Náhodně zjištěné tumory nadledvin

Klíčová slova

nadledvina * dřeň * kůra * tumor * incidentalom

S rozvojem zobrazovacích vyšetřovacích metod, ultrasonografie, ale zejména počítačové tomografie a magnetické rezonance, se stále častěji setkáváme s náhodným nálezem tumorů různých lokalizací. Jednou z nejčastějších takových lokalizací je oblast nadledvin. Náhodně diagnostikované tumory nadledvin při vyšetření z jiné indikace, než je podezření na tumor či onemocnění nadledvin, nazýváme incidentalomy nadledvin. Vzhledem ke stoupající incidenci incidentalomů nadledvin v závislosti na vzrůstající dostupnosti moderních vyšetřovacích metod bývají incidentalomy označovány „onemocněním moderní technologie“(1) a v nadsázce též novou endokrinologickou epidemií AIDS (Adrenal Incidentalomas Discovered Serendipitously)(2). Problematika stále stoupající incidence nadledvinových incidentalomů s sebou přináší stoupající nároky na lékaře různých specializací. Je pravděpodobné, že se tato problematika bude přesouvat stále více od specializovaných endokrinologů k obecným internistům a rovněž k praktickým lékařům. Při náhodném nálezu tumoru nadledvin je nutné vždy příslušnými vyšetřeními zjistit, zdali se skutečně jedná o tumor nadledviny, jaká je jeho endokrinní aktivita, velikost a pravděpodobná biologická povaha. Na základě uvedených charakteristik je pak nutno rozhodnout o dalším postupu. Obvykle volíme mezi chirurgickým odstraněním příslušné nadledviny (adrenalektomií, epinefrektomií) a pouhým sledováním tumoru zobrazovacími metodami. Jedná se o ne zcela jednoduchou problematiku, která se navíc neustále vyvíjí a některé názory na ni nejsou konsenzuální. Tento článek shrnuje současné poznatky a názory na problematiku incidentalomů nadledvin a má za cíl usnadnit lékařům rozhodovací postup u těchto případů. Nemůže však být vyčerpávajícím návodem, neboť v řadě případů je třeba se rozhodovat individuálně a kromě dostupných poznatků a doporučených postupů musí být za naším definitivním rozhodnutím vždy posouzení konkrétního pacienta, jeho klinického obrazu a zdravotního stavu.

Výskyt tumorů nadledvin

Údaje o prevalenci incidentalomů nadledvin jsou velmi variabilní. V publikovaných CT studiích se prevalence incidentalomů pohybuje přibližně mezi 1-6 % u pacientů vyšetřovaných z jiných důvodů než pro podezření na tumor či onemocnění nadledvin.(3) V autoptických studiích u pacientů bez suspekce na tumor nadledvin před jejich úmrtím se prevalence tumorů nadledvin větších než 1 cm pohybuje mezi 2-9 %, u pacientů s hypertenzí dosahuje však až 20 % a v některých menších studiích až 32 %. Pokud počítáme i mikroskopické nálezy tumoru nadledvin, pak prevalence vzrůstá až na 68 %, v těchto případech je však obtížné rozhodnout, zdali se jedná skutečně o adenomy, nebo o fokální hyperplazii kůry nadledviny. Prevalence nadledvinových incidentalomů vzrůstá s věkem a je podle některých studií vyšší u žen.(4) Pokud se týká lokalizace nadledvinových incidentalomů, mírně převažuje pravostranná lokalizace (50-60 %) nad levostrannou (30-40 %), nejméně častý je bilaterální výskyt (10-15 %).

Etiologie tumorů nadledvin

Etiologie a patofyziologie prakticky všech tumorů nadledvin není dosud zcela objasněna. Expanze v oblasti nadledvin mají poměrně heterogenní etiologii a podle jejich původu je můžeme rozdělit na tumory kůry nadledvin, které jsou nejčastější, následují tumory dřeně nadledvin, mezenchymové tumory, dále pak cysty a pseudocysty, hematomy a hemoragie, infekce a granulomy, metastatické tumory a tzv. pseudoadrenální tumory. Pseudoadrenálními tumory rozumíme tumory v oblasti nadledvin, které však vycházejí z jiných orgánů, většinou okolních. Rovněž mezi ně řadíme tzv. technické artefakty. Souhrn etiologických příčin tumorů v oblasti nadledvin je uveden v Tab. 1.(5, 6)

Klinický obraz tumorů nadledvin

Klinické příznaky tumorů nadledvin můžeme rozdělit na příznaky z jejich expanzívního chování a na příznaky endokrinologické, vyplývající z poruch hormonální aktivity nadledvin.

Příznaky z expanzívního chování tumoru nadledvin

Již z definice incidentalomů vyplývá, že v době jejich diagnózy -tedy náhodného zjištění – nemají žádné klinické příznaky, tedy ani příznaky z lokální expanze, které by vedly k suspekci na přítomnost tumoru v oblasti nadledvin. Pokud již o diagnóze tumoru v oblasti nadledvin víme z nějakého zobrazovacího vyšetření, mohli bychom retrospektivně vypátrat některé nespecifické příznaky, které by mohly mít původ v expanzívním chování tumoru. Při tumoru v oblasti pravé nadledviny by to byly především bolesti v pravém podžebří, které by v některých případech mohly připomínat i biliární či renální koliku, jindy spíše bolesti tlakové, tupé, mohly by být přítomny dyspeptické příznaky. Obdobně při levostranné lokalizaci by mohly být přítomny bolesti v levém podžebří či dyspeptické příznaky. Při palpaci břicha by mohly být větší tumory (přibližně nad 8-10 cm) hmatné.

Endokrinologické příznaky

Kromě etiologické klasifikace je nutné tumory nadledvin klasifikovat i podle jejich endokrinní aktivity. Vzhledem k tomu, že nadledvina je endokrinní žláza s poměrně komplikovanou funkcí a produkuje řadu druhů hormonů, mohou být příznaky poruchy její funkce velmi různorodé. Většina tumorů nadledvin je klinicky i laboratorně afunkčních. Může však docházet k autonomní produkci jednotlivých hormonů nadledvin tumorem s následnými klinickými příznaky jejich nadbytku. Pak se můžeme setkat s příznaky nadprodukce hormonů kůry nadledvin (glukokortikoidů, mineralokortikoidů, androgenů) nebo dřeně nadledvin (katecholaminů) nebo s příznaky kombinované nadprodukce různých skupin hormonů. Vzácně, například vpřípadech bilaterálních metastáz do nadledvin nebo bilaterálního krvácení do nadledvin, bychom se mohli setkat i s nedostatečnou činností nadledvin, klinicky významný je v tomto ohledu především hypokortikalismus. Přehled tumorů nadledvin podle jejich hormonální produkce je uveden v Tab. 2.(5, 7) Základní údaje o klinickém obrazu jednotlivých endokrinních hyperfunkcí a jejich laboratorním vyšetření jsou uvedeny v dalších oddílech.

Nadprodukce glukokortikoidů Klinický obraz nadprodukce glukokortikoidů, jejichž hlavním zástupcem je kortizol, nazýváme Cushingovým syndromem. Z definice incidentalomů nadledvin je zřejmé, že při jejich diagnóze se nesetkáváme s klinicky zjevnými formami Cushingova syndromu, které jsou popsány jinde.(8) Při náhodné diagnóze tumoru nadledvin však musíme pomýšlet na možnost tzv. subklinického Cushingova syndromu, který je pravděpodobně poměrně častý. Podle různých prací se vyskytuje až u 5-20 % incidentalomů nadledvin. Pokud uvážíme jejich prevalenci při zobrazení nadledvin kolem 1 % (0,6-2,7 %), pak lze prevalenci subklinického Cushingova syndromu v populaci odhadovat na 78 případů na 100 000 obyvatel.(9) Subklinickým Cushingovým syndromem nazýváme autonomní nadprodukci glukokortikoidů, která však není dostatečná k manifestaci typických klinických příznaků Cushingova syndromu. Nadprodukce glukokortikoidů u těchto pacientů sice nestačí k plné klinické manifestaci Cushingova syndromu, ale v případě jejího dlouhodobého trvání pro ně může mít významné klinické důsledky. Podle různých prací mají pacienti se subklinickým Cushingovým syndromem tendenci k vyššímu body mass indexu, mají zhoršenou inzulínovou senzitivitu a nepříznivý lipidový profil.(10, 11) Podobají se z tohoto hlediska pacientům s metabolickým syndromem a stejně jako oni mají pravděpodobně také vyšší kardiovaskulární riziko. Bylo u nich prokázáno i zvýšení arteriálního krevního tlaku, vyšší koncentrace fibrinogenu a rozšíření intimomediální tloušťky karotid.(12) Dále byl vněkterých studiích u pacientů se subklinickým Cushingovým syndromem prokázán úbytek kostní hmoty, snížení kostní novotvorby a zvýšení osteoresorpce.(13) Je tedy pravděpodobné, že dlouhodobá přítomnost subklinického Cushingova syndromu má pro své nositele závažné zdravotní důsledky. K tomu, abychom mohli spolehlivě určit, jaké pacienty se subklinickým Cushingovým syndromem k odstranění adenomu kůry nadledvin indikovat, by však bylo potřebné provedení prospektivních multicentrických randomizovaných studií, které však zřejmě vblízké době nebudou provedeny a zhodnoceny. Naše rozhodování komplikují i nejednoznačná diagnostická kritéria, jaká budou uvedena v dalších oddílech.

Nadprodukce mineralokortikoidů

U incidentalomů nadledvin nás z klinického hlediska zajímá především autonomní produkce aldosteronu, tzv. primární hyperaldosteronismus, který v případě nadprodukce aldosteronu adenomem kůry nadledviny nazýváme Connovým syndromem. Prominentním klinickým příznakem primárního hyperaldosteronismu je arteriální hypertenze, často těžká a rezistentní na léčbu. Naopak v učebnicích uváděná hypokalémie a hypokalemická alkalóza jsou přítomny nanejvýš u 50 % pacientů s primárním hyperaldosteronismem. Koncentrace kalia mohou být modifikovány dietou s nízkým obsahem soli nebo přítomnou antihypertenzívní a diuretickou terapií. Klinicky kromě arteriální hypertenze mohou pacienti udávat bolesti hlavy. V případě hypokalémie udávají často únavnost, svalovou slabost, obstipaci, křeče. Z uvedeného vyplývá, že na přítomnost primárního hyperaldosteronismu bychom měli pomýšlet u všech pacientů s incidentalomem nadledvin a arteriální hypertenzí.(14) Nadprodukce androgenů Izolovaná nadprodukce androgenů tumory nadledvin je vzácná. Častěji se jedná o koprodukci kortizolu a androgenů, která je v nějaké míře u Cushingova syndromu prakticky vždy přítomna. Výrazná nadprodukce androgenů je relativně typická pro karcinomy kůry nadledvin, kde může být i dominujícím příznakem. U mužů je její rozpoznání nesnadné. U žen dochází ke vzniku hypertrichózy, akné, později i hirzutismu, alopecie a virilizace.

Nadprodukce katecholaminů

Nadprodukce katecholaminů je typická pro tumory dřeně nadledvin, tzv. feochromocytomy. Klinický obraz feochromocytomů je velmi pestrý a variabilní. Základním klinickým příznakem je arteriální hypertenze, uváděná přibližně u 80-100 % pacientů, trvalá hypertenze je však přítomna nejvýše u 50 % pacientů. Paroxyzmální hypertenze je přítomna přibližně u 30 % pacientů s feochromocytomem a 20 % pacientů je normotenzních. U části pacientů se mohou vyskytovat feochromocytomové záchvaty zahrnující bolesti hlavy, palpitace a pocení. Feochromocytomové záchvaty mohou být provázeny také zblednutím, zčervenání je poměrně vzácné. Kromě uvedených příznaků se může vyskytovat celá řada dalších, jako například: třes, nauzea, angina pectoris, infarkt myokardu, Raynaudův fenomén, při dlouhodobém trvání dilatační kardiomyopatie, dále příznaky hypermetabolismu, hubnutí, porucha glukózové tolerance a další. Ne zcela vzácným a často i prvním příznakem může být náhlá smrt. Jedná se tedy o velmi nebezpečný tumor bezprostředně ohrožující svého nositele, po kterém musíme aktivně pátrat u všech pacientů s tumorem nadledvin.(15)

Vyšetřování incidentalomů nadledvin

Endokrinologické vyšetřování

Endokrinologické vyšetření incidentalomů nadledvin je vedle zobrazovacích metod základním vyšetřením. Jeho výsledky jsou společně s klinickým vyšetřením a posouzením morfologických charakteristik při zobrazovacích metodách rozhodující pro určení dalšího klinického postupu u pacientů s incidentalomy nadledvin. Vyšetřování sekrece kortizolu Frekvence výskytu subklinického Cushingova syndromu je u pacientů s tumory nadledvin pravděpodobně vysoká. Uvádí se, že klinicky významné množství kortizolu jsou schopny produkovat adenomy nadledvin větší než 1 cm v průměru. Proto u všech takových incidentalomů musí být provedeno vyšetření na odhalení autonomní produkce kortizolu. Ta má velký význam klinický a pro určení dalšího postupu a dále je nutno ji odhalit před eventuální adrenalektomií. Pacienti s – byť subklinickou – nadprodukcí kortizolu totiž musejí být adekvátně peri- a pooperačně zajištěni hydrokortizonem, protože jsou ohroženi pooperačním vznikem hypokortikalismu, který pro ně může být i život ohrožující komplikací.(9) Základními vyšetřeními, o které se opírá vyšetření sekrece kortizolu, jsou: vyšetření vylučování volného močového kortizolu (UFC), vyšetření cirkadiánní rytmicity plazmatických (sérových) koncentrací kortizolu, resp. vyšetření noční kortizolémie, vyšetření supresibility v dexametazonovém supresním testu s nízkou dávkou dexametazonu (LDDST) a vyšetření plazmatických koncentrací ACTH.

UFC vyšetřujeme ve 24hodinovém vzorku moči a je ukazatelem integrované denní sekrece kortizolu. Slouží nám tedy ke kvantifikaci denní produkce kortizolu. U subklinických forem Cushingova syndromu se hodnoty obvykle pohybují přibližně mezi 1,53násobkem horní hranice normálních hodnot.

Při posuzování cirkadiánní variability sekrece kortizolu posuzujeme buď celý denní profil kortizolémie, nebo stanovujeme noční kortizolémii (ve 24,00 h). Noční minimum kortizolémie u zdravých jedinců by mělo být pod 84 nmol/l, u pacientů se (subklinickým) Cushingovým syndromem bývá vyšší. Diskriminační hodnota kortizolémie však není zcela konsenzuální, čím nižší jsou její hodnoty, tím sice stoupá senzitivita, ale klesá specificita tohoto vyšetření vzhledem ke schopnosti vyloučit Cushingův syndrom. LDDST je nejcitlivějším testem k odhalení autonomní produkce kortizolu. Testujeme jím schopnost zpětnovazebné inhibice hypotalamohypofyzo-adrenokortikální osy. V nejčastější „overnight“ variantě podáme pacientovi ve 23,00 h p. o. 1 mg dexametazonu a druhý den ráno v 8,00 stanovíme kortizolémii. Hodnoty kortizolémie pod 50 nmol/l po 1 mg dexametazonu vylučují Cushingův syndrom, vyšší hodnoty jeho diagnózu podporují. Podobně jako u vyšetření noční kortizolémie není diskriminační hodnota zcela konsenzuální. Existuje řada variant testu. Někteří autoři doporučují u nadledvinových incidentalomů použít vyšší dávku dexametazonu (2 nebo 3 mg). Za nejvíce senzitivní a specifický je považován dvoudenní LDDST, kdy podáváme p. o. 0,5 mg dexametazonu po 6 hodinách a třetí den testu v 8,00 (2 h po poslední dávce dexametazonu) stanovujeme kortizolémii. Zde nejvíce doporučovaná diskriminační hodnota klesá až ke 38 nmol/l.

Plazmatické koncentrace ACTH bývají u autonomní produkce kortizolu tumorem nadledvin suprimované, zpravidla pod 5 pg/ml. Musíme se však opírat o výpočet průměru z nejméně 2 stanovení ACTH.

Doporučovaná kritéria diagnózy subklinického Cushingova syndromu opět nejsou konsenzuální. Nejčastěji jsou doporučována následující kritéria: 1. Nedostateční supresibilita v LDDST.

2. Alespoň dvě další kritéria z následujících: vyšší noční kortizolémie, resp. její setřelá cirkadiánní variabilita, zvýšený UFC, suprimovaný P-ACTH.

Vyšetření při podezření na subklinický Cushingův syndrom je shrnuto v Tab. 3.(16) Vyšetřování sekrece aldosteronu Primární hyperaldosteronismus musíme vyloučit u všech pacientů s incidentalomy nadledvin, kteří mají zároveň arteriální hypertenzi. Je potřebné zdůraznit, že klinicky významné množství aldosteronu jsou schopny produkovat i poměrně malé adenomy kůry nadledvin ( < 1 cm). Endokrinologické laboratorní vyšetření se opírá o stanovení plazmatické koncentrace aldosteronu (P-Ald) a plazmatické reninové aktivity (P-RA). Před vyšetřením renin-angiotenzinového systému je doporučeno nejméně 14 dnů pacientům optimalizovat medikaci tak, aby pokud možno neužívali léky interferující s tímto systémem. Mezi interferující léky patří většina antihypertenzív, nejméně aktivitu renin-aldosteronového systému ovlivňují antagonisté kalciového kanálu a alfa1-sympatolytika. Diuretika, zejména kalium šetřící, by měla být vysazena nejméně 5 týdnů před vyšetřením. Pokud vysazení, resp. optimalizace medikace není z nějakého důvodu možná, měli bychom vyšetření provádět při medikaci nezměněné nejméně v posledních 10 dnech. Při primárním hyperaldosteronismu bývá P-Ald zvýšený nebo při horní hranici normy, důležitým diagnostickým znakem je suprese P-RA díky zpětnovazebné inhibici autonomní nadprodukcí aldosteronu. Za nejcitlivější test k průkazu primárního hyperaldosteronismu je považován poměr P-Ald (ng/100 ml) : P-RA (ng/ml/h). Hodnoty tohoto poměru mezi 30-50 se považují za hraniční a hodnota nad 50 za diagnostickou. Pokud takto diagnostikujeme primární hyperaldosteronismus, měli bychom i při existenci tumoru nadledviny přikročit k jeho podrobné diferenciální diagnostice oproti „hyperplastickým formám“.(17)

V poslední době se v biochemické diagnostice kromě vyšetření P-RA začíná uplatňovat i přímé stanovení reninu. Běžné biochemické vyšetření (hypokalémie a hypokalemická alkalóza) je jen hrubě orientační a nemělo by sloužit ani k potvrzení, ani k vyvrácení diagnózy primárního hyperaldosteronismu.

Vyšetřování sekrece androgenů Jak bylo uvedeno výše, tumory nadledvin s čistou nadprodukcí androgenů jsou vzácné. Častěji se jedná o kombinovanou hypersekreci androgenů a glukokortikoidů. Mezi hlavní nadledvinové androgeny patří dehydroepiandrosteron (DHEA) a jeho sulfát (DHEA-S), stanovení jejich sérových koncentrací používáme k průkazu nadprodukce androgenů tumory nadledvin. K vyšetření DHEA a DHEA-S bychom měli v případě jejich elevace doplnit vyšetření 17-OH-progesteronu (bazálně případně po stimulaci tetrakosactrinem) k vyloučení nepoznané kongenitální adrenální hyperplazie. Někdy doplňujeme i vyšetření dalších androgenů a případně i gonadotropinů k diferenciální diagnostice hyperandrogenního stavu. Někteří autoři považují laboratorní vyšetření nadprodukce androgenů u nadledvinových incidentalomů za zbytečné, pokud k němu není důvod klinický. Nejedná se však o názor konsenzuální.

Vyšetřování sekrece katecholaminů Feochromocytomy patří k málo častým, ale velmi nebezpečným tumorům nadledvin, které jsou poměrně často (přibližně ve 20 %) zcela asymptomatické. To je důvodem pro to, aby všechny tumory nadledvin byly biochemicky vyšetřeny na možnou existenci feochromocytomu. Bezpodmínečně musíme takto vyšetřit všechny tumory nadledvin přesahující svojí velikostí 1 cm, což je udávaná hraniční velikost tumoru schopného produkovat klinicky významné množství katecholaminů. Biochemický průkaz feochromocytomu spočívá v průkazu excesivní nadprodukce katecholaminů. K dispozici máme vyšetření vylučování volných močových katecholaminů (adrenalin – A; noradrenalin – NA, dopamin – D) a jejich metabolitů (metanefrin – MN; normetanefrin – NMN) za 24 hodin nebo stanovení jejich plazmatických koncentrací. V našich podmínkách stále většina pracovišť spoléhá především na vyšetření volných močových katecholaminů a jejich metabolitů. Některá pracoviště vyšetřují plazmatické koncentrace katecholaminů, které jsou zvláště užitečné v kombinaci s klonidinovým supresním testem k odlišení funkční nadprodukce katecholaminů sympatickým nervovým systémem od feochromocytomu. Před odběrem materiálu na stanovení katecholaminů je nutno dodržet některé zásady, zejména tzv. dietu „na vanilmandlovou kyselinu“ a vysazení medikace interferující se stanovením katecholaminů. Léků interferujících se sekrecí katecholaminů je celá řada a jejich výčet přesahuje rámec tohoto sdělení. Obecně lze říci, že nám nejméně vadí antagonisté kalciových kanálů. Optimalizace medikace by měla být provedena nejméně 14 dnů před vyšetřením. V poslední době je prosazováno vyšetření volných plazmatických metanefrinů (metanefrinu a normetanefrinu) jako vyšetření s největší senzitivitou a specificitou. To je však v současné době v České republice rutinně dostupné pouze na dvou pracovištích. Dříve často prováděné vyšetření moči na stanovení vylučování vanilmandlové kyseliny již není doporučováno pro jeho neuspokojivou specificitu. V případě diagnózy feochromocytomu bychom měli pomýšlet i na fakt, že kromě feochromocytomů sporadických existují feochromocytomy s familiárním výskytem v rámci syndromů mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN IIa, MEN IIb), von Hippelovy-Lindauovy choroby, syndromu neurofibromatózy 1. typu (NF1). To má velký význam pro vyšetření pacientů, jejich příbuzných a případný novorozenecký screening.(18, 19)

Screeningové vyšetření endokrinní aktivity nadledvinových incidentalomů

V předchozích oddílech byly shrnuty hlavní zásady vyšetření jednotlivých skupin hormonů nadledvin. Je zřejmé, že tato vyšetření jsou poměrně náročná na provedení, hodnocení a v neposlední řadě i ekonomicky. Je proto snaha vytvořit racionální screeningové vyšetřovací programy pro pacienty s incidentalomy nadledvin. Jeden z takových doporučovaných setů vyšetření je uveden formou Tab. 4.

Zobrazovací metody nadledvin

Základními zobrazovacími metodami při zobrazení nadledvin jsou ultrasonografie, výpočetní tomografie a magnetická rezonance. V některých zvláštních případech může být indikováno i vyšetření radioizotopové.

Ultrasonografie Ultrasonografie (USG) nadledvin je vyšetření poměrně levné, které můžeme kdykoliv opakovat a které nezatěžuje pacienta. Jeho výhodou je možnost sledování vztahu jednotlivých orgánů i v pohybu, možnost vyšetření vaskularizace. Metodou volby je však toto vyšetření především u dětí, kde jsou nadledviny většinou dobře zobrazitelné a kde můžeme dobře diferencovat i hypoechogenní kůru a hyperechogenní dřeň. U dospělých pacientů je však zobrazitelnost nadledvin mnohem horší, nadledviny se nám často nepodaří vůbec zobrazit a při horší vyšetřitelnosti můžeme přehlédnout i menší tumory. Kvalita vyšetření je ovlivňována řadou faktorů, jako například habitem pacienta, střevní náplní, jizvami apod. Úspěšnost vyšetření závisí i na vyšetřujícím, jeho zkušenostech, pečlivosti, únavě. Důležitá je i kvalita použitého přístroje.(20) Výpočetní tomografie Výpočetní tomografie (CT) je v současné době metodou volby při vyšetření nadledvin, prakticky vždy jsme schopni zobrazit normální nadledviny, a to i u obézních pacientů díky výhodnému rozhraní denzit, které poskytuje intraabdominální tuk. Pokud provádíme vyšetření cílené na nadledviny, je nutno vyšetřovat v tenčích vrstvách (2-3 mm), u současných víceřadých spirálních přístrojů je možno vyšetřovat vrstvy i pod 1 mm a obdržet tak vysoce kvalitní zobrazení s možností rekonstrukcí obrazu v různých rovinách. Jsme proto schopni odhalit i malé tumory o velikosti kolem 5 mm. Další výhodou CT zobrazení je možnost měření denzity. Denzita pod 10 Hounsfieldových jednotek (HU) s velkou pravděpodobností vylučuje malignitu. Adenomy mají i po aplikaci kontrastní látky poměrně nízkou denzitu, obvykle nepřesahující 20-30 HU. Neplatí to však stoprocentně. Poměrně dobře diagnostikovatelným tumorem na CT je myelolipom s denzitou tuku -20 až -60 HU. Oproti adenomům bývá u karcinomů, metastáz a feochromocytomů denzita již nativně vyšší a po aplikaci kontrastní látky se dále zvyšuje a tyto afekce mívají i nehomogenní strukturu. Nevýhodu CT pro pacienta je především radiační zátěž, u starších CT přístrojů i délka vyšetření a nutnost dodržení dechového režimu pacientem. CT může selhávat při určování origa velkého tumoru.(20, 21) Magnetická rezonance Magnetická rezonance (MR) je vyšetření s morfologickou a topografickou kvalitou zobrazení srovnatelnou s CT nebo i vyšší. Má vyšší možnosti diferenciální diagnostiky expanzívních procesů nadledvin, spolehlivě diagnostikuje krvácení do nadledvin. Vyšetřuje se vrstvami 3-5 mm tenkými, u tenčích řezů je zobrazení méně kvalitní. Adenomy se na nativním vyšetření MR poměrně spolehlivě odliší od non-adenomů vzhledem k přítomnosti molekul lipidů difúzně v tumoru. Charakteristiky jednotlivých tumorů po podání kontrastní látky jsou obdobné, jako byly uvedeny u CT. Výhodou MR vyšetření je především nepřítomnost ionizujícího záření a podání kontrastní látky s minimálním rizikem alergické reakce. Nevýhodou je nižší dostupnost vyšetření, jeho vyšší cena a více kontraindikací (kardiostimulátor, kardioverterdefibrilátor, feromagnetické implantáty a některé další).(20, 21)

Radioizotopové metody

Radioizotopové metody se v diagnostice incidentalomů nadledvin, jak vyplývá z jejich definice, běžně nepoužívají, proto budou zmíněny jen okrajově. Feochromocytomy lze zobrazit scintigraficky pomocí metaiodobenzylguanidinu. Experimentálně se zdá, že kvalitnějším vyšetřením bude pozitronová emisní tomografie s použitím fluorodopaminu jako radiofarmaka. Hormonálně aktivní tumory kůry nadledvin je možno zobrazit radiocholesterolem. Jako perspektivní se jeví použití hybridních metod kombinující metody radioizotopové s konvenčními (CT), po fúzi obou obrazů se výrazně zlepšuje topografická diagnostika.

Závěrečné poznámky k zobrazovacím metodám nadledvin

Metodou první volby při zobrazení tumorů nadledvin je v současné době vzhledem k dostupnosti a ceně vyšetření stále CT. Existují práce, podle kterých je MR oproti CT schopna s větší spolehlivostí určit biologickou povahu tumoru. Rozdíly mezi oběma metodami ve spolehlivosti odhadu biologické povahy tumoru nadledvin jsou však minimální a podle některých autorů zcela zanedbatelné. Výsledky jednotlivých studií jsou však velmi rozdílné a závisí na řadě okolností, zejména na velikosti studovaného souboru. Přibližný rozsah udávaných senzitivit a specificit je uveden v Tab. 5.(22) V každém případě však žádná z metod není v tomto směru stoprocentní. Proto se v diagnostických a léčebných algoritmech v současnosti s odhadem biologické povahy tumorů nadledvin podle zobrazovacích metod počítá pouze jako s vyšetřením doplňkovým.

Posouzení biologické povahy tumorů nadledvin

Při hodnocení biologické povahy tumorů nadledvin v současnosti pracujeme především se vztahem velikosti tumoru k pravděpodobnosti existence karcinomu nadledvin. Je známo, že se stoupající velikostí tumoru nadledvin stoupá pravděpodobnost, že se jedná o karcinom. U tumorů nadledvin menších než 4 cm je pravděpodobnost karcinomu 2 %, u tumorů nadledvin velkých 4-6 cm je tato pravděpodobnost 6 % a u tumorů nadledvin větších než 6 cm je tato pravděpodobnost 25 %.(23) Při rozhodování o další léčbě, případně při sledování pacientů s tumory nadledvin se t. č. řídíme především kritériem podle jejich velikosti, jak bude uvedeno níže. Do úvahy však jako přídatný faktor rozhodování o dalším postupu bereme i morfologické charakteristiky tumoru při zobrazovacích vyšetřeních. Základní přehled vlastností jednotlivých tumorů nadledvin při použití různých zobrazovacích metod je uveden v Tab. 6.

Biopsie nadledvin

Biopsie nadledvin byla metodou, která byla v minulosti považována za nadějnou v určování biologické povahy tumorů nadledvin. V současnosti ji však z řady důvodů používáme zřídka. Je to především díky tomu, že spolehlivost této metody není v určování biologické povahy tumoru 100% a je v tomto směru srovnatelná s výsledky zobrazovacích metod. Dalším důvodem jsou její potenciální rizika. Před jejím provedením musí být vždy vyloučen feochromocytom pro možnost vyvolání hypertenzní krize či závažné poruchy srdečního rytmu. Technicky je v současné době nejvíce využívána aspirační biopsie tenkou jehlou zavedenou pod CT kontrolou. Indikací biopsie tumorů nadledvin je především podezření na jejich metastatickou etiologii. Podezření na ni můžeme vyslovit z osobní anamnézy (především karcinomu plic, prsu a ledvin) nebo charakteristik tumoru při jeho zobrazení (nerovné okraje, vysoká denzita, nehomogenní struktura, bilaterální postižení). Při hodnocení výsledku biopsie je však třeba si uvědomit, že benigní nález zcela nevylučuje maligní postižení, neboť existuje vysoké procento falešně negativních nálezů.(23, 24)

Léčba a sledování tumorů nadledvin

Chirurgická léčba tumorů nadledvin

Základní rozhodnutí, které musí učinit klinik u pacienta s incidentalomem nadledvin, je rozhodnutí o indikaci chirurgické léčby (adrenalektomie), nebo pouhém sledování pacienta. V současnosti akceptované indikace chirurgické léčby jsou následující: 1. Hormonálně aktivní tumory nadledvin: a) Connův syndrom (primární hyperaldosteronismus při produkci aldosteronu tumorem nadledvin), b) Cushingův syndrom. U subklinických forem řada autorů doporučuje individuální postup. Nejsou provedeny studie porovnávající riziko provedení adrenalektomie a riziko pouhého sledování pacienta, c) feochromocytom, d) nadprodukce androgenů nebo estrogenů.

2. Tumory nadledvin větší než 6 cm.

3. Podezření na maligní povahu u afunkčních tumorů menších než 6 cm vyslovené podle jejich struktury, eventuálně i známek metastatického rozsevu.

V současné době je možno adrenalektomii provést laparoskopicky nebo klasicky transabdominálně. Otevřený transabdominální výkon preferujeme u tumorů větších než 6 cm a/nebo při podezření na maligní povahu. Z endokrinologického hlediska je třeba zdůraznit nutnost endokrinologické přípravy pacientů před výkonem. U pacientů s primárním hypealdosteronismem je nutno před výkonem upravit a pokud možno normalizovat arteriální krevní tlak, upravit acidobazickou rovnováhu a mineralogram. Používáme k tomu spironolakton, většinou v kombinaci s antihypertenzívy. U pacientů s feochromocytomem opět musíme upravit arteriální krevní tlak a cirkulující objem tekutin. Kromě toho musejí být pacienti zajištěni kombinací alfa1-lytika (například doxazosin) a beta-blokátoru (kardioselektivního) s tím, že terapie alfa1-lytikem musí být zahájena před nasazením beta-blokátoru. U pacientů s Cushingovým syndromem (i subklinickým) musíme vědět, že tito pacienti jsou ohroženi pooperačním hypokortikalismem z útlumu osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Je proto nutno je peri- a pooperačně zajistit jako pacienty hypokortikální s tím, že substituční léčbu (obvykle hydrokortizonem) je možno redukovat a eventuálně vysadit až podle endokrinologických kontrol poté, co je ověřeno obnovení normální funkce celé osy. U pacientů s afunkčními tumory v zásadě není nutná žádná specifická endokrinologická příprava či zajištění. V poslední době však přibývají názory, že vzhledem k tomu, že nikdy nelze 100% vyloučit feochromocytom, který může vést k životu nebezpečným komplikacím perioperačně, je vhodné i všechny pacienty s afunkčními tumory předoperačně zajistit medikamentózně tak, jako by se jednalo o feochromocytom. Tento názor však dosud není konsenzuální.

Sledování tumorů nadledvin

Tumory nadledvin menší než 4 cm, endokrinologicky afunkční a bez podezření na maligní povahu obvykle pouze sledujeme. Neexistuje konsenzuální názor na to, v jakých časových intervalech, jak dlouho a jak rozsáhle pacienty kontrolně vyšetřovat. Podle největší provedené studie je kumulativní riziko zvětšení tumoru nadledvin po jednom roce 8 %, po pěti letech 18 % a po deseti letech 22,8 %, kumulativní riziko vzniku endokrinní hyperfunkce je po jednom roce 4 %, po pěti letech 9,5 % a po deseti letech rovněž 9,5 %.(25) Většina autorů se shoduje, že pokud není incidentalom nadledviny odstraněn, měly by být provedeny kontroly CT (event. MR) za 6 a 12 měsíců po prvním vyšetření. Pokud v těchto intervalech nezaznamenáme zvětšení, nejsou k dispozici žádná data, která by podporovala další kontinuální radiologické sledování. Pokud se týká endokrinologického vyšetření, obvykle se doporučuje kontrolní vyšetření po 12 měsících. Mělo by zahrnovat minimálně vyšetření katecholaminů a jejich metabolitů a dexametazonový supresní test s 1 mg dexametazonu, u hypertoniků i P-Ald a P-RA. Zdá se, že křivka rizika vzniku hyperfunkce má plateau po 3-4 letech.(23) Na našem pracovišti vyšetřujeme kontrolně radiologicky vždy v intervalu 6 a 12 měsíců a endokrinologicky za 6 a 12 nebo jen za 12 měsíců v závislosti na klinickém a laboratorním endokrinologickém vyšetření a při stanovení termínů dalších vyšetření se řídíme individuálně na základě komplexního posouzení klinického obrazu, endokrinologických vyšetření a výsledků zobrazovacích metod.

Shrnutí a doporučený postup

Jednotlivé možné postupy u pacientů s nálezem incidentalomu nadledvin jsou uvedeny výše. Byly rovněž uvedeny indikace chirurgického výkonu a indikace pouhého sledování tumorů nadledvin. Postup, jaký volíme u skupiny hormonálně afunkčních tumorů nadledvin o velikosti 4-6 cm, je velmi individuální. Řídíme se klinickým obrazem, charakteristikami tumoru při jejich zobrazení a také celkovým stavem pacienta. Je zřejmé, že v některých případech jde o poměrně složitou problematiku, která by měla patřit do rukou specializovaného endokrinologa. Vzhledem k tomu, že pacientů s nálezem incidentalomů přibývá, měla by se v budoucnu podle mého názoru péče o takové pacienty z velké části přesouvat i na obecné internisty.

Zájemce o tuto problematiku odkazuji na materiály z konference NIH, ze které vzešel poslední konsenzus o incidentalomech nadledvin: NIH state-of-the science statement on management of the clinically inapparent adrenal mass („incidentaloma“), NIH Consens State Sci Statements, 2002, 19(2), p. 1-25, materiály z této konference lze nalézt na adrese http://consensus.nih.gov, stručný souhrn závěrů byl publikován.(23)

Literatura

1. CHIDIAC, RM., ARON, DC. Incidentalomas. A disease of modern technology. Endocrinol Metab Clin North Am, 1997, 26, p. 233-253.

2. GRIFFING, G. A-I-D-S: The new endocrine epidemic (Editorial comment). J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79, p. 1530-1531.

3. KLOOS, RT., GROSS MD., FRANCIS IR., et al. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev, 1995, 16, p. 460-464.

4. MANTERO, F., TERZOLO, M., ARNALDI, G., et al. On behalf of the Study Group of Adrenal Tumours of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 637-644.

5. BARZON, F., FALLO, F., SONINO, N., BOSARO, M. Prevalence and the natural course of adrenal incidentaloma. NIH State-if-the Science Conference on Management of the Clinically Inapparent Adrenal Mass („Incidentaloma“) NIH. Bethesda, Maryland, February 4-6, 2002, p. 27.

6. MANTERO, F., ARNALDI, G. Investigation protocol: adrenal enlargement. Clin Endocrinol, 1999, 50, p. 141-146.

7. MANTERO, F., TERZOLO, M., ARNALDI, G., et al. On behalf of the study group on adrenal tumours of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 637-644.

8. KRŠEK, M., HÁNA, V., et al. Cushingův syndrom. Praha : Galén, 1. vydání, 2006, 144 s.

9. REINCKE, M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 2000, 29, p. 43-46.

10. TERZOLO, M., PIA, A., ALI, A., OSELLA, G., et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 998-1003. 11. ROSSI, R., TAUCHMANOVÁ, L., LUCIANO, M., et al. Subclinical Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinical and biochemical features. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 1440-1448.

12. TAUCHMANOVÁ, L., ROSSI, R., BIONDI, B., et al. Patients with subclinical Cushing’s syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 4872-4878.

13. TAUCHMANOVÁ, L., ROSSI, R., NUZZO, V., et al. Bone loss determined by quantitative ultrasonometry correlates inversely with disease activity in patients with endogenous glucocorticoid excess due to adrenal mass. Eur J Endocrinol, 2001, 145, p. 241-247.

14. YOUNG, WF., Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota. Endcorinol Metab Clin North Am, 2000, 29, p. 159-185. 15. BRAVO, EL., GLIFFORD, RW. Pheochromocytoma: diagnosis, localization and management. N Engl J Med, 1984, 311, p. 1298-1303.

16. KRŠEK, M. Subklinický Cushingův syndrom: klinický význam a diagnóza. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2003, 6, s. 151-155.

17. WIDIMSKÝ, J., jr. Mineralokortikoidní hypertenze. In MAREK, J., et al. (Ed.), Endokrinní hypertenze. Praha : Galén, 2004, s. 47-70.

18. EISENHOFER, G., GOLDSTEIN, DS., McCLELLAN, M. WALTHER, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2656-2666.

19. PACÁK, K. Nové postupy v diagnostice a léčbě feochromocytomu a pseudofeochromocytomu. In MAREK, J., et al. (Ed.), Endokrinní hypertenze. Praha : Galén, 2004, p. 117-160.

20. KRŠEK, M., MATĚJOVSKÁ, H. Diferenciální diagnóza incidentalomů nadledvin a úloha zobrazovacích metod. Vnitř Lék, 2002, 48, s. 409-415.

21. WEICHET, J. Zobrazovací metody nadledvin. In KRŠEK, M., HÁNA, V., et al. (Eds), Cushingův syndrom. Praha : Galén, 2004, s. 97-101.

22. BALK, EM. The performance for evaluating incidentaloma. NIH State-of-the Science Conference on Management of the Clinically Inapparent Adrenal Mass („Incidentaloma“), NIH, Bethesda, Maryland, February 4-6, 2002, p. 35-37.

23. GRUMBACH, MM., BILLER, BMK., BRAUNSTEIN, GD., et al. Management of the clinically inaparent adrenal mass („incidentaloma“). Ann Intern Med, 2003, 138, p. 424-429.

24. WELCH, TJ., SHEEDY, PF., STEPHENS, DH., et al. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology, 1994, 193, p. 341-344.

25. BARZON, L., SCARONI, C., SONINO, N., et al. Risk factors and long-term followup of adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 520-526.

Poděkování Děkuji MUDr. Jiřímu Weichetovi z Radiodiagnostického oddělení Nemocnice Na Homolce za pomoc při aktualizaci tabulky zobrazovacích charakteristik tumorů nadledvin.

e-mail: mkrse@lf1.cuni.cz

Tab. 1 – Etiologie incidentalomů nadledvin

Tab. 2 – Rozdělení incidentalomů (tumorů) nadledvin podle hormonální produkce

Afunkční tumory nadledvin

Korové tumory s nadprodukcí hormonů

aldosteron produkující tumory

kortizol produkující tumory

androgen produkující tumory

estrogen produkující tumory

kongenitální adrenální hyperplazie

Dřeňové tumory s nadprodukcí hormonů

feochromocytomy

70-94 %

1-7 %

1-14 %

0-11 % (většinou kosekrece s jinými kortikosteroidy)

vzácné

jako příčina incidentalomů vzácná

1-25 %

Upraveno podle: BARZON, F., FALLO, F., SONINO, N., BOSARO, M. Prevalence and the natural course of adrenal incidentaloma. NIH State-of-the Science Conference

on Management of the Clinically Inapparent Adrenal Mass („Incidentaloma“), NIH, Bethesda, Maryland, February 4-6, 2002, p. 27, a MANTERO, F., TERZOLO, M.,

ARNALDI, G., et al. On behalf of the study group on adrenal tumours of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 637-644.

Tab. 3 – Návrh spektra vyšetření k vyloučení subklinického Cushingova syndromu

Screening na subklinický Cushingův syndrom

Konfirmace (v případě potřeby)

Další vyšetření k upřesnění diagnózy

a určení významnosti nadprodukce kortizolu

LDDST – zkrácený s 1 mg dexametazonu

LDDST – klasický se 2 mg dexametazonu

(0,5 mg po 6 hodinách), v plazmatické variantě

UFC/24 h

Cirkadiánní rytmus plazmatického kortizolu

ACTH bazálně (průměr ze 2-3 hodnot)

LDDST – dexametazonový supresní test s nízkou dávkou dexametazonu (low dose dexamethasone suppression test); UFC – vylučování volného močového kortizolu

za 24 hodin (urinary free cortisol); ACTH – adrenokortikotropní hormon

Upraveno podle: KRŠEK, M. Subklinicků Cushingóv syndrom: klinicků vůznam a diagn-za. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2003, 6, s. 151-155.

Tab. 4 – Návrh spektra screeningového endokrinologického vyšetření u pacientů

s incidentalomem nadledviny

Druh tumoru

feochromocytom

aldosteron produkující adenom

kortizol produkující tumor

virilizující tumor

adrenokortikální karcinom

Biochemický screening

volné močové katecholaminy (A, NA, D) + jejich metabolity

(MN, NMN)/24 h,

alternativně jejich plazmatické koncentrace

PA, PRA, PA/PRA u hypertoniků

volný močový kortizol/24 h, cirkadiánní rytmus

plazmatického kortizolu, LDDST, ACTH

DHEA-S

DHEA-S + parametry sekrece kortizolu

A – adrenalin, NA – noradrenalin, D – dopamin, MN – metanefrin, NMN – normetanefrin, PA – plazmatický aldosteron, PRA – plazmatická reninová aktivita,

ACTH – adrenokortikotropní hormon, DHEA – dehydroepiandrosteron, DHEA-S – dehydroepiandrosteron sulfát, LDDST – dexametazonový test s nízkou dávkou dexametazonu

Tab. 5 – Odhad biologické povahy tumorů

nadledvin podle použitých metod

Metoda

CT

MR

FNAC

Senzitivita (%)

61-100

79-100

81-100

Specificita (%)

50-100

63-94

77-99

CT – výpočetní tomografie; FNAC – cytologie z aspirační biopsie tenkou jehlou

(fine needle aspiration cytology); MR – magnetická rezonance

Upraveno podle: BALK, EM. The performance for evaluating incidentaloma.

NIH State-of-the Science Conference on Management of the Clinically Inapparent

Adrenal Mass („Incidentaloma“), NIH, Bethesda, Maryland, February 4-6, 2002,

p. 35-37.

Tab. 6 – Vlastnosti tumorů nadledvin při zobrazení různými metodami

Tumor

Adenom

Karcinom

Feochromocytom

Metastáza

Myelolipom

Hyperplazie

Cysta

Velikost

v době diagnózy

různá u afunkčních,

hyperfunkční mají

(kromě

hyperaldosteronismu)

většinou přes 2 cm

nad 2

diagnostikován

později, větší

nad 2

(většinou 5-6 cm)

různá

většinou rozměrný

většinou do 2 cm,

noduly do 2 cm

různá

Tvar

okrouhlý, oválný

nepravidelncm, ýnehomogenní

okrouhlý, cm

nepravidelnýnehomogenní

okrouhlý, oválný

prostá zachovává

tvar,

makronodulární

nepravidelný

okrouhlýhomogenní,

Struktura

homogenní

afunkční

nehomogenní oválný

většinou homogenní,

při okraji mohou být

nepravidelnosti

homogenní

stěna

většinou

diferencovatelná

Lateralita

nejčastěji

unilaterálně

unilaterálně

unilaterálně,

častěji vpravo,

MEN-II-bilat.

10 % extraadrenálně

uni- i

unilaterálně

uni- i bilaterálně

uni- i

Vaskularizace

nízká

vysoká

vysoká

obvykle bilaterálně

nízká

nízká

žádná bilaterálně

Ultrazvuk

homogenní

různá echogenita

častěji hypoechogenní

častěji

nehomogenní

okrouhlýokr

pokud větší, pak

nehomogenní

vysoká nehomogenní

hyperechogenní,

někdy

nediferencovatelnýokolní

od ostatního

retroperitoneálního

tuku

izoechogenní, pokud

je nadledvina viditelná

anechogenní

CT

nativně

hypodenzní,

méně než 10 HU

hypoechogenní, nehomogenní,

nepravidelné okraje,

někdy metastatické

uzliny v retroperitoneu

ouhlýpři

pokud větší, pak

nehomogenní

nehomogenní,

nepravidelný tvar,

denzita větší

než 10 HU

nápadně

hypodenzní, jako

tuk

(výrazně záporné

denzity)

izodenzní,

zachovává

základní tvar,

mohou být noduly

hypodenzní

CT

kontrast

mírný homogenní

enhancement

do 30 HU na pozdních

postkontrastních

scanech

nepravidelnýhyperintenzní

výrazný

enhancement,

někdy tumorózní

trombóza renální

a dolní duté žíly

podezření

feochromocytom

kontraindikován,

pokud použit, pak

výrazný enhancement

nepravidelný,

většinou výrazný

enhancement

mírný, spíše

nehomogenní

enhancement

homogenní

enhancement

není

MR

většinou izointenzní

s játry v T2 i T1,

minimum nekróz,

hemoragií,

kalcifikací.

Výrazný rozdíl

signálu na in phase

– out of phase

gradientní T1

v porovnání

s játry v T2,

časté nekrózy,

hemoragie,

kalcifikace

na

hyperintenzní

oproti játrům v T2,

časté nekrózy,

hemoragie,

kalcifikace,

degenerativní

pseudocysty

hyperintenzní

oproti játrům v T2,

časté nekrózy,

hemoragie,

pseudocysticky

změněné oblasti

T1 i T2

hyperintenzní,

ztráta signálu

v tukové saturaci

izointenzní s játry

v T2 i T1

enhancement výrazně

hyperintenzní v T2,

hypointenzní v T1

KRŠEK, M., MATĚJOVSKÁ, H. Diferenciální diagnóza incidentalomů nadledvin a úloha zobrazovacích metod. Vnitř Lék, 2002, 48, s. 409-415.

O autorovi| Doc. MUDr. Michal Kršek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika

Ohodnoťte tento článek!