Několik poznámek k tzv. revmatické bolesti

V přehledném referátu jsou pojednány některé charakteristické rysy revmatické bolesti. Stručně jsou uvedeny patofyziologické mechanismy vzniku a vnímání revmatické bolesti a popsány její klinické aspekty u některých modelových revmatických onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, osteoartróza, regionální bolestivé syndromy a syndrom bolestivých zad. Uvedeny jsou možnosti nefarmakologické a farmakologické léčby revmatické bolesti.

Klíčová slova

bolest revmatická • patofyziologie revmatické bolesti • klinické aspekty • léčba revmatické bolesti

Bolest je obecně definována jako fyziologická reakce organismu na potenciálně škodlivé stimuly. Je jedním z mechanismů obrany proti nepříznivým vlivům okolí. Z tohoto varovného signálu (a svým způsobem prospěšného) se stává postupně za určitých okolností příčina trvalého utrpení nemocného.(1)

V praxi se ve skupině nenádorových bolestí nejčastěji setkáváme s bolestí v oblasti pohybového aparátu, která bývá (někdy lidově) označována jako revmatická. Je základním příznakem onemocnění u revmatických chorob a často celoživotním problémem postiženého nemocného. Pokusíme se o její charakterizaci a zmíníme se o možnostech, jak ji ovlivňovat.

Charakteristika revmatické bolesti

1. Aspekt časový

a) Revmatická bolest může být akutní – ta je vázána na vyvolávající příčinu a může být spojena s reakcemi autonomního systému (tachykardie, zvýšení krevního tlaku) a pocitem úzkosti. Modelovým příkladem je akutní kloubní bolest u dnavého záchvatu, vyvolaného krystaly urátu sodného. Bývá časově omezená.

b) Častěji se v případě revmatické bolesti jedná o bolest chronickou, která není spojena s těmito druhotnými projevy akutní bolesti, protože nemocný se na bolest postupně adaptuje. Chronická bolest je doprovázena spíše depresí a poruchami funkce pohybového aparátu, které mohou vést k různým omezením v každodenním životě nemocného. Podle trvání bývá chronická bolest arbitrárně definována jako bolest trvající alespoň 3 měsíce. Revmatická chronická bolest je nejčastějším typem nenádorové chronické bolesti.

2. Aspekt topografický

Revmatická bolest může vycházet ze struktur kloubních i mimokloubních. Zvláštní kapitolu představuje bolest v oblasti páteře.

Kloubní bolest vzniká především v kloubní synoviální membráně, která je bohatě inervována. Imunohistochemicky v ní byly prokázány četné přenosové látky (neurotransmitery) bolestivých impulsů, jako je substance P, neuropeptid Y, bradykinin a peptid příbuzný genu pro kalcitonin.(2) Podobně rozsáhlá je inervace fibrózního kloubního pouzdra, ligament, šlach, hlubokých fascií a periostu. Je třeba zdůraznit, že chrupavka není inervována. Podněty z kloubní tkáně jsou vedeny do zadních míšních rohů primárními aferentními nociceptivními nervy – rychle vedoucími myelinizovanými vlákny A delta a pomaleji vedoucími nemyelinizovanými C vlákny.

Prvotní pocity akutní prudké bolesti jsou vedeny A delta vlákny a druhotné pocity bolesti, spíše píchavé a difúzněji lokalizované, jsou vedeny C vlákny. Většina bolestivých pocitů u revmatických chorob je zprostředkována vedením C vlákny.(3) Receptorová zakončení těchto nervů jsou polymodální a vynikají velkou plasticitou. Hovoří o tom známá klinická zkušenost – v kloubu postiženém zánětem se nervová zakončení s vysokým prahem dráždivosti (tzn., že jsou drážděna jen extrémními pohyby a intenzívním tlakem) stávají citlivými i na pohyby v normálním rozmezí. Někdy je tato situace označována jako tzv. periferní senzitizace, ke které patří i zánětem vyvolaná stimulace neaktivních, „spících“ nociceptorů. Jejich aktivací přibývá až jedna třetina bolestivé pocity přenášejících nervů.(4) V zadních míšních rozích dochází k „přepojení“ primárních aferentních neuronů na neurony sekundární opět za pomoci uvolňovaných neurotransmiterů.

Sekundární neurony se kříží a postupují spinotalamickým traktem do vyšších mozkových center včetně hypotalamu. Na úrovni míšních rohů může být bolest modulována inhibičními impulsy, vycházejícími z frontální mozkové kůry a hypotalamu. V této inhibiční modulaci se uplatňují endogenní opioidy a uvádí se, že je základem příznivého ovlivnění bolesti relaxačními, meditačními technikami a hypnózou. Mimo tyto inhibičně modulační procesy může docházet v zadních míšních rozích k tzv. centrální senzitizaci (procesy, ve kterých hrají roli kalciové ionty).

Intenzita a přetrvávání revmatické bolesti je pak výsledkem poměru mezi senzitizačními a inhibičními procesy.(5) K udržování bolestivého cyklu přispívá samotný zánětlivý proces. Jeho důsledkem je i zvýšení aktivity cyklooxygenázy 2 v neuronech míchy a mozku. Dokumentuje to i zvýšení hladiny prostaglandinu E2 v cerebrospinální tekutině u experimentálních zánětlivých procesů (tato skutečnost poukazuje na možnost, že analgetický efekt nesteroidních antirevmatik není založen pouze na periferním protizánětlivém působení, ale odehrává se i na úrovni tkáně míšní a mozkové).(6)

Zajímavý je vztah TNF-alfa k procesu vnímání bolesti – tento cytokin dovede zvýšit produkci např. bolest provokující substance P – upozorňuje se na skutečnost, že léčba anti-TNF protilátkami vede u nemocných k rychlému nástupu analgezie před tím, než ustoupil kloubní zánět.(1) Bolesti pohybového aparátu mohou mít svůj původ i v mimokloubních strukturách. Tak u osteoartrózy je to tlak kostněchrupavčitých výrůstků – osteofytů -na okolní tkáně, drobné infrakce v subchondrální kosti, venózní přetlak v přilehlých kostech, svalové spazmy a jiné momenty. U revmatoidní artritidy může bolest pocházet ze zánětu nervů, destrukce kosti a chrupavky s narušením periostu, který je bohatě inervován. V oblasti páteře jsou to svalové spazmy, mechanické dráždění svalů a vazů, které je příčinou páteřních bolestí. K tomu může přispívat i tlak na nervové kořeny a zánětlivá reakce v jejich okolí.

3. Aspekt nozologicků

Nozografie revmatických chorob uvádí kolem 200 chorobných jednotek. Z hlediska zjednodušení uvedeme na jednom pólu revmatoidní artritidu jako model chronického zánětlivého revmatického onemocnění a na pólu druhém osteoartrózu jako model onemocnění primárně degenerativního. Mimo tato dvě modelová onemocnění představují zvláštní skupinu revmatických onemocnění tzv. regionální bolestivé syndromy, fibromyalgie a samostatně stojící okruh nemocí páteře.

Typ bolesti a její vnímání je u těchto okruhů revmatických potíží různé. Na prvém místě uvedeme revmatoidní artritidu, chronické systémové revmatické onemocnění. Bolesti kloubní jsou u této choroby intermitentně intenzívní; pokud je choroba aktivní, trvají prakticky stále. Orientační dělení nám poskytuje údaj o tom, jedná-li se o bolest vyvolanou pouze pohybem nebo o bolest klidovou či noční (signál aktivnějšího kloubního zánětu). K tomu přistupují systémové projevy, jako jsou teploty, slabost, deprese, nechutenství, ztráta na váze a možné projevy orgánového postižení.

Pro tuto chorobu má revmatolog dnes poměrně účinné farmakologické nástroje tzv. chorobu modifikující léčby, které potlačením základního chorobného procesu mohou vést k ústupu projevů revmatoidní bolesti. Proto je i potřeba cílené symptomatické analgeticko-protizánětlivé léčby (viz níže) závislá na účinku této modifikující léčby a indikuje i její úspěšnost. Práh pro vnímání bolesti je u tohoto onemocnění poměrně nízký (nižší než u ankylozující spondylitidy a osteoartrózy). Je zajímavé, že práh pro vnímání bolesti se s trváním revmatoidní artritidy ještě snižuje, ačkoliv by bylo možné očekávat opak. Uvažuje se o kombinaci centrální senzitizace, vzniku nových nervových synapsí a oslabení centrálních inhibičních mechanismů. Významné jsou psychosociální faktory.

U revmatoidní artritidy jsou mimořádně důležité, protože jde o onemocnění postihující muže a ženy v produktivním věku a přinášející řadu problémů existenčních, s výchovou dětí atd. Úzkost a deprese jednoznačně nepříznivě ovlivňují práh pro vnímání bolesti a schopnost se s ní vyrovnávat. Psychologické studie mimo to ukazují osobnost nemocného s revmatoidní artritidou jako pasivnější a labilnější, než je např. poměrně robustní osobnost nemocných s ankylozující spondylitidou.

Zvláštním problémem u revmatoidní artritidy (ale i u ostatních chorobných jednotek) je evaluace bolesti. K tomu nemáme objektivní klinické ani laboratorní nástroje a jsme odkázáni na výpověď nemocného a její interpretaci. Pro účely klinických studií byly vypracovány různé škály hodnocení bolesti, aby bylo možno její intenzitu vyjádřit číselně (např. vizuální analogové škály). Vždy musíme výpověď nemocného přijímat s důvěrou a empatií. Ovšem nemůžeme se zbavit pocitu rozpaků při popisu krutých bolestí nemocného s fibromyalgickým syndromem, když je konfrontujeme s údaji o poměrně snesitelných bolestech nemocného s velmi pokročilou revmatoidní artritidou (jedná-li se o tzv. robustní typ nemocného s revmatoidní artritidou).

U osteoartrózy jde prakticky o postižení a z toho vyplývající bolestivost váhonosných kloubů – kolenních a kyčelních. Kloubní bolest u osteoartrózy jsme si zvykli kvalifikovat do několika typů: 1. Nejčastěji jde o bolest vyvolanou opakovaným kloubním pohybem a zatížením kloubu. Tato bolest ustupuje po odlehčení kloubu, což může trvat určitou dobu. Zátěžovou bolest udávají všichni nemocní s osteoartrózou. 2. Startovací bolest, která nastupuje po uvedení kloubu do pohybu po určité době klidu. 3. Asi 60 % nemocných udává bolest klidovou a 30 % bolest noční. Příčiny kloubních bolestí u osteoartrózy byly již zmíněny – je třeba ještě poukázat na nezanedbatelný podíl synoviálního zánětu u tohoto onemocnění tradičně deklarovaného jako primárně degenerativní.

Synovitida může být doprovázena přítomností kloubního výpotku a postupně vést k fibrotickým změnám kloubního pouzdra. Zdrojem bolesti u osteoartrózy váhonosných kloubů mohou být i zánětlivé změny v kolemkloubních strukturách – burzách, šlachách a vazech spolu se spazmy příslušných svalů. Bolest kloubů u osteoartrózy je předmětem diskuse, protože již téměř půlstoletí staré epidemiologické práce Lawrence ukázaly, že jedinci s pokročilou osteoartrózou nemusejí pociťovat kloubní bolest.(7) Nezávislost rentgenologických změn a kloubní bolesti byla pak opakovaně potvrzena a vedla dokonce Hadlera k postulátu, že „bolest kolenních kloubů je nemoc, nikoliv osteoartróza“.(8)

Naproti tomu bylo prokázáno, že intraartikulární injekce anestetika do bolestivého kolene s gonartrózou vede pravidelně k zřetelnému ústupu bolestí.(9) Oba tyto proti sobě stojící pohledy je možno akceptovat – na jedné straně není nutno každou bolest např. kolenního kloubu u starých lidí přičítat na vrub degenerativním kloubním změnám, na druhé straně zkušenost s indikací totální kloubní náhrady ukazuje intenzívní klidovou kloubní bolest jako významný indikační moment, který je při operaci provázen nálezem mohutných degenerativních změn kloubní chrupavky.(10) Zvláštní kapitolu revmatické bolesti představují tzv. regionální bolestivé syndromy v oblasti pohybového aparátu.(11)

Tímto názvem označujeme bolestivé potíže v anatomicky a funkčně omezených oblastech tohoto systému. Nemusejí být podmíněny jen lokálními patologickými změnami, ale mohou znamenat projev systémového onemocnění. Regionální bolestivé syndromy postihují především ramenní a kolenní klouby, klouby kyčelní, loketní a oblast paty. V oblasti ramenních kloubů jsou bolesti působeny nejčastěji změnami v subakromiálním prostoru (burzitidy, tendinitidy), tendinitidou šlachy bicepsu, revmatickou polymyalgií. V oblasti kolenního kloubu může jít o systémová onemocnění, dále poměrně často o postižení kolemkloubních struktur, podobně je tomu v oblasti kyčelního kloubu. Regionální bolestivé syndromy se překrývají s okruhem mimokloubního revmatismu -samostatným problémem je tzv. fibromyalgie, což je syndrom charakterizovaný plošnou bolestí ve svalových oblastech ve spojení se ztuhlostí a přítomností bodů zvýšené citlivosti, který není podmíněn synovitidou a myozitidou.

Konečně posledním okruhem revmatických bolestí je syndrom bolestivých zad. Ten je možno velmi obecně rozdělit do tří skupin:1. Nespecifické bolesti zad (až 85 % všech nemocných).2. Specifické bolesti zad (např. infekční, nádorové, metabolické a zánětlivé – asi 2 % případů).3. Kořenové syndromy (asi 5 % případů).(12)

Z hlediska revmatologických bolestí je závažný pojem zánětlivé bolesti, protože je významný pro diagnózu ankylozující spondylitidy. Je to bolest, která je doprovázena ztuhlostí delší než půl hodiny, ústupem bolesti po rozcvičení, maximem v druhé polovině noci, kdy nemocného budí ze spaní, a alternující bolestí hýždí.(13)

Možnosti terapie bolesti

Článků napsaných na toto téma je v naší literatuře nepřehledné množství. U revmatické bolesti je důležité si uvědomit, že často je v jejím pozadí jasně definované onemocnění, které je možno cílenou terapií ovlivnit. Léčba bolesti má pak sekundární charakter. Příkladem je revmatoidní artritida, kde máme k dispozici účinnou chorobu modifikující léčbu, která potlačením aktivity a progresivity choroby vyústí i v ústup bolestivého syndromu. Podobně – i když daleko méně dokonale – můžeme pozvolna účinkujícími léky ovlivnit chorobný proces u osteoartrózy. Léčba revmatické bolesti leží v rukou praktických lékařů, revmatologů, neurologů, rehabilitačních lékařů a ortopedů. Je běžnou zkušeností z praxe, že těžiště léčebných zákroků je v oblasti léčby farmakologické. Přístupy nefarmakologické jsou pravděpodobně z časových důvodů často opomíjeny.

Každý nemocný s revmatickým onemocněním je jedinec s odlišným biosociálním profilem a potřebuje individuální přístup. U většiny nemocných je velmi účinné vysvětlení příčiny potíží a podstaty onemocnění a odstranění obav nemocného. S tím souvisí i povzbuzení kak tivnímu životu a u většiny revmatických chorob i kpotřebnému léčebnému tělocviku.

K nefarmakologickým prostředkům patří na prvém místě prostředky léčby fyzikální v širokém slova smyslu zahrnující elektroterapii, laseroterapii, magnetoterapii, termoa kryoterapii. Dále je to pohybová léčba, která má za důsledek nejenom zvýšení rozsahu pohybu a zlepšení funkce postižené oblasti pohybového aparátu, ale i určitý útlum bolesti díky aktivaci antinociceptivních mechanismů s produkcí endogenních opioidů.(14) Pro oblast revmatických chorob je použití akupunktury stále diskutabilní – určitou cenu může mít u regionálních bolestivých syndromů. Na okraji nefarmakologických postupů v léčbě bolesti stojí meditativní a relaxační techniky. Je pravdou, že s nimi většina lékařů nemá zkušenost a jsou využívány méně, než by si zasloužily.

Těžiště léčby revmatické bolesti spočívá v léčbě farmakologické. Její prostředky je možno rozdělit do několika skupin:1. Paracetamol.2. Nesteroidní antirevmatika.3. Prostředky místní farmakologické léčby.4. Semiopioidy.5. Opioidy.

1. Paracetamol je používán jako lék revmatické bolesti zejména u osteoartrózy, ale i u dalších bolestivých revmatických chorob. Jelikož nemá protizánětlivé vlastnosti (neinhibuje cyklooxygenázy, syntetizující v místě zánětu prozánětlivě působící prostaglandiny), je méně účinný u bolestí, které jsou vyvolány zánětem (např. u různých typů artritidy). Paracetamol působí analgeticky pravděpodobně v centrálním nervovém systému (existují doklady pro to, že v CNS je paracetamol schopen slabé inhibice zde přítomné cyklooxygenázy 1, a tím tlumí syntézu mozkových prostaglandinů, zodpovědných za pyretické reakce a možná i za přenos bolestivých vzruchů – nověji se uvažuje o existenci nového typu cyklooxygenázy 3, která je citlivá na inhibiční působení paracetamolu).(15)

Paracetamol je třeba dávkovat pro dosažení analgezie v jednotlivé dávce 1 g. Jeho obecně uznávanou předností je nepřítomnost dráždivého působení na žaludeční sliznici. Dlouhodobé používání může být doprovázeno určitým rizikem hepatotoxicity u nemocných s chronickým alkoholismem a jaterním poškozením.

2. Nesteroidní antirevmatika jsou primárním lékem zánětlivé revmatické bolesti. Jsou to chemicky poměrně jednoduché sloučeniny, které mají řadu farmakobiochemických vlastností, mezi nimiž dominuje inhibiční vliv na mediátory zánětu ze skupiny metabolitů arachidonové kyseliny. Obecně známé je inhibiční působení na enzym cyklooxygenázu.

Tento inhibiční efekt spojuje neodlučně protizánětlivou aktivitu nesteroidních antirevmatik s nepříznivým působením na sliznici trávicího traktu. Nesteroidní antirevmatika se stala jednou z hlavních příčin krvácení do žaludku a dvanácterníku. Naději, že se tato situace změní, přinesl objev cyklooxygenáz 1 a 2. Selektivní inhibice aktivity cyklooxygenázy 2, vznikající v místě zánětu, nesteroidními antirevmatiky ze skupiny koxibů naznačovala možnost ukončení problémů s negativním vlivem na trávicí ústrojí. Velké klinické studie protizánětlivého působení různých koxibů dokázaly sice postupně jednoznačně menší výskyt poškození trávicího traktu, ale ukázaly bohužel nepříznivé nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární.

Dnešní postavení nesteroidních antirevmatik je možno charakterizovat asi takto:a) Jsou nejrozšířenějším a nejúčinnějším lékem zánětlivé revmatické bolesti. To značí, že jsou lékem volby pro tlumení bolesti např. u revmatoidní artritidy či ankylozující spondylitidy. Podobně jsou účinné u osteoartrózy s bolestivou zánětlivou nadstavbou.b) Během posledních 30 let (po historickém počátečním období, kdy byly používány prakticky bez jakéhokoliv omezení) se zformuloval kritický přístup k jejich používání, vzhledem ke zvyšujícímu se výskytu nežádoucích účinků gastrointestinálních a posléze i kardiovaskulárních.c) Jejich dávkování se ustálilo na postupu „on demand“, dále často v kombinaci s omeprazolem.d) Podle doporučení mezinárodních organizací je dávána přednost bezpečnějším nesteroidním antirevmatikům (ze skupiny tzv. neselektivních ibuprofenu, z částečně selektivních nimesulidu a meloxikamu a ze selektivních těm, které zbyly na terapeutické „scéně“, jako je např. celebrex).e) Přesto epidemiologické studie mezi jedinci nad 70 let ukazují, že nesteroidní antirevmatika patří mezi nejčastěji předepisované léky obecně, na prvém místě je diklofenak.

3. Topická farmakologická léčba revmatické bolesti. V praxi existují dva přístupy:a) Použití derivancií, která lokálním dráždivým působením na nervová zakončení v kůži vyvolávají uvolnění neuropeptidu P, který je reakumulován a působí analgeticky.b) Použití nesteroidních antirevmatik v podobě gelů, krémů a sprejů. Jak farmakokinetické, tak klinické studie této formy léčby přinášejí doklady o její účinnosti – v praxi je dnes její použití stále širší.

4. Semiopioidy jsou používány kléčbě revmatické bolesti stále častěji díky kritickému postoji k nežádoucím účinkům nesteroidních antirevmatik. V popředí stojí tramadol, což je látka chemicky blízká morfinu, určité uplatnění má i derivát kodeinu – dihydrokodein (DHC Continus). Přestože má tramadol slabou afinitu pro mý receptor, klinické zkušenosti a farmakoepidemiologická data ukazují, že jeho profil není typický pro opioidní léčiva – nepůsobí útlum dýchání, nevyvolává psychickou závislost a nevede k abúzu. Významnou roli v jeho analgetickém účinku hraje zásah do metabolismu 5-hydroxytryptaminu a noradrenalinu. Tyto látky inhibují neuronální přenos bolestivých impulsů a tramadol zvyšuje jejich koncentraci na nervových synapsích.(16)

5. Opioidy jsou základem léčby u nádorových bolestí a v poslední době se začínají více používat i kléčbě bolestí nenádorových. Použití opioidů u nemocných s revmatickými bolestmi stouplo v posledních 20 letech z 8 % na 16 %.(17) Aplikovány jsou hydrokodon, oxykodon, morfin a fentanyl. Kontrolované klinické studie s použitím opioidů v léčbě revmatické bolesti jsou ojedinělé. Zejména chybí dvojitě slepé, randomizované studie. Obavy ze vzniku návyku na tyto léky nejsou veliké. Jednotný názor na jejich dlouhodobý přínos v léčbě chronických revmatických chorob trvajících celý život a na poměr mezi léčebným rizikem a léčebným přínosem ale není. Úskalí spojené s jejich použitím se snaží překonat protokoly pro léčbu opioidy vypracované Americkou společností pro léčbu bolesti ve spolupráci s dalšími odbornými společnostmi.(18)

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.e-mail: trnavsky@arthro.czIPVZ a Arthrocentrum, Praha

*

Literatura

1. FITZCHARLES, MA., ALMAHREZI, A., SHIR, Y. Pain. Understanding and challenges for the rheumatologists. Arthr Rheum, 2005, 52, p. 3685-3692.

2. IWASAKI, A., INONE, K., HUHADA, S. Distribution of neuropeptide-containing nerve fibres in the synovium and adjacent bone of the rat knee joint. Clin Exp Rheumatol, 1995, 13, p. 173-178.

3. RAJA, SN., MEYER, RA., RINGKAMP, M. Peripheral neural mechanisms of nociception. In WALL, PD., MELZACK, R. (Eds), Textbook of pain. London : Churchill Livingstone, 1999, p. 11-57.

4. MICHAELIS, M., HABLER, HJ., JAENIG, W. Silent afferents: a separate class of primary afferents? Clin Exp Pharmacol Physiol, 1996, 23, p. 99-105.

5. BOLAYE, H., MOSKOWITZ, MA. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. Neurology, 2002, 59, p. 2-7.

6. BABA, H., KOHNO,T., MOORE, KA., WOOLF, CJ. Direct activation of rat spinal dorsal horn neurones by prostaglandin E2. J Neurosci, 2001, 21, p.1750-1756.

7. LAWRENCE, J., BREMNER, J., BIER, F. Osteoarthrosis: prevalence in the population and relationship between symptoms and x-ray changes. Ann Rheum Dis, 1966, 25, p.1-24.

8. HADLER, N. Knee pain os the malady – not osteoarthritis. Ann Int Med, 1991, 116, p. 598-599.

9. CREAMER, P., HUNT, M., DIEPPE, P. Pain mechanism in osteoarthritis of the knee: effect of intraarticular anaesthetic. J Rheumatol, 1996, 23, p. 1031-1036.

10. DIEPPE, P. What is the relationship between pain and osteoarthritis? Rheumatology in Europe, 1998, 27, p. 55-56.

11. TRNAVSKÝ, K. Regionální bolestivé syndromy v oblasti pohybového aparátu. Prakt lék, 2006, 86, s. 331-333.

12. TRNAVSKÝ, K. Několik poznámek k bolestem dolních zad. Reumatologia, 2006, 20, s. 47-49.

13. PAVELKA, K. Časná diagnostika ankylozující spondylitidy. Postgrad med, 2007, 9, s. 180-184.

14. JONSDOTTIR, IH., HOFFMANN, P., THOREN, P. Physical exercise, ednogenous opioids and immune function. Acta Physiol Scand, Suppl., 1997, 640, p. 4750.

15. TRNAVSKÝ, K. Paracetamol – nové mechanismy léčebného účinku. Prakt lék, 2003, 83, s. 635-638.

16. DALGIN, PH. Use of tramadol in chronic pain. Clin Geriatr, 1995, 3, p.17-30.

17. CAUDILL-SLOSBERG, MA., SCHWARTZ, LM., WOLOSHIN, S. Office visits and analgesic prescriptions for musculoskeletal pain in US: 1980 vs. 2000. Pain, 2004, 109, p. 514-519.

18. BALLANTYNE, JC., JIANZEN, M. Opioid therapy for chronic pain. New Engl J Med, 2003, 3489, p. 19431953.

**

Ohodnoťte tento článek!