Nealkoholická steatohepatitida – nejčastější onemocnění jater u nás?

Patologické nahromadění tuku v hepatocytu, mikroskopicky viditelné jako různě velké tukové kapénky, se nazývá jaterní steatózou…

Prof. MUDr. Jiří Horák, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, I. interní klinika

Klíčová slova

jaterní steatóza • hepatocyt • mastné kyseliny • triacylglyceroly • beta-oxidace • nealkoholové poškození jater tukem • nealkoholová steatohepatitida

Patologické nahromadění tuku v hepatocytu, mikroskopicky viditelné jako různě velké tukové kapénky, se nazývá jaterní steatózou. Podle velikosti kapének lze morfologicky rozlišovat steatózu velkoa malokapénkovou čili makroa mikrovezikulární. Toto rozlišení nemá jen popisný význam; zatímco častější steatóza velkokapénková je obvykle stav benigní, steatóza malokapénková provází většinou závažné procesy, někdy přímo ohrožující život nemocného (Tab. 1). U velkokapénkové steatózy obsahuje hepatocyt jedinou velkou tukovou kapénku, která vytěsňuje jádro na periférii buňky a ta získává vzhled adipocytu. U steatózy malokapénkové obsahuje hepatocyt četné drobné tukové kapénky a jádro zůstává v centrální poloze, takže obvyklý vzhled hepatocytu je zachován.

Etiopatogeneze jaterní steatózy

Z etiologických faktorů jaterní steatózy se u nás uplatňují zejména tři: etanol, obezita a diabetes mellitus II. typu (Tab. 1). Je na místě zdůraznit, že jaterní steatóza představuje také iniciální stupeň alkoholového poškození jater, což ovšem není tématem tohoto článku. Jaterní steatóza obecně vzniká v důsledku nepoměru mezi přísunem, tvorbou a odsunem mastných kyselin a z nich vznikajících triacylglycerolů z jater. Mastné kyseliny jsou transportovány k játrům ve vazbě na albumin. Jaterní vychytávání mastných kyselin je úměrné jejich plazmatické koncentraci. Uvnitř hepatocytu jsou mastné kyseliny vázány na cytoplazmatický mastné kyseliny vážící protein (liver fatty acid binding protein, L- -FABP). Mastné kyseliny jsou rovněž syntetizovány v játrech z acetátu, který vzniká při metabolismu glukózy a aminokyselin. Za rovnovážného stavu jsou mastné kyseliny oxidovány v mitochondriích, což je významný zdroj ATP, nebo jsou směrovány do endoplazmatického retikula, kde z nich jsou syntetizovány triacylglyceroly, fosfolipidy a estery cholesterolu. Pokud je přísun mastných kyselin zvýšen nebo je omezena mitochondriální beta- -oxidace, převažuje syntéza triacylglycerolů vedoucí k jaterní steatóze. Zvyšuje se beta-oxidace v peroxisomech, která vede k tvorbě peroxidu vodíku namísto ATP.

Triacylglyceroly jsou z jater exportovány ve formě lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL). Porucha jaterní syntézy a exportu VLDL, k níž dochází např. u deficitu cholinu či abetalipoproteinémie, vede proto rovněž k jaterní steatóze.

Nejčastějším mechanismem vzniku jaterní steatózy je porucha mitochondriální beta-oxidace mastných kyselin, která má za následek abnormální metabolismus mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem aj. substrátů pro peroxisomální FA-CoA oxidázu, které aktivují PPAR-a.

Steatóza je obvykle chronická, což je typické pro steatózu velkokapénkovou, nebo se vzácněji může vyvinout akutně, jak tomu bývá u steatózy malokapénkové.

Převažujícím typem lipidů, který se hromadí u steatózy, jsou triacylglyceroly. Vzácněji se mohou v játrech hromadit fosfolipidy; k tomu dochází např. po některých lécích, jako je amiodaron či perhexilin maleát, které vytvářejí s fosfolipidy stabilní komplexy uvnitř lyzosomů. Histologický obraz fosfolipidózy může připomínat alkoholovou hepatitidu.

Prostá steatóza

Prostá jaterní steatóza je ve většině případů zcela asymptomatická, asi pětina nemocných udává bolest nebo tlak pod pravým obloukem žeberním. Při fyzikálním vyšetření lze někdy nalézt měkkou hepatomegalii. Laboratorní nález je buď normální, nebo je přítomna mírná elevace sérových aminotransferáz či alkalické fosfatázy; elevace GMT budí podezření na alkoholovou etiologii steatózy. Sonografické vyšetření nebo CT ukazuje obraz slučitelný s jaterní steatózou. Je ovšem na místě zdůraznit, že výsledky těchto vyšetření je nutno interpretovat zdrženlivě, v žádném případě nelze ze sonografického či CT nálezu odečítat jaterní histologii. Sonografie je v diagnostice jaterní steatózy metodou sice velice senzitivní, ovšem její specificita je nízká, podle některých nálezů nižší než 10 %. Celkově nejpřesnější neinvazívní diagnostickou metodou je zřejmě jaterní retence xenonu 133(1), což je ovšem vyšetření běžně nedostupné. Jaterní biopsie by však dle našeho názoru pro potvrzení prosté steatózy neměla být prováděna.

Prostá steatóza je stav potenciálně plně reverzibilní, v praxi ovšem její ústup závisí na odstranění příčin, které k ní vedly. Poměrně nejsnadnější je léčba toxicky podmíněné steatózy; po vynechání příslušného léku nebo toxinu steatóza typicky ustupuje bez dalších opatření během několika týdnů. Naopak u obezity nelze očekávat, že by jaterní steatóza mohla vymizet bez úpravy hmotnosti nemocného. Oblíbené podávání různých hepatoprotektiv je v této situaci neúčelné. Ještě svízelnější je situace u diabetu II. typu, kde steatóza často přetrvává i po normalizaci hmotnosti nemocného a při řádné kontrole glykémie.

Nealkoholové poškození jater tukem (Nonalcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) a nealkoholová steatohepatitida (Nonalcoholic Steatohepatitis – NASH)

Koncepce nealkoholové steatohepatitidy pochází od Ludwiga a spol.(2), kteří poprvé popsali skupinu nemocných bez významného konzumu alkoholu a s jaterní steatózou provázenou histologickými známkami zánětu. V současné době je pro steatotické jaterní léze ražen širší termín Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD, nealkoholové poškození jater tukem), který zahrnuje i prostou steatózu a jehož je NASH součástí (Tab. 2).

Hlavním etiologickým faktorem při rozvoji NAFLD je inzulínová rezistence(3); ta může být přítomna i u nemocných s normální hmotností a tolerancí glukózy.

Nealkoholové poškození jater tukem (NAFLD) je alespoň v Evropě a Severní Americe nejčastějším jaterním onemocněním vůbec; prevalence v celé populaci zde činí pro NAFLD přibližně 20 %, prevalence NASH asi 2–3 %.

Podle dostupných statistik je nejčastější výskyt NAFLD u osob v 6. věkové dekádě, přičemž jsou postiženy převážně ženy (65–83 %), 28–55 % nemocných má diabetes mellitus II. typu, 60–95 % trpí obezitou a 20–92 % má hyperlipidémii.

Mezi predisponující faktory NASH patří obezita, dospělý věk, diabetes mellitus II. typu, ženské pohlaví a hypertriacylglycerolémie, která je však někdy zpochybňována. Obvykle se nachází vyšší aktivita sérové AST než ALT. U obézních osob je prevalence jaterní cirhózy šestkrát vyšší než u štíhlých jedinců.

===== Patogeneze NASH =====
Patogeneze jaterní steatózy je popsána výše. Základní metabolickou anomálií u NASH je rezistence vůči inzulínu. Zde se setkává obezita s diabetem II. typu, tedy kromě alkoholu nejčastější rizikové faktory pro vznik jaterní steatózy. Bylo doloženo, že těžší obezita má za následek vyšší stupeň jaterní fibrózy a že aktivace jaterních hvězdicovitých buněk koreluje s tíží jaterní steatózy.

Mnohem méně jasné je, jakým mechanismem vede ztukovatění jater k zánětlivým změnám. Sama steatóza vytváří podmínky k peroxidaci lipidů, mezi jejíž konečné produkty patří malondialdehyd, který má výrazné prozánětlivé působení: indukuje tvorbu cytokinů včetně TNF-a a IL-8, produkuje látky s chemotaktickým účinkem pro neutrofily a stimuluje jaterní hvězdicovité buňky k produkci kolagenu. Dalším produktem peroxidace lipidů je peroxid vodíku, který v přítomnosti železa vytváří vysoce reaktivní kyslíkaté radikály. Oxidativní stres nasedající na jaterní steatózu je zřejmě hlavním faktorem při rozvoji NASH(4).

Hojně se diskutuje o možné úloze nadměrné akumulace železa v patogenezi NASH. Histologicky lze prokázat mírnou akumulaci železa v 15–55 % případů NASH. Zvýšená koncentrace feritinu se vyskytuje přibližně u poloviny nemocných a zvýšená saturace transferinu v 6–14 % případů. Při molekulárně-biologické analýze bylo v některých studiích nalezeno vyšší procento heterozygotů pro mutaci C282Y v HFE genu. Koncentrace železa v játrech a index jaterního železa jsou však u naprosté většiny nemocných normální. Lze tedy soudit, že patologická akumulace železa může u některých nemocných přispívat ke vzniku jaterní léze u NASH, obecně však v její patogenezi není rozhodujícím faktorem(5). Sami jsme nalezli u většiny nemocných s NASH zvýšení jaterní koncentrace mědi(6). Význam tohoto nálezu je nejasný.

Vývoj jaterní fibrózy u NASH

Při vývoji jaterní fibrózy u NASH jsou depozita kolagenu zprvu patrná v zóně 3, tedy v okolí centrální žíly, a to perivenulárně a perisinusoidálně. Fibróza může být místy pericelulární. Při další progresi NASH se vyvíjí portální fibróza a vznikají centro-portální a porto-portální septa, tzv. přemostění (bridging), což je již změna typická pro jaterní cirhózu.

Obézní jedinci vykazují centrální rezistenci vůči účinku leptinu, což vede k poruše kontroly příjmu potravy, obezitě a hyperleptinémii. Tyto změny úzce souvisí s inzulínovou rezistencí. U obezity se nachází také rezistence vůči leptinu, která vede ke zvýšené syntéze volných mastných kyselin a jejich snížené oxidaci v periferních tkáních(7). Sérové koncentrace leptinu u NASH korelují s tíží jaterní steatózy, nikoliv však fibrózy(8). Pro vývoj jaterní fibrózy u chronické jaterní léze jakékoliv etiologie je zřejmě nezbytná přítomnost leptinu, který indukuje expresi transformujícího růstového faktoru beta (TGF-b). TGF-b je ovšem uvolňován i řadou dalších látek, zejména kyslíkatých radikálů. Spolu s tumory nekrotizujícím faktorem-a pak stimuluje jaterní hvězdicovité buňky k tvorbě vaziva.

===== Diagnóza NASH =====
NASH je definována klinicky, a to konzumem alkoholu nižším než 20 g denně, a histologicky (Tab. 3); pro spolehlivou diagnózu je tedy nutná jaterní biopsie. Minimální požadavky pro stanovení histologické diagnózy NASH jsou uvedeny v Tab. 4. V praxi se však zejména u jedinců pod 40 let věku, bez diabetu a těžké obezity, biopsie většinou neprovádí, protože pravděpodobnost těžšího poškození, než je prostá steatóza, je zde nízká. O nutnosti jaterní biopsie pro diagnózu NASH se hojně diskutuje a názory jsou velmi polarizovány(9, 10).

Grading a staging u NASH

Při histologickém vyšetření lze u NASH – podobně jako např. u chronických hepatitid – hodnotit aktivitu procesu (grading – Tab. 5) a jeho pokročilost (staging – Tab. 6). Hodnocení aktivity a pokročilosti NASH upřesňuje v individuálních případech diagnózu a prognózu nemocných, umožňuje hodnocení efektu léčby a dovoluje navzájem porovnávat různé skupiny nemocných.

===== Klinické a laboratorní nálezy u NASH =====
Počáteční lézí ve vývoji NASH je prostá steatóza; později se objevují epizody steatohepatitidy, která může nabýt i trvalého rázu a v některých případech vyústí do jaterní cirhózy. Klinicky je průběh převážně asymptomatický (ve 45–100 %). U zbývajících nemocných se objevují bolesti pod pravým obloukem žeberním, abdominální dyskomfort, únava a nevolnost. Pravděpodobnost přechodu do jaterní cirhózy se odhaduje na méně než 25 % a je zřejmě vyšší u nemocných s těžkou obezitou a špatně kontrolovaným diabetem.

Obezita je rovněž rizikovým faktorem pro histologickou progresi chronické hepatitidy C(11). V objektivním nálezu dominuje hepatomegalie (ve 12–75 %) a patologické jaterní testy. Progrese jaterní fibrózy je někdy provázena vzestupem poměru AST/ALT nad 1,0.

Sonografie nebo CT ukáže obraz jaterní steatózy; NASH nelze zobrazovacími metodami od prosté steatózy odlišit(12). V pokročilých fázích se může vyvinout klinický a laboratorní obraz jaterní cirhózy, která je často mylně považována za kryptogenní. Vzácněji se může jaterní cirhóza vzniklá na podkladě NASH manifestovat i jako subakutní jaterní selhání(13). V cirhóze vzniklé při NASH se může vyvinout také hepatocelulární karcinom(14).

Léčba NASH

Základem léčby NASH jsou opatření indikovaná u predisponujících nebo přidružených chorob a stavů, jako je redukce hmotnosti u obezity, příslušná dieta a případně medikamentózní léčba u diabetu či hyperlipidémie, vynechání inkriminovaných léků apod. Redukce hmotnosti má být postupná, je-li prováděna příliš rychle, může zhoršit steatohepatitidu. Farmakologická léčba zaměřená přímo proti NASH je sice často užívána, avšak její účinnost není dosud spolehlivě prokázána dostatečně velkými kontrolovanými studiemi. Užívají se kyselina ursodeoxycholová (UDCA), gemfibrozil, vitamín E, metformin, betain a N-acetylcystein. V terminální fázi cirhózy se uplatňuje jaterní transplantace.

1. WANG, SJ., CHEN, GH., LIN, WY., et al. A comparison study of ultrasound and xenon-133 hepatic retention ratio in fatty liver. Hepatogastroenterology, 2002, 49, no. 46, p. 1036–1038.

2. LUDWIG, J., VIGGIANO, TR., MCGILL, DB., OTT, BJ. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto un-named disease. Mayo Clin Proc, 1980, 55, p. 434–438.

3. JAMES, OFW. Nonalcoholic steatohepatitis. In ARROYO, V., BOSCH, J. BRUIX, J., et al. Therapy in hepatology. Barcelona : Ars Medica, 2001, p. 381–386.

4. MEHTA, K., VAN THIEL, DH., SHAH, N., MOBARHAN, S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr Rev, 2002, 60, no. 9, p. 289–293.

5. HORAK, J., PUCELIKOVA, T., CIESLAROVA, B., et al. HFE gene mutations in non-alcoholic steatohepatitis and alcoholic liver disease. Scand J Gastroent, 2002, 37, Suppl. 235, p. 28.

6. CIESLAROVA, B., HORAK, J., STRITESKY, J., et al. Normal hepatic iron but increased hepatic copper in NASH. J Hepatol, 2002, 36, Suppl. 1, p. 144.

7. AUWERX, J., STAELS, B. Leptin. Lancet, 1998, 351, p. 732.

8. CHITTURI, S., FARRELL, G., FROST, L., et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? Hepatology, 2002, 36, no. 2, p. 403–409.

9. LAURIN, J. Motion – All patients with NASH need to have a liver biopsy: Arguments against the motion. Can J Gastroenterol, 2002, 16, no. 10, p. 722–726.

10. TALWALKAR, JA. Motion – All patients with NASH need to have a liver biopsy: Arguments for the motion. Can J Gastroenterol, 2002, 16, no. 10, p. 718–721.

11. ORTIZ, V., BERENGUER, M., RAYON, JM., et al. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression. Am J Gastroenterol, 2002, 97, no. 9, p. 2408–2414.

12. SAADEH, S., YOUNOSSI, ZM., REMER, EM., et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002, 123, no. 3, p. 745–750.

13. CALDWELL, SH., HESPENHEIDE, EE. Subacute liver failure in obese women. Am J Gastroenterol, 2002, 97, no. 8, p. 2058–2062.

14. SHIMADA, M., HASHIMOTO, E., TANIAI, M., et al. Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 2002, 37, no. 1, p. 154–160.

Práce vznikla s podporou výzkumného záměru 3. LF UK č. MSM 11120002.

e-mail: horak@fnkv.cz

Literatura

**

Ohodnoťte tento článek!