Nefrotoxicita léčiv

Souhrn

K častým komplikacím lékové terapie ambulantních i hospitalizovaných nemocných patří poškození ledvin. Jde o stav, který probíhá často zcela asymptomaticky se spontánním odezněním bez vzniku závažných následků, v některých případech však může vést k dočasné nebo trvalé ztrátě renální funkce a nutnosti náhrady funkce ledvin. Zejména u hospitalizovaných pacientů je akutní poškození ledvin spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou. Toto sdělení podává ucelený přehled o nefrotoxicitě léčiv a kontrastních látek užívaných při zobrazovacích vyšetřeních. Jsou zde uvedeny mechanismy toxického postižení ledvin, diagnostické možnosti a způsoby prevence poškození ledvin.

Klíčová slova nefrotoxicita • akutní poškození ledvin • náhrada funkce ledvin • sepse • zobrazovací metody Summary

Vachek, J., Zakiyanov, O., Ciferska, H., Tesar, V. Nephrotoxicity of medical drugs Renal damage is a frequent complication in both hospitalised patients and those treated at outpatient facilities. It is a condition that often presents no symptoms and spontaneously heals with no significant long term effects, but in some cases, it can lead to temporary or permanent loss of local function, which necessitates renal function replacement. Acute renal damage is linked to high morbidity and mortality, especially in hospitalised patients. This article gives a comprehensive overview of nephrotoxicity of various drugs and contrast substances used in various imaging methods. Mechanisms of toxic damage are listed, along with means of prevention of renal damage.

Key words nephrotoxicity • acute renal damage • renal function replacement • sepsis • imaging methods Lékové poškození ledvin patří k častým komplikacím farmakoterapie. Jde o často nerozpoznanou komplikaci s variabilním průběhem, která se může projevit různými klinickými syndromy jako akutní poškození ledvin, chronické onemocnění ledvin, glomerulární postižení s proteinurií nebo nefrotickým syndromem nebo jako tubulointersticiální léze (tubulární toxicita nebo tubulární obstrukce). Přesné údaje o výskytu poškození ledvin nejsou k dispozici, protože nefrotoxický projev často ujde pozornosti (např. při plně asymptomatickém průběhu – typicky např. při antibiotické terapii u ambulantních pacientů, kdy není důvod provádět laboratorní kontrolu renálních funkcí a kdy dojde ke spontánní restituci renálního postižení po vysazení vyvolávajícího léku).(1) Incidenci komplikací lékové nefrotoxicity lze jen nepřímo odvozovat. Například incidence akutního poškození ledvin (AKI) se podle různých odhadů pohybuje kolem 18 % u hospitalizovaných pacientů, přičemž u kriticky nemocných pacientů léčených na JIP nebo ARO je ještě vyšší – mezi 30–60 %;(2) u těchto nemocných zřejmě patří léková nefrotoxicita k hlavním příčinám takto vysoké incidence AKI. Z faktorů zodpovědných za zvyšující se incidenci nefrotoxického poškození lze jmenovat vyšší věk pacientů, vyšší prevalenci chronického onemocnění ledvin, lékovou polypragmazii a stále častější expozici diagnostickým a terapeutickým procedurám.
Mezi chronické rizikové faktory nefrotoxického poškození patří preexistující onemocnění ledvin a jeho rizikové faktory (arteriální hypertenze, diabetes mellitus, vyšší věk) a nefrotoxická terapie v anamnéze (např. abúzus analgetik). K akutnímu poškození ledvin vlivem lékové nefrotoxicity dochází častěji v terénu hypovolémie, hypotenze, infekce, hemolýzy, konkomitantní nefrotoxické terapie a v případě selhání dalších orgánů (např. vlivem septického šoku).(2,3,4)

Diagnostické možnosti při nefrotoxickém poškození ledvin

V praxi není často nefrotoxické poškození ledvin diagnostikováno, protože na ně není často pomýšleno a probíhá zpravidla (zvláště u ambulantních pacientů) asymptomaticky. Vedle relevantní osobní anamnézy se zaměřením na rizikové faktory na straně pacienta (preexistující nefropatie) je samozřejmostí pečlivá farmakologická anamnéza, kdy aktivně pátráme po všech potenciálních nefrotoxinech užívaných recentně i v minulosti včetně volně prodejných léků a výživových doplňků (např. různé bylinné preparáty nejasného složení). Bereme v úvahu i prodělaná vyšetření s radiologickou kontrastní látkou (CT, selektivní koronarografie, magnetická rezonance). U hospitalizovaných pacientů patří k rutinní diagnostice sledování hladiny sérového kreatininu (ev. s korekcí na antropometrické parametry pacienta, věk a pohlaví – s využitím různých vzorců, např. CKD-EPI, Lund-Malmö). Je však nutno aktivně pátrat i po dalších možných projevech lékového poškození ledvin: změny objemu moči, změna močového nálezu (např. nově vzniklá proteinurie nebo eozinofilie v močovém sedimentu), ale i celkové příznaky (např. kožní projevy, únava nebo adynamie). V případě nejasnosti stavu, zejména je-li přítomen aktivní močový nález, je indikována renální biopsie. Probíhá vývoj nových biomarkerů akutního poškození ledvin (např. KIM-1 nebo NGAL [lipocalin 2]), jež by měly napomoci rychlejší a přesnější diagnostice AKI.(3, 4) Zejména při podezření na analgetickou nefropatii provádíme sonografické vyšetření a nativní CT, které může odhalit kalcifikace papil.

Typy nefrotoxického poškození

Nefrotoxický vliv terapie může postihovat více cílových struktur (Tab.) – kromě glomerulů, intersticia a tubulů se může vaskulární postižení odehrávat na přívodné a odvodné cévě (vasa efferentia et afferentia), přičemž různé mechanismy se mohou vzájemně kombinovat – např. nesteroidní antiflogistika mohou vést k lézi všech vyjmenovaných struktur.

VASKULÁRNÍ TYP NEFROTOXICKÉHO POŠKOZENÍ

K vaskulárnímu poškození dochází různými mechanismy. Kalcineurinové inhibitory (cyklosporin a takrolimus) vedou preglomerulární vazokonstrikcí k poklesu intraglomerulárního tlaku, což způsobuje pokles glomerulární filtrace (tzv. funkční nefrotoxicita, obvykle reverzibilní proces). Tato léčiva však současně vedou k tzv. strukturní nefrotoxicitě (fibróza intersticia, glomerulopatie). Mechanismem postglomerulární vazodilatace působí ACE-inhibitory a sartany, jež ve výsledku snižují glomerulární filtraci rovněž, i když nejde v pravém slova smyslu nutně o nefrotoxický jev – naopak snížení intraglomerulárního tlaku působí z dlouhodobého hlediska u stabilizovaných a dobře kontrolovaných pacientů nefroprotektivně.(5) Závažnou, naštěstí však vzácnou komplikací terapie některými léčivy (cyklosporin, takrolimus, mitomycin, přípravky inhibující vaskulární endoteliální růstový faktor – anti VEGF, tiklopidin) je trombotická mikroangiopatie (DITMA – drug induced thrombotic microangiopathy),(6) což je stav, který vyžaduje přijetí na intenzívní lůžko specializovaného pracoviště s dostupností plazmaferézy. Inhibice cyklooxygenázy (např. po užití nesteroidních antiflogistik) snižuje glomerulární filtraci různými mechanismy, především snížením produkce prostaglandinů, jež garantují perfúzi ledvin, což vede k poruše renální hemodynamiky.(7)

GLOMERULÁRNÍ TYP NEFROTOXICKÉHO POŠKOZENÍ

Glomerulární typ nefrotoxického poškození se vyskytuje poměrně vzácně.(8) K přímému poškození glomerulů s morfologií nemoci minimálních změn (MCD – minimal change disease), fokálně segmentální glomerulosklerózy (FSGS), membranózní glomerulonefritidy (MGN) nebo membranoproliferativní glomerulonefritidy (MPGN) může dojít po solích zlata, případně penicilaminu, pamidronátu, heroinu nebo kokainu. Vzácnou, ale závažnou komplikací je rychle progredující glomerulonefritida (RPGN) u pacientů léčených interferonem.(9) Glomeruly jsou častěji postiženy autoimunitními procesy (primární a sekundární glomerulonefritidy), z nichž některé mohou být způsobeny léčivy. Jde především o tzv. drug-induced lupus erythematodes (DILE), který může být vyvolán např. dihydralazinem, fenytoinem, sulfasalazinem nebo metyldopou. Jedná se hlavně o léky metabolizované v játrech N-acetylací. Rizikovými faktory na straně pacienta jsou zde vyšší věk, nemocní s pozitivitou antigenu HLA-DR4, pomalí acetylátoři; obě pohlaví jsou postižena stejně.(10, 11) U DILE zjišťujeme pozitivitu antinukleárních protilátek (ANA) a bývají přítomny další symptomy systémového lupus erythematodes (artralgie, rash, horečka). V případě DILE je základním terapeutickým opatřením vysazení vyvolávajícího léku, další podávání je pak kontraindikováno.

INTERSTICIÁLNÍ – IMUNOLOGICKÝ TYP NEFROTOXICKÉHO POŠKOZENÍ

Tento typ nefrotoxického poškození se manifestuje jako akutní tubulointersticiální nefritida. Jde o následek hypersenzitivní reakce zprostředkované T-lymfocyty, při histopatologickém vyšetření ledviny nacházíme obraz intersticiální nefritidy s lymfocytárními infiltráty.(12, 13, 14) Při vyšetření moči a močového sedimentu zjišťujeme obvykle leukocyturii (eozinofilurii) a mírnou proteinurii. Jde zpravidla o reverzibilní poškození. Základním opatřením je vysazení vyvolávajícího léku, kontroverzní, ale standardně užívaná je terapie glukokortikoidy.(14, 15, 16) Mezi nejčastější léky, které mohou způsobovat akutní tubulointersticiální nefritidu, patří nesteroidní antiflogistika, beta-laktamová antibiotika, rifampicin, sulfonamidy, ciprofloxacin a jiné chinolony, diuretika (thiazidy), alopurinol, inhibitory protonové pumpy (především omeprazol), indinavir a 5-aminosalicyláty. Akutní tubulointersticiální nefritidu mohou vyvolat v principu všechny léky, které jsou schopny vyvolat alergickou reakci.(13, 15)

TUBULÁRNÍ (TUBULOOBSTRUKTIVNÍ, TUBULOTOXICKÝ) TYP NEFROTOXICKÉHO POSTIŽENÍ

Tubulární postižení se projevuje obvykle snížením glomerulární filtrace (elevací sérového kreatininu), mírnou proteinurií, tubulárních funkcí a konsekutivními odchylkami v mineralogramu.(17) Projevy závisí na lokalizaci poškození (proximální nebo distální tubulus) – v případě proximálního tubulárního poškození vídáme Fanconiho syndrom (polyurie, glykosurie, aminoacidurie, fosfaturie, urikosurie), u distálního typu bývá přítomna metabolická acidóza s hypokalémií.(17, 18) Příklady léků vedoucích k tubulotoxickému postižení jsou nesteroidní antiflogistika, aminoglykosidy, cyklosporin A, amfotericin B, cisplatina, foscarnet, kontrastní látky s jódem a lithium. K tubuloobstruktivnímu poškození ledvin dochází po metotrexátu, sulfonamidech (kotrimoxazol) a acikloviru, rovněž mohou k tomuto typu nefrotoxického postižení přispět nepřímo statiny vyvoláním rabdomyolýzy a myoglobinurie.

Některé významné nefrotoxiny a možnosti snížení rizika jejich toxicity

NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA A SMĚSNÁ ANALGETIKA

Nesteroidní antiflogistika patří k nejvýznamnějším a nejvíce rozšířeným nefrotoxinům. Vykazují kombinovaný nefrotoxický efekt (vaskulární, intersticiální, tubulotoxické a ev. i glomerulární postižení).(7, 19) Jejich nepřiznaný abúzus je velmi častý (především u starších pacientů s osteoartrózou). Zvláště riziková je jejich kombinace s dalšími léčivy ovlivňujícími intrarenální hemodynamiku (ACE-inhibitory, diuretika). Vhodnou alternativou nesteroidních antiflogistik jsou paracematol, případně racionální kombinované preparáty s paracetamolem (např. paracetamol guaifenesin a kofein), metamizol nebo tramadol, který není spojen s rizikem nefrotoxicity. Inhibitory COX2 nejsou bezpečnou alternativou, jejich nefrotoxický efekt je podobný jako u nesteroidních antiflogistik.
Kombinovaná analgetika, spojená s vysokým rizikem analgetické nefropatie (chronická tubulointersticiální nefritida a nekróza papil), se v současnosti užívají méně často, přesto se ještě můžeme setkat s pacienty s abúzem těchto léčiv (původně kombinace fenacetin, isopropylantipyrin, kofein, pyrithyldion; v současnosti spíše paracetamol/aminofenazon, propyfenazon, barbituráty, kofein a kodein).(7, 19) Přestože již byla registrace řady hromadně vyráběných léčivých přípravků s tímto složením zrušena,(19, 20) existují pacienti závislí na těchto preparátech, kterým jsou léky s tímto složením předepisovány magistraliter.(20) Podaří-li se prokázat analgetickou nefropatii, je kauzálním opatřením vysazení směsného analgetika; trvá-li potřeba analgezie, je vhodnou alternativou monoterapie paracetamolem, případně racionální kombinace s paracetamolem nebo tramadol, ev. kombinace s adjuvancii (antidepresiva, fyzikální opatření).

KONTRASTNÍ LÁTKY UŽÍVANÉ PŘI ZOBRAZOVACÍCH VYŠETŘENÍCH

K akutnímu poškození ledvin dochází často po radiologických vyšetřeních s podáním jodové kontrastní látky, přičemž expozice těmto diagnostickým a terapeutickým procedurám vzrůstá. Nefrotoxický účinek jódové kontrastní látky je komplexní, dochází k aktivaci radikálů, vzniku peroxidů, apoptóze tubulárních buněk a alteraci intrarenální hemodynamiky.(21, 22) Obecným preventivním opatřením je užití izoosmolární kontrastní látky v co nejmenším množství, zvýšená hydratace. Předmětem polemik je profylaktické podávání bikarbonátu, acetylcysteinu, trimetazidinu, teofylinu, mesny (merkapto-ethan-sulfonát-natrium) a preventivní dialýza po podání kontrastní látky.(23, 24, 25) Odlišnou problematikou je provádění magnetické rezonance u pacientů s preexistující renální insuficiencí. Použití magnetické rezonance s kontrastní látkou na bázi gadolinia se dlouho jevilo jako bezpečná alternativa pro vyšetřování nemocných s pokročilejším onemocněním ledvin, bylo však zjištěno, že i gadolinium je spojeno s rizikem akutního renálního selhání u predisponovaných nemocných. Ti jsou navíc ohroženi tzv. nefrogenní systémovou fibrózou (NSF), při které dochází k ukládání pojivové tkáně v pokožce (především dolních končetin) nebo vnitřních orgánech, což může vést k poškození až selhání jejich funkce.(26, 27) V případě nutnosti vyšetření magnetickou rezonancí s kontrastní látkou je nezbytná předchozí domluva s radiologem, preference makrocyklických chelátů místo lineárních, užití co nejnižší dávky. Lze zvážit krátkou hemodialýzu po výkonu.

ANTIINFEKTIVA

Podávání antiinfektiv je velmi často spojeno se zhoršením renální funkce. Kromě samotného nefrotoxického efektu antiinfektiv je riziko zvýšeno i celkovým stavem pacienta, zejména u nemocných v intenzívní péči nebo se selháním více orgánů (např. septický šok). Dávkování antiinfektiv je třeba přizpůsobit více okolnostem (např. citlivost patogenu, lokální rezistence na antibiotika, tíže infekce, lokalizace infekce, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti). Často je vzhledem ke zvyšující se rezistenci nutné podávat vyšší dávky antibiotik, v opačném případě hrozí poddávkování a nedostatečný léčebný efekt se všemi riziky.(28, 29, 30) Před nasazením léků u pacientů s rizikem rozvoje nefrotoxicity je třeba se seznámit s farmakokinetikou, a tomu přizpůsobit způsob aplikace a dávkování. Např. aciklovir rychle dosahuje vysokých koncentrací v tubulech, kde tak dochází k riziku jeho precipitace vedoucí k obstrukci tubulů – proto je vhodné podávat ho v pomalé infúzi a zajistit dostatečnou hydrataci.
Aminoglykosidy se vyznačují značnou nefrotoxicitou, patří však zároveň k nejužívanějším antibiotikům v intenzívní péči. Ke snížení rizika nefrotoxicity je vhodná co nejkratší doba terapie, umožňuje-li to stav nemocného, a podávání pokud možno 1krát denně, protože při frakcionovaném podávání hrozí vyčerpání protektivních/transportních proteinů.(33) U aminoglykosidů se standardně sledují lékové hladiny.
Prevencí tubuloobstruktivního efektu sulfonamidů je alkalizace, protože sulfonamidy precipitují v kyselém prostředí. Pacientům léčeným ambulantně se doporučuje z tohoto důvodu nekonzumovat kyselé potraviny a nápoje.(34) Samotný trimetoprim, užívaný spíše jako součást kotrimoxazolu, není nefrotoxický, ale při hodnocení laboratorních parametrů po terapii je nutné vzít v úvahu, že může dojít ke zvýšení kreatininémie bez poklesu glomerulární filtrace, což je způsobeno kompeticí trimetoprimu s endogenním kreatininem o tubulární sekreci. Amfotericin B patří k významným nefrotoxinům, nefrotoxický efekt je dán tubulotoxicitou, jež se projevuje jako renální tubulární acidóza. Prevencí je u pacientů v riziku náležitá hydratace, limitovaná doba podávání a preference liposomální lékové formy, jež je však značně nákladnější.

FYTOFARMAKA

Po užívání fytofarmak je nutné cíleně pátrat, protože nemocní obvykle spontánně toto nepřiznávají. Problematické je nejisté a nestandardizované složení těchto léčiv a výživoporuchou vých doplňků, mnohdy neodpovídá obsah deklarovanému složení a opakovaně byly popsány případy akcidentální nebo záměrné kontaminace látkami různé nebiologické povahy, např. těžkými kovy, kortikoidy, analgetiky, sildenafilem, benzodiazepiny atd. K významným nefrotoxinům ze skupiny fytofarmak patří kyselina aristolochiová, po jejímž užívání byla popsána tzv. chinese herb nephropathy, tj. akutní selhání ledvin, v některých případech s potřebou dialýzy.(36) Jiné preparáty, např. Xiao Chai Hu Pian (obsažený v preparátu Bupleuri Relaxe®), výrobcem doporučovaný k léčení nejrůznějších zdravotních obtíží, může způsobit pokles plazmatických hladin prednisolonu. U preparátů s obsahem třezalky (Hypericum perforatum) je nutné vzít v úvahu značný interakční potenciál, především s cyklosporinem A, ale i s řadou dalších léčiv, což může vést ke zvýšení lékové toxicity. Prevencí je náležitá edukace a důrazné doporučení neužívat léky a výživové doplňky nejistého složení.

FUROSEMID

Furosemid je v tuzemsku jediným užívaným zástupcem kličkových diuretik. Přes své nezastupitelné místo v akutní i chronické farmakoterapii srdečního selhání, otoků různého původu, renální insuficience má nevýhodné farmakokinetické vlastnosti – zejména krátký poločas,(37) spojený s rebound fenoménem po odeznění účinku. Tyto nevýhody nemá torasemid, který je užíván v zemích západní Evropy a je stále více preferován pro svůj dlouhodobý účinek a menší množství nežádoucích příznaků (ototoxicita, nefrotoxicita, kožní projevy).
Protože torasemid zatím není v České republice dostupný, lze doporučit k omezení rizik spojených s terapií furosemidem ověření jeho efektu vyšetřením exkrece Na močí, preferencí frakcionovaného podávání nebo ještě lépe kontinuální aplikací.

ANTINEOPLASTIKA

Jde o velmi heterogenní skupinu léčiv, jejichž podávání je často spojeno s rizikem poškození ledvin jednak vlivem jejich nefrotoxicity, jednak vlivem celkového stavu pacienta s nádorovým onemocněním. Při podávání konvenčních cytostatik dochází často ke kombinovaným postižením (vliv nádoru, konkomitantní terapie, následek změn hydratace a další), dále k rozvoji syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome) a tzv. overflow proteinurie.
Při podávání cisplatiny je nutno vzít v úvahu úroveň renálních funkcí a při jejich zhoršení upravit dávkování. Nefrotoxický efekt cisplatiny je závislý na dávce. Dojde-li k akutnímu poškození ledvin (AKI), je většinou reverzibilní. Bývá přítomno kombinované tubulární postižení: aminoacidurie, hypernatriurie, hypermagneziurie, při opakované expozici vzniká fibróza intersticia. Naštěstí vzácným nežádoucím účinkem je trombotická mikroangiopatie, popisovaná též např. u bleomycinu a mitomycinu. Dalšími preventivními opatřeními jsou zvýšená hydratace, předmětem polemik je podávání manitolu.(38, 39) Při podávání metotrexátu je nutné zohlednit jeho precipitaci při nízkém pH a prodloužení poločasu při zhoršené funkci ledvin, dále jeho tendenci ke kumulaci ve třetím prostoru. Preventivním a léčebným opatřením při podávání metotrexátu je alkalizace a volumoterapie.(7, 40) Cyklofosfamid vykazuje podobný vliv na distální tubulus jako antidiuretický hormon (ADH), jeho podávání je spojeno s rizikem hyponatrémie a oligurie, po vyšších dávkách navíc dochází k rozvoji hemoragické

cystitidy.(7)

Kazuistika

Uvádíme případ 52leté pacientky, která byla přijata na jednotku intenzívní péče na žádost záchranné služby pro nejasnou kvantitativní poruchu vědomí charakteru soporu. Personálem záchranné služby bylo zajištěno větší množství léků, především psychofarmak (quetiapin, klomipramin, fluvoxamin, klonazepam, oxazepam, lithium carbonicum, guaifenesin, haloperidol), dále analgetik (směsné speciality

– paracetamol s kodeinem, paracetamol s kyselinou acetylsalicylovou a kofeinem, metamizol s pitofenonem, nesteroidní antiflogistika – ibuprofen, diklofenak), dále hypotenzíva (ramipril, felodipin, urapidil), omeprazol, glycerinové čípky a sumatriptan. Podle sdělení posádky záchranné služby se v bytě nacházelo větší množství levného alkoholu a mnoho lahví piva, hygienické podmínky v bytě byly velmi špatné, čemuž odpovídal i zevnějšek a celkový stav pacientky. Vzhledem k těmto okolnostem bylo vysloveno podezření na lékovou intoxikaci. Sama nemocná si při přijetí na nic spontánně nestěžovala, na cílené dotazy udávala pouze slabost a žízeň, byla schopna komunikovat pouze jednoslovně a anamnézu nešlo považovat za validní. Klinickým vyšetřením byly zjištěny známky výrazné intravaskulární dehydratace při obezitě III. stupně (148 kg, 162 cm, BMI 56), dále projevy chronického lymfedému dolních končetin, ostatní nález včetně vitálních funkcí byl bez hrubých abnormalit. Z laboratorních vyšetření vyjímáme: normokalémie, sérový kreatinin 511 µmol/l, urea 27 mmol/l, osmolalita 352 mOsm/l, jaterní enzymy do trojnásobku horní hranice normy (ULN), lehká anémie (Hb 112 g/l), leukocytóza (17 200/µl), ostatní parametry včetně vyšetření acidobazické rovnováhy bez hrubé patologie. Pro nález léku s lithiem byla stanovena hladina lithia (1,4 mmol/l), což odpovídá mírně zvýšené koncentraci v séru (terapeutická hladina 0,60–1,20 mmol/l). Sonografickým vyšetřením byla zjištěna normální velikost ledvin (12 cm v dlouhé ose), nebyly přítomny známky městnání v dutém systému. Hladiny ostatních xenobiotik vyšly v očekávaném rozmezí, nebyla prokázána toxická hladina žádného léčiva. Močový nález byl nesignifikantní, dominovala výrazná leukocyturie a krystalurie. Vzhledem k celkovému stavu bylo rozhodnuto o konzervativním postupu – rehydratace, pokus o dekontaminaci zažívacího traktu a urychlení eliminace forsírovanou diurézou. Během tří dnů došlo k signifikantnímu poklesu hladiny sérového kreatininu (490… 452… 298 µmol/l), diuréza odpovídala intenzitě infúzní terapie. Provedení renální biopsie pacientka odmítla, výkon by však i tak byl nesmírně obtížný pro značnou obezitu nemocné. Při dimisi byla renální funkce stabilní s hladinou sérového kreatininu okolo 250 µmol/l. Bylo zahájeno sociální šetření a nemocná byla po úpravě psychiatrické medikace (především vysazení lithia) přeložena na lůžka následné péče. Doplněním anamnézy od ošetřujícího psychiatra bylo zjištěno, že jde o nemocnou s afektivní poruchou ve smyslu farmakorezistentní deprese. Bohužel se nepodařilo zjistit předchozí výsledky vyšetření ledvinových funkcí během posledních tří let nazpět od data přijetí.
Při kontrole o čtyři měsíce později, po úspěšné komplexní rehabilitaci včetně sociálního šetření, byla v rámci nefrologické kontroly zjištěna hladina sérového kreatininu 190 µmol/l. Stav jsme uzavřeli jako akutní poškození ledvin (failure dle klasifikace RIFLE) na podkladě dehydratace, a to v terénu chronické intersticiální nefritidy způsobené vlivem toxicity lithia a konkomitantní nesystematické polypragmatické terapie (především nesteroidní antiflogistika). Nemocná byla předána do péče spádové predialyzační poradny s eGFR 33 ml/min podle vzorce Lund-Malmö, resp. clearance kreatininu 36 ml/min, což odpovídá stadiu CKD G3B.
Komentář: nefrotoxicita lithia je podmíněna jednak down-regulací vodních kanálů (aquaporin 2) ve sběrných kanálcích (vazopresin-rezistentní diabetes insipidus), jednak tubulotoxicitou, která vede k rozvoji intersticiální nefritidy s tvorbou tubulárních mikrocyst až do obrazu chronické nefrosklerózy.(41) Při terapii lithiem je nutné dodržovat bezpečnostní opatření, a to pravidelné kontroly hladiny, pravidelná revize konkomitantní medikace a respektování kontraindikací (především těžší renální insuficience, adrenokortikální insuficience a poruchy metabolismu sodíku). U interně nemocných je nutná mezioborová spolupráce mezi ošetřujícím psychiatrem, internistou a případně dalšími odborníky.

Závěr

Nefrotoxicita léčiv je velký a podceňovaný problém, vedoucí potenciálně k závažnému poškození pacienta – i s možností fatálního vyústění. Rizikové pacienty představují zejména nemocní v seniorském věku, s preexistující renální insuficiencí,

kardiovaskulárním onemocněním, diabetem a nemocní léčení více preparáty.
Patogeneze toxického poškození ledvin vlivem lékové terapie je velmi variabilní. Přesto lze doporučit určitá pravidla k minimalizaci renálního poškození: 1. identifikace rizikových pacientů, výběr vhodného léčiva a úprava dávkování v případě preexistujícího chronického onemocnění ledvin. V případě zhoršené renální funkce je třeba respektovat skutečnost, že v případě expozice nefrotoxické substanci stoupá riziko přímého nefrotoxického působení, protože počet funkčních nefronů je snížen. Je-li to možné, měla by být preferována léčiva s nižším rizikem tubulární toxicity a tubulární obstrukce. Naopak výskyt imunologického polékového poškození ledvin se zřejmě při preexistujícím onemocnění ledvin nezvyšuje; 2. omezení doby terapie na nezbytně dlouhou dobu, eliminace

lékové polypragmazie; 3. adekvátní profylaktická hydratace; 4. pravidelné laboratorní kontroly – minimálně hladina sérového kreatininu a vyšetření moči a sedimentu; 5. včasná reakce na zhoršení renálních funkcí, zamezení opětovné expozici léčivu, které vedlo k projevům lékové toxicity; 6. kontinuální zvyšování znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky, mezioborová spolupráce (intenzivista, klinický farmaceut, nefrolog, mikrobiolog, toxikolog, biochemik, případně odborníci z dalších oborů); 7. sledování hladiny léčiv (TDM – therapeutic drug monitoring); 8. zodpovědná preskripce, poradenství v lékárně.

Seznam zkratek

ADH – antidiuretický hormon AKI – akutní poškození ledvin ANA – antinukleární protilátky (ANA) anti VEGF – endoteliální růstový faktor DILE – drug-induced lupus erythematodes DITMA – (drug induced thrombotic microangiopathy) trombotická mikroangiopatie FSGS – fokálně segmentální glomeruloskleróza MCD – (minimal change disease) nemoci minimálních změn MGN – membranózní glomerulonefritida RPGN – rychle progredující glomerulonefritida TDM – therapeutic drug monitoring Prohlášení: J. Vachek v souvislosti s tématem práce nespolupracoval v posledních 12 měsícících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. SCHWARZ, A., KRAUSE, PH., KUNZENDORF, U., et al. The outcome of acute interstitial nephritis: risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol, 2003, 54, p. 179–190.
2. SINGBARTL, K., KELLUM, JA. AKI in the ICU: definition, epidemiology, risk stratification, and outcomes. Kidney Int, 2012, 81, p. 819–825.
3. BONVENTRE, JV., VAIDYA, VS., SCHMOUDER, R., et al. Next-generation biomarkers for detecting kidney toxicity. Nat Biotechnol, 2010, 28, p. 436–440.
4. ZAKIYANOV, O., KALOUSOVÁ, M., ZIMA, T., TESAŘ, V. Placental growth factor in patients with decreased renal function. Ren Fail, 2011, 33, p. 291–297.
5. VERBEKE, F., LINDLEY, E., Van BORTEL, L., et al. A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline for the management of blood pressure in non-dialysis-dependent chronic kidney disease: an endorsement with some caveats for real-life application. Nephrol Dial Transplant, 2014, 29, p. 490–496.
6. REESE, JA., BOUGIE, DW., CURTIS, BR., et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: Experience of the Oklahoma registry and the BloodCenter of Wisconsin. Am J Hematol, 2015, 90, p. 406–410.
7. WEINER, SM., BERGNER, R. Dosage and toxicity of antirheumatic drugs in renal insufficiency. Z Rheumatol, 2015, 74, p. 300–309. doi: 10.1007/s00393-014-1480-2. 8. FILLASTRE, JP., DRUET, P., MERY, JP. Proteinuric nephropathies associated with drugs and substances of abuse. In CAMERON, JS., GLASSOCK, RJ. The nephrotic syndrome. New York : Dekker, 1988, p. 697–744.
9. YUSTE, C., RAPALAI, M., PRITCHARD, B., et al. Nephrotic-range proteinuria on interferon-ß treatment: immune-induced glomerulonephritis or other pathway? Clin Kidney J, 2014, 7, p. 190–193.
10. PRETEL, M., MARQUES, L., ESPANA, A. Drug-induced lupus erythematosus. Actas Dermosifiliogr, 2014, 105, p. 18–30.
11. DELL‘ERA, L., BOATI, E., NEBBIA, G., CORONA, F. Wilson‘s disease treated with penicillamine and lupus erythematosus: related or distinct entities? Minerva Pediatr, 2012, 64, p. 55–57.
12. MAGALHAES-COSTA, P., MATOS, L., CHAGAS, C. Chronic tubulointerstitial nephritis induced by 5-aminosalicylate in an ulcerative colitis patient: a rare but serious adverse event. BMJ Case Rep, 2015, 2, p. 201.
13. MAC, K., CHAVADA, R., PAULL, S., et al. Cefepime induced acute interstitial nephritis – a case report. BMC Nephrol, 2015, 16, p. 15.
14. KRISHNAN, N., PERAZELLA, MA. Drug-induced acute interstitial nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment. Iran J Kidney Dis, 2015, 9, p. 3–13.
15. MURIITHI, AK., LEUNG, N., VALERI, AM., et al. Biopsy proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis, 2014, 64, p. 558–566.
16. VALLURI, A., HETHERIGTO, L., McQUARRIE, E., et al. Acute tubulointerstitial nephritis in Scotland. Q J MED, 2014, 108, p. 527–532.
17. MOSS, DM., NEARY, M., OWEN, A. The role of drug transporters in the kidney: lessons from tenofovir. Front Pharmacol, 2014, 5, p. 248.
18. GUTIÉRREZ, F., FULLADOSA, X., BARRIL, G., DOMINGO, P. Renal tubular transporter-mediated interactions of HIV drugs: implications for patient management. AIDS Rev, 2014, 16, p. 199–212.
19. WADDINGTON, F., NAUNTON, M., THOMAS, J. Paracetamol and analgesic nephropathy: Are you kidneying me? Int Med Case Rep J, 2014, 8, p. 1–5.
20. KRŠIAK, M., KVĚTINA, J. Nekrolog na téma Alnagon (1963–2011). Edukafarm news, 2012, 2, s. 5–6.
21. IZCOVICH, A., RADA, G. Should acetylcysteine be used to prevent contrast induced nephropathy? Medwave, 2015, 15, e6122.
22. SWANBERG, J., ASLUND, PE., NYMAN, RS., NYMAN, UR. Ultra-low iodine concentrations iso-attenuating with diagnostic 0.5M gadolinium in endovascular procedures to minimize the risk of contrast nephropathy: A phantom study. Eur J Radiol, 2015, 84, p. 1068–1074.
23. DAM, M., WETZELS, J. Toxicity of contrast media: an update. Ether J Med, 2008, 66, p. 416–421.
24. FROM, AM., BARTHOLMAI, BJ., WILLIAMS, AW., et al. Sodium bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3, p. 10–18.
25. BRIGUORI, C., AIROLDI, F., D´ANDREA, D. Renal insuffi ciency following contrast media administration trial. A randomized comparison of 3 preventive strategie. Circulation, 2007, 115, p. 1211–1217.
26. ERGUN, I., KEVEN, K., URUC, I., et al. The safety of gadolinium in patients with stage 3 and $ renal failure. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21, p. 697–700. 27. BENNETT, CL., QURESHI, ZP., SARTOR, AO., et al. Gadolinium-induced nephrogenic systemic fibrosis: the rise and fall of an iatrogenic disease. Clin Kidney J, 2012, 5, p. 82–88.
28. NYMAN, HA. Renal dosing in high-risk populations. J Infus Nurs, 2015, 38, p. 210–215. 29. MA, TK., CHOW, KM., CHOY, AS., et al. Clinical manifestation of macrolide antibiotic toxicity in CKD and dialysis patients. Clin Kidney J, 2014, 7, p. 507–512.
30. LIM, AK., MATHANASENARAJAH, G., LARMOUR, I. Assessment of aminoglycoside dosing and estimated glomerular filtration rate in determining gentamicin and tobramycin area under the curve and clearance. Intern Med J, 2015, 45, p. 319–329. 31. BERRY, L., VENKATESAN, P. Aciclovir-induced neurotoxicity: Utility of CSF and serum CMMG levels in diagnosis. J Clin Virol, 2014, 61, p. 608–610.
32. LU, H., HAN, YJ., XU, JD. Proteomic characterization of acyclovir-induced nephrotoxicity in a mouse model. PLoS One, 2014, 23, e103185.
33. RODRÍGUEZ SALGUEIRO, S., GONZÁLEZ NÚNEZ, L. Morphological methods to evaluate protective agents against aminoglycoside-induced nephrotoxicity. J Renal Inj Prev, 2015, 4, p. 1–3.
34. De ARAUJO, M., SEGURO, AC. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) potentiates indinavir nephrotoxicity. Antivir Ther, 2002, 7, p. 181–184.
35. BAHR, NC., ROLFES, MA., MUSUBIRE, A., et al. Standardized electrolyte supplementation and fluid management improves survival during amphotericin therapy for cryptococcal meningitis in resource-limited settings. Open Forum Infect Dis, 2014, 25, ofu070.
36. DAI, XY., ZHOU, L., HUANG, XR., et al. Smad7 protects against chronic aristolochic acid nephropathy in mice. Oncotarget, 2015, 6, p. 11930–11944.
37. MENTZ, RJ., BUGGEY, J., FIUZAT, M., et al. Torsemide versus furosemide in heart failure patients: insights from duke university hospital. J Cardiovasc Pharmacol, 2015, 65, p. 438–443.
38. MALIK, S., BHATIA, J., SUCHAL, K., et al. Nobiletin ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury due to its anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic effects. Exp Toxicol Pathol, 2015, 67, p. 427–433.
39. EL-ARABEY, AA. Gender difference in Cisplatin-induced nephrotoxicity in a rat model. Nephrourol Mon, 2015, 7, e23595.
40. DABAK, DO., KOCAMAN, N. Effects of silymarin on methotrexate-induced nephrotoxicity in rats. Ren Fail, 2015, 24, p. 1–6.
41. EDWARDS, SJ., HAMILTON, V., NHERERA, L., TREVOR, N. Lithium or an atypical antipsychotic drug in the management of treatment-resistant depression: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2013, 17, p. 1–190.
e-mail: Jan. Vachek@gmail.com

Tab. Rozdělení nefrotoxických léčiv podle lokalizace poškození (příklady)

Vaskulární poškození Glomerulární poškození Tubulární toxicita
nesteroidní antiflogistika soli zlata nesteroidní antiflogistika
(NSA)
ACE-inhibitory, sartany interferony aminoglykosidy
cyklosporin A penicilamin amfotericin B
mitomycin jódové kontrastní látky
amfotericin B lithium
cyklosporin A

Tubulární obstrukce Imunologické postižení
intersticia
aciklovir nesteroidní antiflogistika
metotrexát sulfonamidy
sulfonamidy aciklovir
beta-laktamová
antibiotika
alopurinol
thiazidy
interferony

O autorovi| 1MUDr. Jan Vachek, 1MUDr. PhDr. Oskar Zakiyanov, Ph. D., 2MUDr. Hana Ciferská, Ph. D., 1prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Revmatologická klinika; Revmatologický ústav

Nefrotoxicita léčiv
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů