Nejčastější onemocnění CNS geneticky vázaná v dětském věku

Titulní obrázek

Neobyčejně rychlý rozvoj neurogenetiky v posledních desetiletích umožnil nejen nový klasifikační pohled na celé skupiny onemocnění, ale zejména přispěl k pochopení podstaty patogeneze řady chorob na molekulární úrovni…

Klíčová slova

dětský věk • degenerativní nemoci • CNS • metabolický podklad • diagnostika • molekulární genetika • možnosti léčby

Neobyčejně rychlý rozvoj neurogenetiky v posledních desetiletích umožnil nejen nový klasifikační pohled na celé skupiny onemocnění, ale zejména přispěl k pochopení podstaty patogeneze řady chorob na molekulární úrovni. Díky metodologickým pokrokům v klinické genetice je stále identifikováno množství nových genů, které modifikují naše klinické poznatky, a molekulární diagnostika se stává kromě klinických a biochemických vyšetření základem diagnostického postupu; často vytěsňuje i dříve používaná morfologická vyšetření.

Za neurometabolická jsou označována onemocnění, u kterých je identifikován metabolický podklad, často je upřesněna genová lokalizace, někdy i s genovým produktem a s možnostmi molekulárního vyšetření včetně prenatální diagnostiky. Většina onemocnění označovaných tradičně jako neurodegenerativní vzniká rovněž na genetickém podkladu, u mnohých je znám způsob dědičnosti, někdy i lokalizace patologického genu, ale biochemické a zejména enzymatické znalosti nejsou zpravidla tak dokonalé jako u předchozí skupiny.(1) Podezření na neurometabolická či degenerativní onemocnění CNS vyvolává(2, 3):- neurologické postižení (včetně mentální retardace), které se vyskytuje rovněž u sourozenců či rodičů,- epizodické poruchy vědomí či opakující se zvracení v kojeneckém věku,- stavy opakované ataxie, případně spasticity,- progresivní degenerativní změny CNS,- mentální retardace bez zjevné příčiny.

V uvedeném přehledu vycházíme z klasifikace 3 základních genetických skupin:1. difúzní neurometabolická onemocnění (encefalopatie),2. vrozené poruchy metabolismu a neurodegenerativní onemocnění s predilekcí určitých struktur CNS,3. neurokutánní onemocnění (fakomatózy).

1. Difúzní metabolické encefalopatie

Metabolické encefalopatie představují skupinu onemocnění, u kterých dochází k difúznímu poškození mozku vlivem metabolického poškození – nejčastěji toxickými vlivy v nejranějším kojeneckém věku. Záchyt je u většiny onemocnění možný cíleným vyšetřením s použitím screeningových testů. K přímému poškození CNS dochází:a) toxickými vlivy nahromaděného metabolitu,b) deficitem některého produktu nutného pro normální maturaci CNS,c) v důsledku sekundární poruchy vnitřního prostředí způsobené těžkou acidózou, hyperamonémií, hypoglykémií apod.

Tyto sekundární metabolické projevy bývají důležitou diagnostickou pomocí při detekci některých metabolických poruch. Nápomocným může být i specifický zápach provázející některá onemocnění (nemoc javorového sirupu, fenylketonurie, tyrozinémie a jiné). Do skupiny metabolických encefalopatií jsou řazeny poruchy metabolismu aminokyselin (např. fenylketonurie, tyrozinémie, homocystinurie, nemoc javorového sirupu), organických kyselin, sacharidů, amoniaku, purinů a pyrimidinů.(2, 1) Tab. 1 uvádí přehled enzymatických poruch u nejčastěji se vyskytujících metabolických encefalopatií časného dětského věku.

Charakteristickými klinickými projevy metabolických encefalopatií jsou(2, 4):1. akutní novorozenecká encefalopatie, provázená často komatózním stavem a epileptickými záchvaty,2. rekurentní encefalopatie, projevující se epizodickým výskytem zvracení, poruchami vědomí a případně ataxií,3. progresivní neurologické postižení s postupující deteriorací intelektových a motorických funkcí, provázené sekundárními epileptickými záchvaty.

U většiny onemocnění, která jsou autosomálně recesivně dědičná, je možná dietetická, případně substituční léčba. Terapie je sice nákladná, ale pro další rozvoj normálních funkcí CNS nezbytná. Další příčinou encefalopatií jsou peroxisomální poruchy, způsobené buď mnohočetným deficitem peroxisomálních enzymů (např. Zellwegerův syndrom), nebo deficitem pouze jediného enzymu (např. adrenoleukodystrofie a její pomalejší varianta adrenomyeloneuropatie).

Peroxisomy obsahují desítky enzymů, které se účastní důležitých anabolických i katabolických buněčných procesů. Proto u onemocnění s mnohočetným enzymatickým deficitem jsou kromě neurologické symptomatologie vyjádřeny deformity skeletu, kraniofaciální dysmorfogeneze a poruchy jaterních i endokrinních funkcí. Společným rysem je zmnožení mastných kyselin s dlouhým řetězcem uhlíku, protože peroxisomy se podílejí na beta-oxidaci uvedených mastných kyselin.(5)

Mitochondriální encefalopatie jsou skupinou onemocnění, která se projevují buď predilekčním postižením CNS, nebo kombinací léze myogenní a kortiko-subkortikální, nebo převážným postižením pouze svalového aparátu, a proto jsou označovány častěji pojmem encefalomyopatie. V patogenezi mitochondriálních encefalopatií se uplatňuje porucha oxidativní fosforylace, která se projeví v energetickém metabolismu poruchou syntézy ATP. Příčinou těchto chorob je defektní stavba mitochondriální DNA (nebo RNA) charakteru bodové mutace, delece nebo duplikace. Převážná část mitochondriálních poruch je přenášena maternálně.

Společným biochemickým markerem je zvýšení laktátů a poměru laktát/pyruvát v séru a mozkomíšním moku. Ve svalové biopsii nacházíme často specificky se barvící červená potrhaná vlákna (ragged-red fibres). Společným fenotypickým projevem je malá postava, porucha sluchu, častá je ptóza víček s parézou okohybných nervů, narůstající demence a myopatický syndrom. Klinický obraz někdy dotváří pigmentová degenerace sítnice a kardiomyopatie.

Variabilita klinické manifestace je dána různým obsahem mutovaných a normálních mitochondriálních genomů, obsažených v různých buňkách a tkáních. K upřesnění jednotlivých klinických jednotek je nutno použít specializovaných laboratorních vyšetřovacích technik včetně histochemického vyšetření svalové biopsie a imunohistochemického stanovení aktivity enzymů uplatňujících se v oxidativní fosforylaci.

Výrazným pokrokem je využití molekulárně-genetického vyšetření.(6) Mezi nejznámější klinické jednotky patří Kearnsův-Sayreův syndrom (KSS), progresivní externí oftalmoplegie (PEO), myoklonická epilepsie s červenými vlákny (MERRF), mitochondriální encefalopatie s opakovanými atakami napodobujícími cévní mozkové příhody označované zkratkou MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes).

Neuropatie s ataxií a pigmentovou degenerací sítnice (Neuropathy, Ataxia, Retinitis Pigmentosa – NARP) je pozvolna progredující onemocnění s manifestací v pozdní adolescenci, zatímco infantilní myopatie s deficitem cytochrom c oxidázy se manifestuje v kojeneckém věku. Přehled klinických projevů nejčastěji se vyskytujících mitochondriálních encefalopatií uvádí Tab. 2.

2. Vrozené poruchy metabolismu a neurodegenerativní onemocnění s predilekcí určitých struktur CNS

Klasifikace vychází z neuropatologické převahy postižení, která do značné míry určuje i klinickou symptomatologii a systémové postižení.(4, 7)

Poliodystrofie

Zahrnují heterogenní skupinu progresivních neurometabolických onemocnění s převahou postižení kortikální šedé hmoty, jejichž společným znakem je střádání patologického materiálu v buněčných organelách (lyzosomech). Bývají označovány jako lyzosomální „střádavá“onemocnění.(4, 8)

Jejich příčinou je porucha odbourávání komplexu uhlovodanů, lipidů a proteinů, které se sekundárně hromadí v lyzosomech. Střádací materiál se ukládá nejen v neuronech CNS (s převahou postižení mozkové kůry), ale i v jiných tkáních, a poškozuje buňky jak toxickými vlivy, tak i přímým mechanickým tlakem.

Společnými klinickými projevy jsou progredující deteriorace intelektových a motorických funkcí s narůstající spasticitou a mozečkovou symptomatologií, postižení senzorických funkcí a častá je i epilepsie. Ke stanovení diagnózy napomáhají bioptická vyšetření (kůže, svalu, jater, kostní dřeně, případně rektální sliznice, zubní dřeně, nebo i mozku). U většiny onemocnění je známa genomová lokalizace a u řady z nich je možné stanovit diagnózu přímým enzymatickým vyšetřením.(4, 9) V přehledu uvádíme základní klinické jednotky.

Neuronální ceroid-lipofuscinózy (NCL, Battenova nemoc) jsou způsobeny lyzosomální poruchou spojenou se střádáním lipopigmentu ceroidu a lipofuscinu v neuronech CNS a jiných tkáních. Charakteristickými rysy je progredující porucha vizu vedoucí ke slepotě, epileptické záchvaty, myoklonie, demence a postupně narůstající deteriorace motorických funkcí s iniciální ataxií. Selektivní nekrózou s následnou atrofií jsou postiženy nejen neurony mozkové kůry, ale i sítnice. Na očním pozadí je proto patrná u některých forem charakteristická červená skvrna.

Přítomnost fluorescentního lipopigmentu (ceroidu a lipofuscinu) a akumulace hydrofobního proteinu podmiňuje specifitu bioptického vyšetření, kterou doplňují i elektronoptické nálezy (Obr. 1). Geneticky jde o heterogenní skupinu onemocnění s autosomálně recesivním typem dědičnosti. U většiny z nich je známa již vazebná lokalizace a u některých i enzymatický deficit.

Podle věku vzniku a průběhu onemocnění rozeznáváme 5 základních forem: infantilní, pozdně infantilní, časně juvenilní, juvenilní a adultní. Kauzální léčba u žádné z uvedených variant neexistuje, jedinou možností prevence onemocnění je genetické poradenství, případně prenatální diagnostika.

GM2 gangliosidózy jsou řazeny mezi sfingolipidózy. Společným podkladem je deficitní odbourávání glykosfingolipidu (GM2 gangliosidu), který se hromadí s převahou v neuronech mozkové kůry a vede k deterioraci intelektových i motorických funkcí. Dědičnost je autosomálně recesivní. Podle enzymatického deficitu, podmíněného odlišnou molekulárně genetickou poruchou, se rozlišují s přihlédnutím k věku vzniku a rychlosti progrese 3 klinické formy: infantilní, juvenilní a adultní. Kauzálním vyšetřením je enzymatické vyšetření deficitu hexosaminidázy A (případně i B u Sandhoffovy choroby), které je možné provést ze séra, leukocytů, tkáňových fibroblastů či plodové vody. Kauzální léčba u žádné z uvedených variant neexistuje, možná je pouze prevence s genetickým poradenstvím a prenatální diagnostikou.

Gaucherova choroba je autosomálně recesivní onemocnění podmíněné střádáním sfingolipidu glukocerebrosidu. Příčinou poruchy jeho degradace je deficit glukocerebrosidázy. K hromadění dochází nejen v CNS, ale i v dalších tkáních, což usnadňuje bioptickou diagnostiku. Klinická symptomatologie je variabilní, neurologické projevy jsou přítomny u II. (infantilního) a III. (juvenilního) typu. Diagnózu v obou případech upřesní bioptické vyšetření kostní dřeně s nálezem charakteristických Gaucherových buňek a enzymatické vyšetření prokazující deficit glukocerebrosidázy. Vyšetření je možné provést ze séra, leukocytů, tkáňových fibroblastů a v rámci prenatální diagnostiky z plodové vody.

Možnosti léčby zahrnují specifickou substituční enzymatickou terapii v podobě purifikované glukocerebrosidázy, která je podávána formou infúzí; má však pouze omezený efekt. Metodou volby je transplantace kostní dřeně, případně infekce kmenových buněk kostní dřeně retroviry, která má efekt obdobný, výkon je však méně riskantní. V prevenci onemocnění je důležité genetické poradenství s detekcí heterozygotních přenašečů a prenatální diagnostikou.

Niemannova-Pickova choroba je heterogenní skupinou autosomálně recesivně dědičných onemocnění spojených s kumulací fosfosfingolipidu sfingomyelinu a neesterifikovaného cholesterolu v buňkách retikuloendoteliálního systému a u některých forem i v CNS. Deficit sfingomyelinázy je přítomný pouze u části pacientů s neuroviscerálním postižením. Neurologickým postižením se vyznačuje zejména varianta C. Onemocnění vzniká v dětském věku (rozmezí mezi 2.-10. rokem) a manifestuje se mozečkovou symptomatologií s výraznou ataxií, dystonií, narůstající demencí a spasticitou. Mohou se objevit i epileptické záchvaty.

Pro diagnózu je vedoucím příznakem paréza vertikálního pohledu a někdy i sekundární narkolepsie-kataplexie. Sonografické vyšetření potvrdí splenomegalii a často i hepatomegalii, zobrazovací vyšetření prokáží difúzní mozkovou atrofii s převahou mozečkových struktur. Suspekci na diagnózu prokáže punkce kostní dřeně přítomností pěnovitých buněk, inkluzí, případbě sea-blue histiocytů a diagnózu potvrdí specifický test poruchy esterifikace cholesterolu, případně enzymatické vyšetření či molekulárně-genetické vyšetření. Léčba spočívá v symptomatickém podávání hypolipidemik, efekt je však sporný, kauzální léčba neexistuje. Transplantace kostní dřeně vede ke zlepšení klinického obrazu u viscerálních forem, neurologické postižení neovlivní.

Alpersův syndrom je heterogenní skupinou onemocnění jak po stránce biochemické, tak i genetické. U části nemocných se v etiopatogenezi uplatňuje deficit selenu, u jiných nemocných různé defekty energetického metabolismu, a proto je u této skupiny nemocných zvažován vztah k mitochondriálním onemocněním. U části pacientů dosud žádný metabolický deficit nebyl definován. Onemocnění jsou nejčastěji přenášena autosomálně recesivně, popsány byly i formy s recesivní X-chromosomálně vázanou dědičností.

Společnou klinickou manifestací je jaterní léze a progredující neurologická symptomatologie provázená těžkou korovou atrofií při zobrazovacím vyšetření (MR). Podle rychlosti průběhu se odlišují formy neonatální, infantilní a juvenilní. V neurologickém obraze dominuje narůstající demence a na léčbu refrakterní epilepsie s množstvím myoklonií. Je přítomna i mozečková symptomatologie, vyvíjí se spasticita, dystonické projevy a poruchy vizu. Pro diagnózu je charakteristické nízkovoltážní EEG s množstvím rychlé aktivity v pásmu beta a superponovaná hrotová aktivita, změny v MR obraze a patologické jaterní testy. Biochemický nález může být iniciální známkou manifestace choroby. Diagnózu podpoří jaterní biopsie nálezem tukových mikrovezikul a nekrotických hepatocytů. Terapeuticky je u případů s deficitem selenu indikována jeho substituce, u ostatních nemocných kauzální léčba neexistuje. Vlastní enzymatický defekt není znám a syndrom vyžaduje další klasifikační upřesnění.

Leukodystrofie

Zahrnují skupinu progresivních onemocnění, která postihují metabolismus myelinových vláken.(4, 9, 10) U všech klasických forem je znám mechanismus dědičného přenosu, metabolický enzymatický defekt i genová lokalizace.(11) Klinicky jsou charakterizovány paretickými projevy se spasticitou (při spoluúčasti periferní složky je měnlivá příměs i chabé parézy) a mozečkovou symptomatologií, vzácně i dyskinetickými projevy. V průběhu onemocnění se přidružuje kognitivní deficit, poruchy chování, epilepsie a často i senzorické poruchy zraku a sluchu. Pro diagnózu jsou vedoucím příznakem demyelinizační změny při CT a MR vyšetření, typ leukodystrofie upřesní enzymatické vyšetření, případně morfologické vyšetření. V následujícím přehledu uvádíme nejčastější klinické jednotky. Věk vzniku jednotlivých forem leukodystrofií znázorňuje Tab. 3.

Metachromatická leukodystrofie je heterogenní skupinou lyzosomálních, autosomálně recesivních střádavých onemocnění, která jsou spojena s porušenou degradací sfingolipidu sulfatidu. Sulfatidy se hromadí v lyzosomech oligodendrocytů, Schwannových buněk i v dalších tkáních. Specifické barvení vyvolává „metachromatickou“ reakci, důležitou pro diagnostické odlišení od jiných leukodystrofií. Klinické projevy jsou spojeny s různým stupněm deficitu arylsulfatázy A, případně bílkovinného sfingolipidového aktivátoru. Podle věku vzniku, tíže onemocnění a stupně enzymatického deficitu jsou odlišovány 3 klinické formy: pozdně infantilní, juvenilní a adultní.

Diagnosticky přínosný je nález metachromatických substancí (sulfatidů) v moči a charakteristický nález demyelinizačních změn s rozšířením komorového systému na zobrazovacích metodách (CT, MR). EMG vykazuje zpomalení rychlosti vedení periferními nervy a sníženou amplitudu senzitivního nervového akčního potenciálu. V likvoru nacházíme zpravidla proteinocytologickou disociaci. Pro diagnózu průkazné je stanovení arylsulfatázy A ze séra, leukocytů periferní krve nebo z tkáňových fibroblastů. Kauzální léčba neexistuje, terapeutické pokusy s transplantací kostní dřeně se osvědčily pouze v presymptomatické fázi onemocnění. Důležitou prevencí je genetické poradenství a prenatální diagnostika.

Vzácnou variantou metachromatické leukodystrofie je mukosulfatidóza sdružující příznaky pozdně infantilní formy onemocnění s rysy mukopolysacharidózy (změny obličeje, malý vzrůst, mnohočetné dysostózy, hepatosplenomegalie, hluchota) a ichtyózy (nápadně zhrubělá a šupinatá kůže). Příčinou autosomálně recesivního onemocnění je sdružený deficit arylsulfatáz.

Adrenoleukodystrofie je recesivní X-vázaná porucha lipidového metabolismu, spojená kromě neurologické symptomatologie i s projevy insuficience nadledvin. Tkáně i tkáňové tekutiny pacientů mají abnormálně zvýšený obsah mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem uhlíku (C24:0 a C26:0). Patří k nejčastěji se vyskytujícím leukodystrofiím. Vzhledem k lokalizaci genu na terminálním segmentu dlouhého raménka X chromosomu (Xq28) se vyskytuje pouze u mužů. Podle věku a klinické symptomatologie se rozlišují 2 základní klinické formy: 1. akutně či subakutně probíhající adrenoleukodystrofie dětského, případně dospívajícího věku a 2. adrenomyeloneuropatie dospělých s chronickým průběhem. U obou variant byl identifikován stejný enzymatický deficit a v rodinách se mohou vyskytovat obě současně.

Pro diagnózu akutní formy je příznačný nález rozsáhlých demyelinizačních změn při CT nebo MR vyšetření, které začínají okcipitálně a postupně se šíří směrem frontálním (Obr. 2). Průkazným vyšetřením je zmnožení mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem v séru a v kožních fibroblastech a pro diagnózu svědčí i deficitní funkce nadledvin při zátěžovém testu.

Onemocnění je prognosticky nepříznivé, vede ke smrti během několika měsíců až let. Účinná léčba již rozvinutého onemocnění neexistuje, dietetická opatření přinášejí rozporné a nespolehlivé výsledky. Transplantace kostní dřeně má rovněž omezený efekt a je indikována pouze v preklinické fázi onemocnění. Jedinou účinnou metodou je prevence spočívající v detekci přenašeček onemocnění a prenatální diagnostice.

Chronická forma adrenomyeloneuropatie zahrnuje přibližně 1/3 diagnostikovaných případů. V klinickém obraze často dominují projevy adrenální insuficience a hypogonadismus, z neurologických projevů progredující myelopatie s následnou spastickou paraparézou, sfinkterové poruchy a poruchy potence. Projevy polyneuropatie převažují akrálně na dolních končetinách.

Krabbeho choroba (Krabbeho globoidní leukodystrofie) je lyzosomální onemocnění s autosomálně recesivně dědičným přenosem. Příčinou je porucha odbourávání sfingolipidu galaktocerebrosidu, který je hlavní součástí myelinu. Deficitním enzymem je beta-galaktosidáza. Název leukodystrofie je odvozen od střádavých globoidních buněk patrných při biopsii mozku v bílé hmotě. Klinicky je rozlišována infantilní a juvenilní varianta. Diagnózu usnadní nálezy zobrazovacích vyšetření (CT, MR), jsou-li v iniciálních stadiích přítomna demyelinizační ložiska. Během krátké doby se však akcentuje výrazná difúzní atrofie mozku, která původní obraz demyelinizačních změn překrývá.

V terminální fázi může dominovat obraz hydrocefalu. V mozkomíšním moku bývá přítomna proteinocytologická disociace a odchylky v elektroforéze bílkovin. Prodloužená rychlost vedení při EMG vyšetření je důsledkem demyelinizačních změn periferního neuronu. Rozhodujícím nálezem je enzymatické vyšetření s deficitem beta-galaktosidázy v séru, leukocytech či fibroblastech tkáňové kultury. Kauzální léčba neexistuje. Důležitá je genetická prevence s detekcí heterozygotů, případně prenatální diagnostika.

Canavanova choroba je autosomálně recesivně dědičné onemocnění, spojené se spongiózní degenerací CNS. Příčinou je deficit aspartoacetylázy; v současné době je známa řada bodových mutací, které tento deficit způsobují. V klinickém obraze dominuje makrocefalie, hypotonický syndrom přecházející ve spasticitu a atrofie optického nervu. Podle vzniku onemocnění a rychlosti progrese se odlišují formy kongenitální, infantilní a juvenilní. Na diagnózu upozorní zobrazovací vyšetření (zejména MR) nálezem symetrických změn subkortikální bílé hmoty. V mozkomíšním moku kromě proteinocytologické disociace lze detekovat vysokou koncentraci N-acetylaspartátu (NAA). Ke zvýšenému vylučování NAA dochází i močí, což je diagnosticky specifický nález. Jeho zvýšený obsah v mozku lze prokázat i MR-spektroskopií. Potvrzením diagnózy je enzymatické vyšetření. Kauzální léčba neexistuje, důležitá je genetická prevence s detekcí heterozygotů a prenatální diagnostikou.

Pelizaeusova-Merzbacherova choroba je vzácná, X-chromosomálně vázaná ortochromatická leukodystrofie. Deficitní je tvorba základní strukturální bílkoviny myelinu – proteolipidu (PLP). Příčinou onemocnění může být duplikace, delece i bodové mutace PLP genu, což podmiňuje klinickou variabilitu. Lokus pro PLP gen byl lokalizován na dlouhém raménku X chromosomu (Xq22). Společným klinickým projevem jsou nápadné, nystagmus připomínající nepravidelné pohyby bulbů. Převládají buď v horizontální, nebo vertikální rovině a bývají spojeny i s oscilačními pohyby hlavy. V neurologickém nálezu dominuje psychomotorická retardace s projevy spasticity, choreo-atetoidní dyskineze, mozečková symptomatologie, atrofie optického nervu a u některých pacientů epilepsie.

Známky periferní neuropatie nejsou přítomny. Progrese závisí na časnosti klinické manifestace. U pomalu probíhajících forem má onemocnění vleklý průběh po desetiletí a může být proto mylně diagnostikováno jako dyskinetická forma dětské mozkové obrny. Diagnosticky přínosné jsou zobrazovací metody, zejména MR v iniciální fázi choroby svými demyelinizačními, resp. dysmyelinizačními změnami. Při protrahovaném průběhu však tyto změny mizí a v MR převládá obraz difúzní atrofie kortikálních, subkortikálních i mozečkových struktur. Diagnózu upřesní molekulárně-genetické vyšetření. Léčba je pouze symptomatická, k prevenci pomáhá genetické poradenství a prenatální diagnostika. Přehled nově diagnostikovaných leukodystrofií ilustruje Tab. 4.

Neurometabolická a neurodegenerativní onemocnění s převahou postižení subkortikální šedé hmoty

Neurometabolická a neurodegenerativní onemocnění s převahou postižení subkortikální šedé hmoty včetně bazálních ganglií, talamu a kmenových sktruktur zahrnují množství progresivně probíhajících onemocnění, v jejichž klinické symptomatologii často dominuje extrapyramidová symptomatologie.(12) Ve stručném přehledu uvádíme onemocnění, která se manifestují v dětství nebo dospívání. Vynechány jsou klinické jednotky, kterým je věnována pozornost samostatně včetně juvenilní formy Huntingtonovy nemoci, časného začátku Parkinsonovy nemoci, familiárního tremoru či např. Wilsonovy nemoci. V dětství se manifestují dědičně podmíněné dyskinetické syndromy, zejména primární dystonie.

Primární dystonie (DYT 1), označovaná pro své klinické projevy jako torzní dystonie, dříve též jako dystonia musculorum deformans, je charakterizována přetrvávajícími svalovými kontrakturami, které vznikají v návaznosti na dystonické záškuby a repetitivní pohyby a vedou k trvale abnormálnímu postavení končetin, později i axiálního svalstva. Onemocnění zpravidla začíná akrálním stáčením dolních končetin při chůzi – postižena může být jedna nebo obě nohy. Dyskineze se později generalizují a mohou se přidružit i mnohočetné fokální dystonické projevy (blefarospazmus, oromandibulární záškuby, spastická dysfonie, tortikolis, ruce).

Onemocnění je autosomálně dominantně dědičné (9q34) s nízkou penetrancí, pro diagnózu je určujícím vyšetřením molekulárně-genetický nález. Medikamentózně je doporučován trihexyfenidyl (Artane) v postupně se zvyšujících dávkách, často v kombinaci s tetrabenazinem či baklofenem. Příznivý účinek mohou mít i diazepamové preparáty, případně karbamazepin. U fokálních dystonií je indikována léčba botulotoxinem. Metodou volby je neurochirurgický přístup, případně hluboká mozková stimulace.

Dopa-responzívní dystonie (DYT 5) je další hereditárně podmíněnou progresivní formou dystonie. Vyznačuje se výraznou fluktuací příznaků v průběhu dne a příznivou odpovědí na dopaminergní léčbu. Jsou známy formy s autosomálně dominantní i recesivní dědičností s odlišnou lokalizací (14q22.1 x 11p15.5) i odlišnými genetickými enzymatickými mutacemi. Onemocnění se manifestuje zpravidla v prvé dekádě posturální dystonií jedné končetiny, ke generalizaci dystonických projevů dochází během několika let. Obtíže jsou mírnější během ranních hodin, akcentují se v průběhu dne. U části nemocných nemusí být denní fluktuace obtíží nápadná, výjimečně může i chybět, a proto vyšetření L-dopa testem je indikováno u každé dystonie dětského věku.

Myoklonická dystonie (DYT 11) je kombinací torzní dystonie a myoklonických záškubů manifestujících se v dětství (Obr. 3); dědičnost je autosomálně dominantní s neúplnou penetrancí. Myoklonie i dystonie reagují příznivě na alkohol, terapeuticky je používaná kombinace valproátu, případně oxybátu sodného. Diagnózu opět potvrdí molekulárně-genetické vyšetření, identický klinický fenotyp může být způsoben odlišnými genetickými mutacemi (7q21 x 11q23).

Hallervordenova-Spatzova choroba (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration, PKAN) je autosomálně recesivní onemocnění. Gen kódující pantotenát-kinázu (20p13) se v mutované formě podílí na poškození neuronů působením volných radikálů a na následné akumulaci železa. Vzhledem k tomu, že maximum patologických změn se nachází v bazálních gangliích, dominuje u postižených dětí extrapyramidová symptomatologie.

Dystonické projevy s častým ekvinovarózním postavením se na dolních končetinách kombinuje s rigiditou, časté jsou oromandibulární dyskineze i generalizované choreo-atetotické dyskineze, dysartrie, narůstající spasticita a u některých dětí pigmentová degenerace sítnice a deteriorace intelektu. Patognomonickým nálezem jsou změny na CT nebo MR vyšetření prokazující bilaterální depozita železa v globus pallidus a vytvářející obraz „tygřích očí“ (Obr. 4). Nadějnou terapeutickou možností je hluboká mozková stimulace.

Fahrova choroba (familiární idiopatické kalcifikace bazálních ganglií) je geneticky i klinicky heterogenní onemocnění, které je spojeno s kalcifikačními depozity bazálních ganglií. Etiologické nejednotnosti odpovídá i variabilní tíže postižení.

Mezi neurodegenerativní onemocnění s převahou postižení subkortikální šedé hmoty je dále řazen Rettův syndrom(4, 9), který se manifestuje výhradně u dívek. Postižení chlapců je s životem neslučitelné, a proto umírají v průběhu těhotenství nebo krátce po narození pod obrazem neonatální encefalopatie. Dědičnost je gonosomálně dominantní s vysokou incidencí 1 : 10 000 porodů děvčat; byla identifikována řada mutací v MeCP2 genu, lokalizovaném na X chromosomu, který je za vznik onemocnění zodpovědný.

Klinický obraz je rozdělen do 4 částečně se překrývajících stadií. Psychomotorický vývoj je zpočátku normální, k zástavě vývoje dochází v pozdním kojeneckém věku (1. stadium). Příznaky jsou zpočátku velmi nenápadné a začátek onemocnění zpravidla uniká pozornosti. Teprve v batolecím věku (2. stadium) dochází k výraznější progresi. Objevují se autistické rysy chování s rozpadem řeči a sociální komunikace. Zastavuje se růst hlavičky s následným vznikem mikrocefalie. Charakteristické jsou stereotypní pohyby rukou (Obr. 5), označované jako „mycí“ a přetrvávající často do pozdějších stadií, a stavy zadržování dechu s následnou záchvatovou hyperventilací.

Ve věku mezi 3.-10. rokem (3. stadium) se akcentují mimovolné pohyby choreo-atetoidního rázu a narůstá neurologická symptomatologie včetně mozečkové poruchy. Přidružují se těžko kompenzovatelné epileptické záchvaty a přetrvávají stavy hyperventilace. Zvýrazňuje se intelektová deteriorace. Degenerativní změny postihují i periferní nervový systém. Narůstají svalové atrofie, zvýrazňuje se skolióza, poruchy chůze a dochází k celkové kachektizaci a invalidizaci (4. stadium). Průběh onemocnění je pomalu progresivní, pacientky umírají zpravidla mezi 15.-30. rokem věku. Pro diagnózu má určující význam molekulárně-genetické vyšetření, léčba je pouze symptomatická.

Leighova choroba (subakutní nekrotizující encefalomyelopatie) je heterogenní klinický syndrom, který charakterizují ataky spojené s ataxií, mimovolními pohyby, změnami svalového tonu a kmenové dysfunkce (alterace dechových funkcí, dysfagie, okulomotorické poruchy). Poruchy intelektu nejsou přítomny. Etiologie není jednotná. U větší části nemocných byla prokázána mitochondriální porucha, existují však i formy s neporušeným mitochondriálním metabolismem a autosomálně recesivní i X-recesivní dědičností. Podle klinického průběhu se rozlišují 3 základní formy – neonatální, infantilní a vzácně juvenilní.

Pro diagnózu jsou příznačná symetrická nekrotická ložiska patrná na CT a výrazněji v T2 váženém obraze na MR, která postihují bazální ganglia (nc. putamen), mozkový kmen, někdy i bílou hmotu včetně postranních míšních provazců. U většiny nemocných s porušeným mitochondriálním metabolismem dochází během exacerbace onemocnění ke zvýšení hladiny laktátu a pyruvátu v séru i mozkomíšním moku a u této skupiny nemocných upřesní diagnózu vyšetření mitochondriálních enzymů. Kauzální léčba neexistuje. Geneticky podmíněným onemocněním dětského věku postihujícím spinocerebelární dráhy (např. Friedreichova ataxie) je věnována samostatná kapitola, a proto v této stati nejsou zmíněny.

3. Neurokutánní onemocnění (fakomatózy)

Neurokutánní syndromy (dříve označované názvem fakomatózy) jsou skupinou geneticky podmíněných systémových onemocnění se společným embryonálním vývojovým mechanismem. Jde o poruchu vývoje buněčného základu tvořeného z neuroektodermální lišty, proto společnými klinickými rysy jsou abnormita nervového systému, kůže a oka.(13) Fakomatózy mají i společné genetické projevy. Nejčastěji se vyskytující onemocnění jsou přenášena autosomálně dominantním způsobem, patologické geny mají vysokou penetranci a výraznou klinickou variabilitou expresivity. Společným znakem většiny neurovývojových syndromů je i sklon k nádorovému bujení.(9, 14) Mezi nejznámější klinické jednotky patří1. neurofibromatóza,2. tuberózní skleróza,3. poruchy pigmentu a4. vaskulární syndromy.

Neurofibromatóza (NF, Recklinghausenova choroba)

Je geneticky heterogenní onemocnění s autosomálně dominantní dědičností. Společnými klinickými projevy jsou přítomnost kožních pigmentových skvrn barvy bílé kávy (café-au-lait), neurofibromů (Obr. 6) a schwannomů a přítomnost specifických uzlíků na duhovce. Podle klinických kritérií a genetického podkladu rozeznáváme 2 základní typy onemocnění – neurofibromatózu 1 (NF 1) a neurofibromatózu 2 (NF 2). V obou případech mutace postihují geny, které mají v intaktní formě tumor supresorický efekt. Jejich porušená funkce vede ke zvýšenému buněčnému růstu a k vývoji nádorového bujení.

NF 1 je častější formou neurofibromatózy. Její prevalence je odhadována na 1 : 3000. Patologický gen má téměř 100% penetranci, je lokalizován na 17. chromosomu (17q11.2). Izolován byl i genový bílkovinný produkt, zodpovědný za vznik onemocnění -neurofibromin. NF 1 patří k onemocněním s nejvyšším počtem čerstvých mutací, proto více než 50 % zachycených případů je sporadických. Charakteristickým znakem NF 1 je přítomnost gliomů optického nervu nebo chiazmatu, které se klinicky manifestují již v dětském věku, mohou však zůstat i asymptomatické. Prognosticky závažná je možnost maligní přeměny neurofibromů v neurosarkomy a koincidence výskytu NF 1 s četnými jinými typy nádorového bujení (leukémie, feochromocytomy). U NF 1 dochází i k patologické proliferaci hladkého svalstva a endotelu v cévách; s tím souvisí zvýšený výskyt cévních komplikací v dospělém věku.

Diagnostika NF 1 je založena na klinickém obrazu, abnormitách skeletu zachycených nativním rtg vyšetřením a výsledku MR vyšetření. Přibližně u poloviny nemocných nalezneme v T2 váženém obraze nespecifická ložiska zvýšeného signálu (unidentified bright objects, UBOs), lokalizovaná difúzně v CNS, jejich patogeneze není jasná. Léčba NF 1 je pouze symptomatická. Důležité jsou pravidelné CT (případně MR) kontroly pro častý výskyt gliomů optického nervu a chiazmatu. Gliomy jsou výrazně radiosenzitivní, chirurgické řešení je až následné. Při prevenci onemocnění má důležitou roli genetické poradenství, případně molekulárně-genetické vyšetření.

NF 2 se vyskytuje 10krát vzácněji v porovnání s formou NF 1. Jde rovněž o onemocnění s vysokým počtem čerstvých mutací (až 50 %). Gen zodpovědný za vznik NF 2 je lokalizován na 22. chromosomu (22q12), genovým bílkovinným produktem je schwannomin (merlin). Je řazen také do skupiny tumor supresorických genů, a proto jeho nepřítomnost vede k nádorovému bujení. Kromě výše popsaných společných znaků je pro NF 2 typický výskyt bilaterálních neurinomů sluchového nervu.

Diagnosticky přínosnými kromě klinického nálezu jsou zejména zobrazovací techniky, které vzhledem k četnosti nádorových komplikací je nutné provádět u dispenzarizovaných pacientů v pravidelných intervalech. Léčba je pouze symptomatická, u neurinomů akustiku je nutné chirurgické řešení nebo ozáření gama nožem. V indikovaných případech při nádorové obstrukci akveduktu nebo jiné části komorového systému jsou nutné zkratové operace. Nejdůležitějším preventivním opatřením je genetické poradenství; molekulárněgenetické vyšetření s prenatální diagnostikou je možné.(14, 16)

Tuberózní skleróza, TSC (Bournevillova choroba)

Je rovněž autosomálně dominantní onemocnění, prevalence je 1 : 10 000. Po stránce genetické je heterogenní jednotkou s možností vazby na 9. chromosom (9q34) – TSC1 i 16. chromosom (16p13.3) – TSC2. Genovým produktem TSC1 je hamartin, genovým produktem TSC2 tuberin. Oba geny hrají důležitou úlohu v maturaci CNS i vývoji jiných tkání. Rovněž inhibují buněčný růst a patří mezi tzv. tumor supresorické geny.

Onemocnění se manifestuje postižením CNS, kůže, retiny a k často postiženým orgánům patří i ledviny a srdce. Ve více než 50 % případů může probíhat zcela asymptomaticky. K symptomatologii dětského věku patří trias mentální retardace, epilepsie a adenoma sebaceum. Epilepsie se často projevuje již v prvním roce života infantilními spazmy, které souvisejí i s mentálním postižením. K typickým kožním změnám patří adenoma sebaceum, motýlovitý exantém vyjádřený zejména na kořenu nosu, tvářích a horním rtu, který se objevuje v předškolním nebo časně školním věku. Naprostá většina i asymptomatických jedinců má na kůži vitiligo, případně i depigmentované okrsky vlasů, obočí a řas.

K typickým kožním projevům patří i drobné fibromy, které lemují lůžko nehtů. Jemné hamartomy retiny patří k charakteristickým očním příznakům. Diagnózu doplňuje nález mnohočetných angiolipomů a renálních cyst, které mohou být příčinou hypertenzní choroby, případně selhání ledvinných funkcí. Rabdomyomy, které jsou přítomny u necelé poloviny postižených, jsou detekovatelné echokardiografickým vyšetřením. Při CT a MR vyšetření mozku je patognomonickým nálezem množství subependymálních hamartomů a kortikálních tuberkulů s výraznou tendencí ke kalcifikacím.

Léčba tuberózní sklerózy je pouze symptomatická. Špatnou prognózu mají děti, u kterých onemocnění začíná infantilními spazmy. V pozdějším věku je prognóza dána renálními a kardiálními komplikacemi a je závislá na tíži neurologického nálezu, který je značně variabilní.

Poruchy pigmentu

Zahrnují několik méně častých neurokutánních syndromů (např. incontinentia pigmenti, hypomelanosis Ito). V klinickém obraze kromě hypoa hyperpigmentačních změn kůže je často přítomna mentální retardace a epilepsie.

Vaskulární syndromy

Tvoří zvláštní skupinu neurokutánních onemocnění s dominující vaskulární složkou postihující kůži a nervový systém. Mezi nejznámější patří Sturgeóv-Weberóv syndrom. Vyskytuje se sporadicky, jeho podkladem jsou kongenitální cévní malformace drobných venózních vlásečnic postihující homolaterálně obličej, leptomeningy a chorioideu. Naevus flammeus, jak bývá obličejový hemangiom označován, postihuje zpravidla oblast inervovanou 1. větví trigeminu. Hlavním neurologickým projevem jsou parciální epileptické záchvaty. U některých pacientů, zvláště v souvislosti s výskytem na léčbu refrakterních epileptických záchvatů, je přítomný intelektový deficit.

Onemocnění je diagnostikovatelné již nativními rentgenovými snímky. Drobné vlásečnicové hemangiomy mají výraznou tendenci ke kalcifikacím, které vytvářejí souvislou konturu lemující mozkovou kůru. Změny jsou dobře patrné i na CT a MR. Angiografické vyšetření prokáže zpomalený venózní odtok nad postiženou oblastí. Sekundárně zde dochází k mozkové atrofii. Prognóza záleží na rozsahu a tíži postižení. Obličejový névus je pouze kosmetickou vadou, lze jej odstranit laserem. Léčba refrakterní epilepsie bývá řešena chirurgicky, zákroky jsou indikovány zejména v dětském věku, před vznikem intelektové deteriorace.

Ataxia teleangiectasia (nemoc Hennera-Louisové-Barové) je progresivní, multisystémové, autosomálně recesivní onemocnění. Gen je lokalizován na dlouhém raménku 11. chromosomu (11q22-23), frekvence heterozygotních nositelů genu je odhadována na 1 % populace. V neurologickém obraze je přítomna od dětství mozečková symptomatologie s ataxií a intenčním tremorem a extrapyramidové dyskineze choreo-atetotického charakteru. Častý je intelektový deficit. Na spojivkách, ušních boltcích a jiných partiích jemné kůže se v předškolním věku objevují charakteristické teleangiektázie. Od časného dětství jsou přítomny opakované infekty, zejména respiračního ústrojí, které jsou dány imunitním deficitem.

Pro diagnózu je specifický deficit imunoglobulinů IgA a částečně i IgG. Hladina alfa-fetoproteinu v séru je zvýšena. Typickým nálezem je fragilita chromosomů na ultrafialové, gama i rentgenové záření, spontánní chromosomální zlomy po ozáření patří k průkazným diagnostickým testům. Na CT a MR je patrná výrazná atrofie mozečku. Pacienti jsou ohroženi častou malignitou lymfatických a retikulárních tkání i jiných orgánů. Diagnózu verifikuje molekulárně-genetické vyšetření. Léčba onemocnění je pouze symptomatická, nejdůležitější je prevence s genetickým poradenstvím a prenatální diagnostikou.

Von Hippelova-Lindauova choroba je autosomálně dominantním onemocněním, gen je lokalizován na krátkém raménku 3. chromosomu (3p25). Jde o hamartózu s mnohočetným výskytem hemangiomů a hemangioblastomů lokalizovaných v sítnici, mozečku, vzácněji i v míše. Hemangiomy mozečku se nejčastěji manifestují v průběhu dospívání. Vzácnější je lokalizace v prodloužené míše, případně ve spinálních partiích míchy, výjimečně i supratentoriálně. Pro diagnózu jsou přínosné zobrazovací metody (CT, MR). Léčba spočívá v radikálním chirurgickém přístupu, vzácně – pokud lokalizace nádoru tento postup neumožňuje – se používá radioterapie, při ložiskově drobnějším nálezu je metodou volby gama nůž. Závažnou komplikací choroby jsou mnohočetné cysty, adenomy i hemangiomy či hemangioblastomy ledvin a pankreatu a zejména výrazně zvýšená incidence karcinomů těchto orgánů.(16, 17)

Prof. MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc.e-mail: snevsi@lf1.cuni.cz Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika

*

Literatura

1. NEVŠÍMALOVÁ, S. Neurometabolická a neurodegenerativní onemocnění. In ZIMA, T. (Ed.), Lékařská biochemie. Praha : Galén, v tisku.

2. MENKES, JH., WILCOX, WR. Inherited metabolic diseases of the nervous system. In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 29-141.

3. KINSBOURNE, M., WOOD, FB. Disorders of mental development In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 1097-1156.

4. EVANS, OB., PARKER, C., HAAS, R., et al. Inborn Errors of Metabolism of the Nervous System. In BRADLEY, WG., DAROFF, RB., FENICHEL, GM., MARSDEN, CD. (Eds), Neurology in Clinical Practice. (2nd edition). Boston : Butteworth-Heinemann, 1996, p. 1493-1560.

5. DAVID, RB. Child and Adolescent Neurology. St. Louis : Mosby, 1998, s. 1-639.

6. SARNAT, HB., MENKES, JH. Mitochondrial encephalomyopathies. In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology, Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 143-161.

7. MENKES, JH. Textbook of Child Neurology. Baltimore : Wiliams and Wilkins, 1995, s. 1-847.

8. NEVŠÍMALOVÁ, S. Neurometabolická a neurodegenerativní onemocnění. In NEVŠÍMALOVÁ, S., RŮŽIČKA, E., TICHÝ, J. (Eds), Neurologie. Praha : Galén, 2002, s. 259-270.

9. NEVŠÍMALOVÁ, S. Neurogenetické a metabolické poruchy. In AMBLER, Z., BEDNAŘÍK, J., RŮŽIČKA, E. (Eds), Klinická neurologie, část speciální. Praha : Triton, v tisku.

10. KOTAGAL, S. Základy dětské neurologie. Praha : Triton, 1996, s. 1-205.

11. PULST, SM. Neurogenetics. Oxford : Oxford University Press, 2000, p. 1-458.

12. MENKES, JH. Heredodegenerative diseases. In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 163-226.

13. LESNÝ, I. Dětská neurologie. Praha : Avicenum, 1980, s. 1-397.

14. MARIA, BL., MENKES, JH. Neurocutaneous syndromes. In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 803-828.

15. NEVŠÍMALOVÁ, S. Vývojové a kongenitální abnormity. In AMBLER, Z., BEDNAŘÍK, J., RŮŽIČKA, E. (Eds), Klinická neurologie, speciální část. Praha : Triton, v tisku.

16. GOMEZ, MR. Neurocutaneous Diseases. In BRADLEY, WG., DAROFF, RB., FENICHEL, GM., MARSDEN, CD. (Eds), Neurology in Clinical Praktice. 2nd edition, Boston : Butteworth-Heinemann, 1996, p.1562-1581.

17. NEVŠÍMALOVÁ, S. Vývojová a dětská neurologie. In NEVŠÍMALOVÁ, S., RŮŽIČKA, E., TICHÝ, J. (Eds), Neurologie. Praha : Galén, 2002, s. 271-277.

**

Nejčastější onemocnění CNS geneticky vázaná v dětském věku
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů