Dvacet jedna pacientů (22 %) udávalo v době diagnózy symptomy související s lokalizací nádoru v mediastinu (dušnost u 17 pacientů, anginózní potíže – 6 pacientů,

kašel – čtyři nemocní). Myasthenia gravis (MG) byla diagnostikována u 60 z 92 pacientů (65 %), signifikantně častěji u pacientů v nižších stadiích onemocnění (p = 0,0188) a u pacientů nižšího věku (p = 0,0129). U dvou pacientů (2,2 %) byla zaznamenána přítomnost chronické izolované aplastické anémie (PRCA). Radikální resekce bylo dosaženo u 67 pacientů, parciální resekce u 20 pacientů a pět pacientů bylo inoperabilních. Ve sledovaném souboru se nevyskytl žádný případ časné pooperační mortality. Lokalizované onemocnění (Masaoka I, II) bylo zaznamenáno u 49 pacientů a u 38 pacientů se jednalo o onemocnění v pokročilejším stadiu (Masaoka III a IVa, b). U 5 pacientů nebylo stadium onemocnění určeno. Pooperativní radioterapii podstoupilo 5,6 % pacientů ve stadiu I, 84,4 % ve stadiu II, 81,8 % ve stadiu III a 50 % ve stadiu IV. Paliativní chemoterapie byla podána pacientům s makroskopickým reziduem po operaci a/ nebo radioterapii a pacientům s iniciálně metastazujícím onemocněním. Nejčastěji užité na cisplatině založené chemoterapeutické režimy: A (E) DOC (doxorubicin (epirubicin] + vinkristin + cisplatina + cyklofosfamid); CAP (cyklofosfamid + doxorubicin + cisplatina); VIP (etoposid + ifosfamid + cisplatina); PG (cisplatina + gemcitabin). Ve sledovaném souboru byla zaznamenána 50% odpověď (CR + PR) na podání paliativní chemoterapie (30,7 % CR; 19,2 % PR). Medián trvání odpovědi byl 21 měsíců. Na chemoterapii druhé linie, podané 13 pacientům, byly zaznamenány pouze tři částečné odpovědi (PR), a to u režimu VIP s dobou trvání odpovědi 5,7 a 83 měsíců. U 7 pacientů bylo dosaženo stabilizace onemocnění s mediánem 12 měsíců. Chemoterapie třetí linie byla podána pěti pacientům. Zatímco u dvou bylo dosaženo stabilizace onemocnění v délce 3 a 28 měsíců, došlo u tří z nich během terapie k progresi. Ze zkoumaných symptomů vyskytujících se v souvislosti s maligními thymomy se jako jediný signifikantně pozitivně prognostický faktor pro celkové přežití jevila myasthenia gravis (MG) (p = 0,0002;). Čas do progrese nebyl přítomností MG signifikantně prodloužen (p = 0,1669). K prodloužení celkového přežití vedla přítomnost MG v obou věkových skupinách (do 50 let p = 0,0159; nad 50 let p = 0,0572). Byl tak potvrzen fakt, že přítomnost myasthenia gravis vede k časnější diagnostice thymomu v méně pokročilém stavu, a tím i celkově delšímu přežívání.

RADIOTERAPIE

Thymom je relativně radiosenzitivní nádor. Radioterapií lze docílit výrazného zmenšení, nikoliv však eradikace tumoru. Za standard je považována adjuvantní (pooperační) radioterapie u kompletně či nekompletně resekovaných thymomů stadia III nebo IV.(63) Doporučené dávky činí 45–50 Gy, jsou-li okraje resekátu čisté, 54 Gy pro mikroskopicky pozitivní okraje a 60 Gy i více pro makroskopické reziduální onemocnění. Použití pooperační radioterapie pro thymomy stadia II je spornější a měla by být vyhrazena pro neradikálně odstraněné thymomy. Pro paliativní léčbu je doporučená dávka radiace 60–70 Gy pro neresekovatelné onemocnění. K omezení výskytu lokálních relapsů se doporučuje podat pooperační adjuvantní radioterapii pacientům s tumory stadia I, které nejsou kompletně opouzdřené.(64, 65)

Prognóza thymomu a prognostické faktory

Recidiva thymomu byla zaznamenána až za 32 let po resekci primárního tumoru. Proto je doporučováno u nemocných po radikální resekci primárního thymomu doživotní sledování.
Dlouhodobá prognóza se u jednotlivých nemocných liší. Za jeden z nejdůležitějších nezávislých prognostických faktorů dlouhodobého přežití a rizika recidivy je považováno stadium nemoci. Pětileté přežití v závislosti na stadiu je > 90 % pro stadium I, 86 % pro stadium II, 70 % pro stadium III a 50 % pro stadium IV. Výsledky některých sledování naznačují, že histologický typ tumoru (medulární, kortikální nebo smíšený) může být prognostickým indikátorem přežití.(66, 67) Jiné studie však prognostický význam histologického typu tumoru pro dlouhodobé přežití nezaznamenaly. Přidružená autoimunitní a systémová onemocnění, jako jsou hypogamaglobulinémie, aplazie červené krevní řady a lupus erythematodes, mohou zhoršovat prognózu pacientů. Myasthenia gravis není sama o sobě považována za nepříznivý prognostický faktor, který by zhoršoval dlouhodobé přežití. Za nejdůležitější prognostický faktor lze považovat možnost provedení radikální resekce primárního tumoru, což přímo souvisí se stadiem nemoci v době stanovení diagnózy.(68, 69) Pro nemocné s původně lokálně pokročilým inoperabilním onemocněním může být kombinovaná neoadjuvantní multidisciplinární léčba, která vede k regresi tumoru, možností, jak provést radikální resekci primárního tumoru.
K nejdůležitějším prognostickým faktorům patří: • histopatologický typ (prognóza se zhoršuje v závislosti na typu: A – AB – B1 atd.), • stadium v době diagnózy, • zda bylo dosaženo R0 resekce (histologicky negativní okraje resekátu), • přítomnost myasthenických potíží (dřívější diagnostika časnějšího stadia). Negativní prognostické faktory: • invaze skrz pouzdro a do okolních tkání, • přítomnost metastáz, • tumor větší než 10 cm, • R1, R2 resekce, • věk pod 30 let, • histopatologický typ B3 a C (thymický karcinom).

Kazuistika

K doplnění názornosti problematiky nemocných s thymomem bych ráda uvedla jednu zajímavou kazuistiku z našeho pracoviště. V červnu roku 2006 byla u 42leté ženy provedena neradikální exstirpace thymomu typ B3 z mediastina s klínovitou resekcí středního laloku pravé plíce a s metastazektomií v oblasti pravé bránice (klinické stadium IV). Ještě před touto operací se onemocnění projevilo srdeční tamponádou při masivním perikardiálním výpotku a současně byla na původním CT vyšetření zjištěna oboustranná plicní embolizace na segmentální úrovni. Nemocná se poprvé dostala na naše pracoviště až po provedené operaci. Pooperační CT vyšetření prokázalo reziduum nádoru v předním mediastinu, infiltraci cévních mediastinálních struktur, aorty a perikardu. V období od srpna do října 2006 byly nemocné aplikovány čtyři cykly chemoterapie v kombinaci cisplatina, cyklofosfamid a doxorubicin s efektem parciální remise. Následovala radioterapie v dávce 54 Gy ukončená v lednu 2007, po jejím ukončení bylo na kontrolním CT zjištěno jen fibrózně změněné reziduum tumoru s hrudkovitými kalcifikacemi. Nadále byla nemocná pravidelně dispenzarizována, v září 2009 byly detekovány a histologicky ověřeny metastázy z pravé plíce. V předním mediastinu dle CT přetrvávalo jen fibrózní reziduum thymomu bez známek aktivity, stacionární, v pravé plíci po odstranění jedné z metastáz byla patrná ještě další ložiska v segmentu 4, 9 a 10 nasedající na pleuru a největší ložisko v blízkosti pravé srdeční síně velikosti 15x 9 mm. Rovněž došlo k recidivě perikardiálního výpotku (ne tak významného jako v době diagnózy). Nemocná byla nadále v dobrém klinickém stavu, podstoupila dalších 6 cyklů chemoterapie v kombinaci cyklofosfamid, doxorubicin a cisplatina, léčba byla ukončena v březnu 2011, jedno z metastatických ložisek v pravé plíci zůstávalo stacionární, další jevily parciální regresi. Nemocná byla nadále sledována, bez známek klinického zhoršování a bez CT známek progredujícího nálezu. Od listopadu roku 2012 nemocná prodělala recidivující respirační infekt, užívala dvoje antibiotika, pro nelepšící se stav byla přijata v únoru 2012 nejprve na sektorovou internu jako suspicium na bronchopneumonii. Pro známky těžkého kardiálního selhávání byla překládána ke koronarografickému vyšetření, tam již s projevy kardiogenního šoku se syndromem nízkého srdečního výdeje, s hepatopatií, renálním selháváním, s nutností katecholaminové podpory. Echokardiografickým vyšetřením byla zjištěna těžká deprese systolické funkce levé komory pod 20 % s mírnou dilatací levostranných srdečních oddílů, které byly bez hypertrofie stěn, těžká difúzní hypokontraktilita. Nebyl patrný perikardiální ani pleurální výpotek. Na kontrolním CT, provedeném ale v rámci hospitalizace na kardiologické klinice, bylo popsáno navíc jedno další ložisko v pravé plíci suspektní z metastázy dorzálně v segmentu 6 velikosti 8 mm, jinak byl nález stacionární a bez pleurálních výpotků. Nemocná byla dlouho kardiálně nestabilní a propuštěna byla až v dubnu 2013 při medikaci diuretiky, amiodaronem a digoxinem (ACEI tlakově netolerovala). Těžká kardiální deprese levé komory byla po konzultaci s naším pracovištěm uzavřena jako možné poškození po proběhlé chemoterapii (nemocná dostala celkovou dávku antracyklinů

– doxorubicinu blízko dolní hranice maximálního rozmezí 450–550 mg/m2, konkrétně 420 mg/m2). Na této dysfunkci mohla mít podíl i možná proběhlá myokarditida, nemocná měla i recidivující infekty dýchacích cest od konce roku 2012 s opakovaným užíváním antibiotik, nejtěžší infekt pak probíhal v únoru 2013, vyžádal si hospitalizaci, během ní rapidní kardiální zhoršení. Plánovaná koronarografie nebyla tehdy vzhledem ke stavu kardiálního šoku s nutným ÚPV provedena, ale nemocná laboratorně ani klinicky nejevila známky akutního infarktu, v jejím věku i přes anamnézu kouření je méně pravděpodobná diagnóza ICHS s difúzním postižením koronárních cév s tak výraznou depresí funkce levé komory. Nemocná nadále přežívá, dochází na kontroly, při zavedené medikaci je v poměrně stabilizovaném stavu v ambulantní péči, žije doma se svou rodinou.

Závěr

Maligní thymomy představují vzácné malignity, u kterých jedinou skutečnou terapeutickou modalitou s kurabilním potenciálem zůstává radikální chirurgický výkon. U pacientů s pokročilým či metastazujícím onemocněním prodlužuje celkové přežití pooperativní chemoterapie. Oproti jiným epiteliálním neoplaziím byla u maligních thymomů zaznamenána vyšší úspěšnost léčby i u vyšších stadií onemocnění.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literarura

1. www.svod.cz 2. KLENER, P., PETRUŽELKA, L. Nádory thymu. In KLENER, P. Klinická onkologie. Praha : Galén, 2002, 686 s.
3. KAPLANOVÁ, J., BABIČKOVÁ, L., ADAM, Z., et al. Speciální onkologie – příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. Praha : Galén, 2010, s. 49–53.
4. LEWIS, JE., WICK. MR., SCHEITHAUER, BW., et al. Thymoma: a clinicopathological review. Cancer, 1987, 60, p. 2727–2743.
5. RUFFINI, E., FILOSSO, PL., MOSSETTI, C., et al. Thymoma: inter-relationships among World Health Organization histology, Masaoka staging and myasthenia gravis and their independent prognostic significance: a single-centre experience. Eur J Cardithorac Surg, 2010, 40, p. 146–153.
6. MYGLAND, A., VINCENT, A., NEWSOM-DAVIS, J., et al. Autoantibodies in thymoma-associated myasthenia gravis with myositis or neuromyotonia. Arch Neurol, 2000, 57, p. 52.
7. JAKUBÍKOVÁ, L., MERTA, Z. Thymom. In SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf Jessenius, 2012, 491 s.
8. CAMERON, RB., LOEHRER, PJ. Sr., THOMAS, CR. Jr. Neoplasms of the mediastinum. In DeVita, VT., Jr., HELLMAN, S., ROSENBERG, SA. (Eds), Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed, Philadelphia, Pa : Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 845–858. 9. ROSSI, G., CONSTANTINI, M., TAGLIAVINI, E., et al. Thymoma classification: does it matter? Histopathology, 2008, 53, p. 483–484.
10. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., HERMELINKMULLER, HK., HARRIS, CC. (Eds), World Health Organization Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press : Lyon, 2004, p. 137–186.
11. MORAN, CA., SUSTER, S. The world health organization (WHO) histologic classification of thymomas: a reanalysis. Curr Treat Opt Oncol, 2008, 9, p. 288–299. 12. SONOBE, S., MIYAMOTO, H., IZUMI, H., et al. Clinical usefulness of the WHO histological classification of thymoma. Ann Thorac Carciovasc Surg, 2005, 11, p. 367–373.
13. DETTERBECK, FC., NICHOLSON, AG., KONDO, K., et al. The Masaoka-Koga stage classification for thymic malignancies: clarification and definition of terms. J Thorac Oncol, 2011, 6, S1710–1766.
14. HARTMANN, CA., ROTH, C., MINCK, C., NIEDOBITEK,

G. Thymic carcinoma: report of five cases and review of literature. J Cancer Res Clin Oncol, 1990, 116, p. 69–82.
15. RENDINA, EA., VENUTA, F., CERONI, L., et al. Computed tomographic staging of anterior mediastinal neoplasms. Thorax, 1988, 43, p. 441–445.
16. MARCELO, FK., BENVENISTE, ML., ROSADODECHRISTENSON, S., et al. Role of Imaging in the Diagnosis, Staging, and Treatment of Thymoma. RadioGraphics, 2011, 31, p. 1847–1861.
17. CAMERA, L., BRUNETTI, A., ROMANO, M., et al. Morphological imaging of thymic disorders. Ann Med, 1999, 31(Suppl. 2), p. 57–62.
18. OKUMURA, M., OHTA, M., TATEYAMA, H., et al. The World Health Organization histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma: a clinical study of 273 patients. Cancer, 2002, 94, p. 624–632. 19. HUANG, J., DETTERBECK, FC., WANG, Z., LOEHRER, PJ. Standard outcome measures for thymic malignancies. J Thorac Oncol, 2011, 6, S1691–1697. 20. DETTERBECK, FC., PARSONS, AM. Thymic tumors. Ann Thorac Surg, 2007, 77, p. 1860–1869.
21. LEBLANC, J., WOOD, D. Diagnosis of mediastinal masses. In WOOD, DE., THOMAS, CR., Jr. (Eds), Mediastinal Tumors: update 1995, Medical RadiologyDiagnostic Imaging and Radiation Oncology. Germany : Heidelberg, Verlag, 1995, p. 1–10.
22. MASAOKA, A., MONDEN, Y., NAKAHARA, K., et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer, 1981, 48, p. 2485–2492. 23. HUANG, J., RIELY, GJ., ROSENZWEIG, KE., et al. Multimodality therapy for locally advanced thymomas: state of the art or investigational therapy. Ann Thorac Surg, 2008, 85, p. 365–367.
24. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thymoma and Thymic Carcinoma. V 2.2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/thymic.pdf 25. KOGA, K., MATSUNO, Y., NOGUCHUI, M., et al. A review of 79 thymomas: modification od staging systém and reappraisal of conventional division into invasive and non-invasive thymoma. Pathol Int, 1994, 44, p. 359–367.
26. YAGI, K., HIRATA, T., FUKUSE, T., et al. Surgical treatment for invasive thymoma, especially when the superior vena cava is invaded. Ann Thorac Surg, 1996, 61, p. 521–524.
27. GAMONDES, JP., BALAWI, A., GREENLAND, T., et al. Seventeen years of surgical treatment of thymoma: factors influencing survival. Eur J Cardiothorac Surg, 1991, 5, p. 124.
28. PATTERSON, GA. Thymomas. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 1992, 4, p. 39.
29. WRIGHT, CD., KESSLER, KA. Surgical treatment of thymic tumors. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 17, p. 20–26.
30. JACOT, W., QUANTIN, X., VALETTE, S., et al. Multimodality treatment program in invasive thymic epithelial tumor. Am J Clin Oncol, 2005, 28, p. 5–7.
31. MAGGI, G., CASADIO, C., CAVALLO, A., et al. Thymoma: results of 241 operated cases. Ann Thorac Surg, 1991, 51, p. 152–156.
32. SHAMJI, F., PEARSON, FG., TODD, TRJ., et al. Results of surgical treatment for thymoma. J Thorac Cardiovasc Surg, 1984, 87, p. 43–47.
33. ONUKI, T., et al. Limited thymectomy for stage I or II thymomas. Lung Cancer, 2010, 68, p. 460–465. 34. ZIELINSKI, M., HAUER, L., HAUER, J., et al. Comparison of complete remission rates after 5 year follow-up of three different techniques of thymectomy for myasthenia gravis. Eur J Cardiothorac Surg, 2010, 37, p. 1137–1143.
35. ZAHID, I., SHARIF, S., ROUTLEDGE, T., SCARCI, M. Video-assisted thoracoscopic surgery or transsternal thymectomy in the treatment of myasthenia gravis? Turk Neurosurg, 2013, 23, p. 803–806.
36. MEYER, DM., HERBERT, MA., SOBHANI, NC. Comparative clinical outcomes of thymectomy for myasthenia gravis performed by extended transsternal and minimally invasive approaches. Ann Thorac Surg, 2009, 87, p. 385–390.
37. LIN, MW., CHANG, YL., HUANG, PM., LEE, YC. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis: a comparison of surgical methods and analysis of prognostic factors. Eur J Cardiothorac Surg, 2010, 37, p. 7–12.
38. ISHIKAWA, Y., MATSUGUMA, H., NAKAHARA, R., et al. Multimodality therapy for patients with invasive thymoma disseminated into the pleural cavity: the potential role of extrapleural pneumonectomy. Ann Thorac Surg, 2009, 88, p. 952–957.
39. SPERLING, B., MARSCHALL, J., KENNEDY, R., et al. Thymoma: a review of the clinical and pathological findings in 65 cases. Can J Surg, 2011, 46, p. 37–42.
40. JOHNSON, S., ENG, T., GIACCONE, G., THOMAS, C., Jr. Thymoma: Update for the New Millenium. Oncologist, 2001, 6, p. 239–246.
41. BERRUTI, A., BORASIO, P., RONCARI, A., et al. Neoadjuvant chemotherapy with adriamycin, cisplatin, vincristine and cyclophosphamide (ADOC) in invasive thymomas: results in six patients. Ann Oncol, 1993, 4, p. 429–431.
42. KIM, ES., PUTNAM, JB., KOMAKI, R., et al. Phase II study of a multidisciplinary approach with induction chemotherapy, followed by surgical resection, radiation therapy, and consolidation chemotherapy for unresectable malignant thymomas: final report. Lung Cancer, 2004, 44, p. 369–379.
43. FORNASIERO, A., DANIELE, O., GHIOTTO, C., et al. Chemotherapy for invasive carcinoma. A 13 year experience. Cancer, 1981, 68, p. 30–33.
44. KOIZUMI, T., et al. Chemotherapy for advanced thymic carcinoma. Clinical response to cisplatin, vinscristine and cyclophosphamide (ADOC chemotherapy). Am J Clin Oncol, 2002, 25, p. 266–268.
45. KONDO, K., MONDEN, Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1320 patients from Japan. Ann Thorac Surg, 2003, 76, p. 878–884.
46. GREGORY, J., HUANG, J. Induction therapy for locally advanced thymoma. J Thorac Oncol, 2010, 5(Suppl 4), S323–S326.
47. LOEHRER, PJ., SR., CHEN, M., KIM, K., et al. Cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide plus thoracic radiation therapy for limited-stage unresectable thymoma: an intergroup trial. J Clin Oncol, 1997, 15, p. 3093–3099.
48. WRIGHT, CD., CHOI, NC., WAIN, JC., et al. Induction chemoradiotherapy followed by resection for locally advanced Masaoka stage III and IVA thymic tumors. Ann Thorac Surg, 2008, 85, p. 385–389.
49. MACCHIARINI, P., CHELLA, A., DUCCI, F., et al. Neoadjuvant chemotherapy, surgery, and postoperative radiation therapy for invasive thymoma. Cancer, 1991, 68, p. 706 –713.
50. GIACCONE, G., ARDIZZONI, A., KIRKPATRICK, A., et al. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma. A phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 1996, 14, p. 814–820.
51. LEMMA, GL., LOEHRER, PJ., LEE, JW., et al. A phase II study of carboplatin plus paclitaxel in advanced thymoma or thymic carcinoma: E1C99. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 8018.
52. LOEHRER, PJ., JIROUTEK, M., AISNER, S., et al. Combined etoposide,ifosfamide, and cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an intergroup trial. Cancer, 2001, 91, p. 2010–2015.
53. LUCCHI, M., AMBROGI, MC., DURANTI, L., et al. Advanced stage thymomas and thymic carcinomas: results of multimodality treatments. Ann Thorac Surg, 2005, 79, p. 1840 –1844.
54. LOEHRER, PJ., YIANNOUTSOS, CT., DROPCHO, S., et al. A phase II trial of pemetrexed in patients with recurrent thymoma or thymic carcinoma. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I., 18S, p. 7079. 55. BRETTI, S., BERRUTI, A., LODDO, C., et al. Multimodal management of stages III-IVa malignant thymoma. Lung Cancer, 2004, 44, p. 69–77.
56. KUNITOH, HT., TAMURA, H., FUKUDA, K., et al. Dose intensive chemotherapy in advanced thymoma: Initial report of Japan Clinical Oncology group trials (JCOG 9605 and 9606). J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I., 18S, p. 7080.
57. SASAKI, H., IDE, N., FUKAI, I., et al. Gene expression analysis of human thymoma correlates with tumor stage. Int J Cancer, 2002, 101, p. 342.
58. Henley, JD., Koukoulis, GK., Loehrer, PJ., Sr. Epidermal growth factorreceptor expression in invasive thymoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2002, 128, p. 167–170. 59. YOH, K., NISHIWAKI, Y., ISHII, G., et al. Mutational status of EGFR and KIT in thymoma and thymic carcinoma. Lung Cancer, 2008, 62, p. 316–320.
60. FARINA, G., GARASSINO, MC., GAMBACORTA, M., et al. Response of thymoma to cetuximab. Lancet Oncol, 2007, 8, p. 449–450.
61. PALMIERI, G., MARINO, M., SALVATORE, M., et al. Cetuximab is an active treatment of metastatic and chemorefractory thymoma. Front Biosci 2007, 12, p 757–761.
62. MATĚJŮ, M., NOVOTNÝ, J., SEDLÁČKOVÁ, E., et al. Maligní thymom – naše zkušenosti s terapií 92 nemocných. Onkologie, 2009, 3, p. 332–336.
63. CURRAN, WJ., JR., KORNSTEIN, MJ., BROOKS, JJ., et al. Invasive thymoma: The role of mediastinal irradiation following complete or incomplete surgical resection. J Clin Oncol, 1988, 11, p. 1722–1727.
64. VENUTA, F., RENDINA, EA., LONGO, F., et al. Long-term outcome after multimodality treatment for stage III thymic tumors. Ann Thorac Surg, 2003, 76, p. 1866–1872; discussion 1872.
65. ČOUPEK, P.., SLÁVIK, M. Nádory mediastina. In HYNKOVÁ, L., ŠLAMPA, P. a kol. Radiační onkologie –učební texty. Brno, 2009, 242 s.
66. KIM, HK., CHOI, YS., KIM, J., et al. Type B thymoma: Is prognosis predicted only by World Health Organization classification?, J Thorac Cardiovasc Surg, 2010, 139, p. 1431–1435.
67. BLUMBERG, D., PORT, JL., WEKSLER, B., et al. Thymoma: a multivariate analysis of factors predicting survival. Ann Thorac Surg, 1995, 60, p. 908–913; discussion 914.
68. FLETCHER, CDM. Diagnostic Histopathology of Tumours. Volume 2. 2nd ed, Churchille Livingstone, 2000, p. 1270–1291.
69. WRIGHT, CD., WAIN, JC., WONG, DR., et al. Predictors of recurrence in thymic tumors: importance of invasion, World Health Organization histology, and size. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130, p. 1413–1421.

**

Tab. 1 Přidružené nemoci u pacientů s thymomem
autoimunitní nemoci myasthenia gravis
systémový lupus erythematodes
polymyozitida
Sjögrenův syndrom
ulcerózní kolitida
Hashimotova tyreoiditida
revmatoidní artritida
sarkoidóza
sklerodermie
endokrinologické nemoci hypertyreoidismus
hyperparatyreoidismus
Addisonova nemoc
panhypopituitarismus
Cushingův sy
karcinoidní syndrom
syndrom neadekvátní sekrece ADH
nemoci krvetvorby aplazie červené krevní řady
hypogamaglobulinémie
syndrom deficience T-lymfocytů
erytrocytóza
pancytopenie
megakaryocytopenie
T-lymfocytóza
perniciózní anémie
neuromuskulární syndromy Eatonův-Lambertův syndrom
myotonická dystrofie
ostatní nemoci hypertrofická osteoartropatie
nefrotický syndrom
pemfigus
mukokutánní kandidóza

Tab. 2 Hormony produkované mediastinálními nádory
Hormon Nádorové onemocnění
katecholaminy feochromocytom, neuroblastom, ganglioneurom

thyroxin karcinom štítné žlázy
ACTH karcinoid
AFP, HCG germinativní nádory

Tab. 3 Mediastinální patologické procesy
Patologické procesy Oblast mediastina
maligní nádory
thymomy horní a přední
maligní lymfomy horní, přední a střední
germinativní nádory přední
metastatické karcinomy horní, přední a střední
mezenchymální nádory horní, přední a střední
nádory štítné žlázy horní, přední
jiné endokrinní nádory horní, přední a zadní
neurogenní nádory zadní
benigní nádory
mezenchymální nádory horní, přední, střední a zadní
benigní teratom horní, přední
neurogenní nádory zadní
nenádorové procesy
cysty horní, přední, střední a zadní
hernie horní, přední, střední a zadní
aneuryzma aorty zadní
sarkoidóza horní, přední, střední a zadní
granulomatóza horní, přední, střední a zadní
zánětlivá lymfadenopatie horní, přední, střední a zadní

Tab. 4 Pětileté přežití pacientů s thymomem v závislosti na stadiu
Stadium 5leté přežití v %
I 96
II 86
III 69
IVa 50
IVb

Tab. 5 Kombinovaná chemoterapie u nemocných s pokročilým thymomem

Autor Režim N. pac./stadium
Fornasiero cisplatina 50 mg/m2 D1 37/III, IV
doxorubicin 40 mg/m2 D1
vinkristin 0,6 mg/m2 D3
cyklofosfamid 700 mg/m2 D4
Loehrer cisplatina 50 mg/m% 29/III, IV
doxorubicin 50 mg/m2 relaps po RT
cyklofosfamid 500 mg/m2
– á 3 týdny
Park cisplatina 17/II–IV
doxorubicin léčba relapsu
cyklofosfamid
± prednizon
EORTC cisplatina 16/III, IV
etoposid

CR % RR % Přežití/medián
43 91,8 15 měs.
10 50 37,7 měs.
35 64 67 měs.
– při odpovědi
17 měs.
– bez odopovědi
31 56 4,3 roku

Tab. 6 Indukční terapie thymomu
Autor Počet pacientů Chemoterapie
Bretti 25 etoposid, cisplatina nebo doxorubicin,
cisplatina, vinkristin, cyklofosfamid
Lucchi 25 cisplatina, epirubicin, etoposid
Venuta 15 cisplatina, epirubicin, etoposid
Berruti 6 doxorubicin, cisplatina, vinkristin, cyklofosfamid
Jacot 5 cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid
Macchiarini 7 cisplatina, epirubicin, etoposid
Kim 22 cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid, prednison
Rea 16 doxorubicin, cisplatina, vinkristin, cyklofosfamid
Wright 10 etoposid, cisplatina, radioterapie
Kunitoh 21 cisplatina, vinkristin, doxorubicin, etoposid
a > 80 % nekróza
b > 90 % nekróza

Léčebná Kompletní Patolog. CR
odpověď resekce
(CR + PR)
18/25 11/25 2/25
20
10/15 1/15
5/6 1/6 0
4/5 1/5
7/7 4/7
17/22 16/21 6/16a
16/16 11 5/16
4/10 8/10 4/10b
13/21 9/21 3/21

O autorovi| MUDr. Lenka Jakubíková, Ph. D., MUDr. Zdeněk Merta, CSc. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika nemocí plicních a TBC e-mail: babilen@seznam.cz

Obr. 1 Zadopřední skiagram hrudníku s expanzí mediastina podmíněnou rozsáhlým thymomem
Obr. 2 CT scan zachycující rozsáhlý thymom v předním mediastinu
Obr. 3 Zadopřední skiagram hrudníku zobrazující invazívní thymom u asymptomatického 57letého muže
Obr. 4 Boční skiagram hrudníku u asymptomatického 57letého muže zobrazující pravostrannou mediastinální masu s laločnatými okraji
Obr. 5 Thymom s vaskulární invazí u 63leté ženy. CT s aplikací kontrastní látky zobrazuje vpravo mediastinální masu s invazí do vena cava superior.
Obr. 6 Hyperplazie thymu u 16letého chlapce léčeného chemoterapií pro osteosarkom. PET/CT scan v rámci monitorování osteosarkomu ukazuje difúzní kumulaci FDG v thymu.
Obr. 7 IV. stadium thymomu u 50letého muže. Axiální scan FDG PET/CT ukazuje primární masu tumoru (M) a šipka směřuje k aktivní metastáze lokalizované na pleuře.
Obr. 8 Indukční chemoterapie
Obr. 9 Indukční chemoterapie v kombinaci s cetuximabem

1)
R
Nádory postihující thymus – diagnostika a léčba
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů