Několik nových poznatků o paracetamolu

Paracetamol, pravděpodobně nejrozšířenější analgetikum, vzbuzuje stále výzkumný zájem. Mechanismus jeho léčebného účinku se do jisté míry blíží mechanismu účinku nesteroidních antirevmatik ze skupiny selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2. Není vyloučen podíl dlouhodobého podávání paracetamolu na rozvoji hypertenze a je možná i jeho úloha při aktivaci chronických zánětlivých střevních onemocnění.

Klíčová slova

paracetamol * hypertenze * ulcerózní kolitida * Crohnova choroba

Summary

Trnavský, K. Several new pieces of knowledge about paracetamol Paracetamol, most probably the most frequently used analgetic, still inspires research interest. The mechanism of its treatment action resembles to a certain extent the mechanism of action of the non-steroid antirheumatics from the group of the cyclooxygenase 2 inhibitors. The contribution of the long-term administration of paracetamol on the development of hypertension can not be excluded and its role in the activation of the chronic inflammatory bowel diseases is possible.

Key words

paracetamol * hypertension * ulcerous colitis * Crohn’s disease

Paracetamol (acetaminofen) patří stále k nejrozšířenějším nenarkotickým analgetikům. Může to být do jisté míry dáno i určitými změnami lékové politiky v naší republice. Dle údajů jednoho z našich největších producentů paracetamolu výroba čistého přípravku a jeho kombinací v průběhu let neklesá a roční prodej představuje sumu okolo půl miliardy korun. V oficiálních doporučeních a návodech mezinárodních revmatologických organizací (Americké koleje revmatologů – ACR, Evropské ligy proti revmatismu – EULAR) paracetamol stále dominuje na prvním místě v programu analgetické léčby nejrozšířenějších onemocnění pohybového aparátu, jakými jsou osteoartróza váhonosných kloubů – kolenních a kyčelních (v jednotlivé dávce 1 g a maximální denní dávce 4 g).(1, 2) Na tom nic nemění studie ukazující větší analgetickou účinnost nesteroidních antirevmatik (samozřejmě s rizikem možných a známých nežádoucích účinků).(3) V poslední době se objevilo několik nových poznatků o paracetamolu, které rozšiřují naše znalosti o farmakologii a nežádoucích účincích tohoto oblíbeného analgetika-antipyretika.

1. Mechanismus léčebného účinku paracetamolu je stále záhadou. Nepodařilo se jednoznačně prokázat, že inhibuje syntézu prozánětlivých prostaglandinů v periferních tkáních. O působení paracetamolu na základní prostaglandiny syntetizující enzym cykloxygenázu 1 a cykloxygenázu 2 nebylo dosaženo jednotného názoru. Snaha vysvětlit léčebný mechanismus inhibicí nové izoformy cyklooxygenázy 3 se ukázaly jako mylné.(4) Protože se analgetické a antipyretické působení paracetamolu podobá působení nesteroidních antirevmatik (NSA), trvá zájem o vztah paracetamolu k aktivitě cyklooxygenázy.

Zajímavý je fakt, že farmakologický profil paracetamolu je více podobný NSA ze skupiny selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (COX-2) – koxibů. Podobně jako koxiby nemá paracetamol podaný perorálně toxické účinky v oblasti gastrointestinálního traktu a neinhibuje funkce krevních deštiček. Také nevyvolává bronchokonstrikci u astmatiků citlivých na aspirin. Brune a spol.(5) prokázali v nedávno uveřejněné studii, že perorální podání 1000 mg paracetamolu vede u člověka k inhibici aktivity cyklooxygenázy 2 v krevních monocytech více než o 80 %, což je na úrovni inhibice vyvolané selektivními NSA – koxiby.

Paracetamol v těchto pokusech neovlivnil aktivitu cyklooxygenázy 1 (COX-1), která je významným faktorem antiagregačního působení na krevní destičky. Tyto výsledky opravňují další výzkum periferního analgetického a možná i protizánětlivého účinku paracetamolu. Vzhledem ke známé souvislosti inhibice COX-2 s kardiovaskulárními nežádoucími účinky koxibů se objevuje jako nový aspekt používání paracetamolu nutnost opatrnosti při jeho dlouhodobém podávání ve vyšších denních dávkách.

2. Objektivní podklady pro tuto opatrnost přinášejí studie vztahu mezi výskytem hypertenze a konzumpcí paracetamolu. Vztah NSA ke vzniku hypertenze je poměrně známý a jednoznačně se uznává, že NSA nepříznivě ovlivňují účinnost antihypertenzív. NSA inhibují syntézu vazodilatačních prostaglandinů, zvyšují reabsorpci sodíku v ledvinách a narušují funkci cévního endotelu. Negativní vliv na cévní endotel by mohl mít i paracetamol. Několik studií řešilo otázku, zda paracetamol zvyšuje krevní tlak. Dedier a spol. sledovali(6) výskyt hypertenze u 51 630 žen po osm let. Zjistili, že užívání paracetamolu po dobu 22 dní v měsíci a déle zvyšovalo riziko vzniku hypertenze (podobně i aspirin a NSA).

Obdobná studie u žen ve věku 31 až 50 let, zdravotních ošetřovatelek, ukázala podobné zvýšení rizika vzniku hypertenze, když užívaly paracetamol 22 a více dní v měsíci. Další studie byla provedena u 16 000 mužů a našla mírné zvýšení rizika vzniku hypertenze při užívání paracetamolu 6–7 dní v týdnu. Více byli postiženi hubenější muži než muži s nadváhou.(7) 3. Co se týče vlivu na trávicí trakt, má být paracetamol bezproblémové léčivo. Zajímavá je však analýza jeho tolerance u nemocných se zánětlivými střevními chorobami – ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Vztah mezi exacerbacemi těchto chorob a podáváním NSA není významný a relapsy v průběhu jejich podávání mají charakter spíše náhlé idiosynkratické reakce. Pozoruhodný je však nález, že se paracetamol může podílet na exacerbacích zánětlivých střevních onemocnění asi u 67 % zachycených nemocných.(8)

Uvedené poznatky doplňují naše dosavadní znalosti o nežádoucích účincích paracetamolu. „Klasické“ známé nežádoucí účinky paracetamolu jsou dvojího typu: hepatotoxicita a nefrotoxicita. Akutní poškození jater může nastat při akutním předávkování paracetamolem (např. denní dávka převyšující 10 g). Možnost vzniku chronické jaterní léze ústící do cirhózy se popisuje při dlouhodobém příjmu vyšších dávek paracetamolu, pohybujících se kolem 4 g denně.

Dlouhodobá léčba paracetamolem může zvyšovat riziko chronického poškození ledvin. Důkazy pro to nejsou přesvědčivé, přesto u nemocných s ledvinným onemocněním není možno dlouhodobé návykové užívání paracetamolu doporučit.(9) Mezi nežádoucí problémy spojené s léčbou paracetamolem je třeba uvést potenciaci antikoagulačního účinku warfarinu, což vyžaduje důslední sledování INR.

Závěr

1. Paracetamol jako analgetikum v jednotlivé dávce 1 g může nahradit konveční nesteroidní antirevmatika, i když někdy bývá jeho analgetický účinek méně intenzívní.2. Zvykli jsem si považovat paracetamol za poměrně bezpečný lék zejména v oblasti trávicího traktu. Přes to je třeba mít na paměti, že: a) Dlouhodobé podávání paracetamolu si zaslouží, aby byla věnována pozornost změnám krevního tlaku, které byly v průběhu dlouhodobé léčby pozorovány. b) U chronických střevních zánětů je třeba určité opatrnosti, pramenící z ojedinělých zpráv o možnosti exacerbace střevního procesu v důsledku podávání paracetamolu. c) Kombinovaná léčba paracetamol-warfarin si vyžaduje rigorózní kontroly INR. 3. Dlouhodobá léčba přiměřenými dávkami paracetamolu může být riziková u nemocných s preexistující jaterní nebo ledvinnou lézí.

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc. IPVZ, Praha Arthrocentrum, Praha e-mail: trnavsky@arthro.cz


Literatura

1. HOCHBERG, MC., ALTMANE, RD., BRANDT, KD., et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the hip. American College of Rheumatology. Arthr Rheum, 1995, 38, p. 1535–1540.

2. HOCHBERG, MC., ALTMAN, RD., BRANDT, KD., et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology. Arthr Rheum, 1995, 38, p. 1541–1576.

3. DOYLE, DV., DIEPPE, PA., SCOTT, J., HUSSKISON, EC. An articular index for the assessment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis, 1981, 40, p. 75–78.

4. KISS , B., SNIPES, JA., BUSIJA, DW. Acetaminophen and the cyclooxygenase 3 puzzle: sorting out facts, fiction and uncertainities. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 315, p. 1–7.

5. BURKHARD, H., CHEREMINA, O., BRUNE, K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase 2 inhibitor in man. Re Comm, 2008, 22, p. 383–390.

6. DEDIER, J., STAMPFER, MJ., HANKINSON, SE., et al. Non-narcotic analgesic the risk of hypertension in US women. Hypertension, 2002, 40, p. 604–608.

7. FORMAN, JP., SIMM, EB., CURHAN, GC. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men. Arch Int Med, 2007, 167, p. 394–399.

8. FORREST, K., SYMMONS, D., FOSTER, P. Systemic review: is ingestion of paracetamol or non-steroidal anti-inflammatory drugs associated with exacerbations of inflammatory bowel diseases? Aliment Pharamcol Ther, 2004, 20, p. 1035–1034. 9. TRNAVSKÝ, K. Paracetamol – nové mechanismy léčebného účinku. Prakt lék, 2003, 83, s. 635–636.

Ohodnoťte tento článek!