Některé diagnostické aspekty astmatu dospělých

Diagnostika bronchiálního astmatu se dnes opírá kromě anamnestického rozboru a vyšetření klidové spirometrie také o hodnocení bronchiální hyperreaktivity a stanovení koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého. V článku jsou uvedeny recentní poznatky a doporučení ve vyšetřování těchto pomocných, ale důležitých ukazatelů. V textu je též zmíněn nový pohled na mikrobiální osídlení bronchiální sliznice.

Summary

Čáp, P. Some diagnostic aspects of asthma

Diagnostics of asthma is based on analysing individual case history, spirometric measurements and also on evaluating bronchial hyperreactivity and measuring exhaled nitric oxide. This article focuses on recent recommendations regarding using these supplementary but important diagnostic methods in practice.

Asthma bronchiale je onemocnění spojené se zvláštním obrazem zánětu dýchacích cest. Tento velmi složitý zánětlivý proces je ovlivňován řadou různých mechanismů. Podléhá vzájemně protichůdným vlivům, které participují na složitých systémech regulace, z nichž některé jsou známé, některé jen částečně nebo nejsou známy vůbec. Vlastní příčina vzniku astmatu zůstává stále nejasná. Astma se projevuje s velkou interindividuální variabilitou, proto se považuje spíše za syndrom než jednoznačně definovanou a přesně vymezenou nozologickou jednotku.(1, 2) Toto chronické zánětlivé onemocnění je značně heterogenní a v dnešní době je z velké části dobře léčitelné prakticky bez nežádoucích účinků. Problém činí pouze tzv. OLA (obtížně léčitelné astma), představující asi 5 % nemocných, které také čerpá většinu financí vydávaných na léčbu této nemoci.

U těchto nemocných nelze zcela převzít současně doporučovanou léčebnou strategii podle GINA (Globální iniciativa pro astma).(3) Zánětlivé procesy, doprovodné komplikující aspekty a komorbidity se odlišují od klasického alergického eozinofilního astmatu. Proto je nutné volit jinou léčebnou strategii. Zdánlivě podobné onemocnění CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) má zcela jiný patofyziologický podklad, tudíž i naprosto jinou léčbu. I přes důsledné vyšetření a odlišení jedné nemoci od druhé je stále uváděn oficiálně překryv přibližně u 11 % nemocných. U všech nemocí je efektivní léčba podmíněna i včasně stanovenou diagnózou. Té může u astmatu napomoci kromě klasického postupu i změření FENO (vydechovaný oxid dusnatý) a vyšetřovací metody testující BHR (bronchiální hyperreaktivitu), tzv. bronchoprovokační testy. Obojí je užitečné využívat i v monitorování vývoje nemoci a odpovědi na zvolenou terapii.

Neinvazívní a semiinvazívní metody vyšetřování

Nepochybně největším pokrokem posledních let v diagnostice astmatu s dopadem do každodenní praxe je stanovení vydechovaného oxidu dusnatého, což umožňuje neinvazívně detekovat eozinofilní zánět v DDC (dolní dýchací cesty).(4, 5) V zahraniční literatuře se ustálila zkratka FENO, vyjadřující frakcionovaný, tj. reflektující produkci NO z bronchů ve frakcích za časový úsek, vydechovaný (exhaled) oxid dusnatý. Protože jde o plyn, jednotky jsou uvedeny v tzv. ppb, tj. parts per billion, ty jsou ekvivalentní nanolitru plynu (NO) na litr vydechnutého vzduchu. Měření FENO diagnózu astmatu sice nestanoví, ale přítomnost vysoce suspektního eozinofilního zánětu v dolních dýchacích cestách ano, a to až s 90% negativní prediktivní hodnotou.(6) Od počátku 90. let panovalo období experimentální a od r. 2005 je k dispozici dokument o standardizaci metody.(7) Stanovení tohoto biomarkeru eozinofilního zánětu, který umožňuje detekci, kvantifikaci a průběžné sledování zánětu, může být užitečné i v někdy obtížné diferenciální diagnostice chronického kašle.(8) Vyšetřování FENO přispívá k myšlence tzv. personalizované medicíny usilující o optimální léčebné pojetí jedince. U astmatu má personalizovaná medicína své opodstatnění i proto, že fenotypy astmatu jsou nyní lépe definovány.(9, 10, 11) Individualizovaný přístup bude spočívat kromě genetiky právě na biomarkerech.

V r. 2009 bylo v USA publikováno doporučení (Consensus Statement) k využití FENO:(12)

• Stanovení FENO by mělo být součástí vedení diagnostiky a léčby astmatu v ambulantních zařízeních ve spojení s ostatními konvenčními metodami hodnocení této nemoci.

• FENO by mělo být užíváno k určení přítomnosti nebo absence eozinofilního zánětu, dále ke stanovení pravděpodobnosti odpovědi na KS (kortikosteroidní) terapii, k měření odpovědi na tuto steroidní terapii, ke kontrole úrovně zánětu. Kromě toho je FENO užitečný nástroj ke kontrole adherence pacienta k léčbě a kontrole alergenové expozice. Z důvodu genotypických odlišností a variability v patologii astmatu by FENO nemělo být chápáno jako výhradní determinanta určující diagnózu astmatu.

• Zatímco standardy pro normální a zvýšené FENO už existují, přínos z průběžného sledování hladin FENO může být lépe využit srovnáním individuálních hladin s jejich výchozí hodnotou než porovnáním obecných hladin, a to pro značnou interindividuální variabilitu a ne zcela přesné obecné normy.

• Při interpretaci výsledků FENO by kliničtí lékaři měli brát v úvahu faktory ovlivňující hodnocení nálezů FENO, např. fyzickou námahu, kouření a diety s vysokým obsahem dusičnanů. V září 2011 byl publikován doporučený postup k interpretaci FENO pro klinickou praxi:(13) Doporučení Doporučení mají jednoznačnější povahu pro vysokou míru přesvědčivosti dostupných důkazů.

• Užití FENO v diagnostice zánětu.

• Užití FENO v určení pravděpodobnosti odpovědi na steroidní léčbu u jedinců s chronickými respiračními příznaky patrně z důvodu zánětu.

• Zohlednit věk jako faktor ovlivňující FENO u dětí mladších 12 let.

• U hodnot FENO nižších než 25,-ppb (u dětí do 12 let 20,- ppb) jsou eozinofilní zánět a odpověď na steroidní léčbu méně pravděpodobné.

• U hodnot FENO vyšších než 50,-ppb (u dětí do 12 let 35,-ppb ) jsou eozinofilní zánět a odpověď na steroidní léčbu u symptomatických jedinců velmi pravděpodobné.

• Hodnoty FENO mezi 25–50,-ppb (u dětí do 12 let 20–35,-ppb) by měly být interpretovány obezřetně a s hledem na klinický kontext.

• Zohlednit perzistenci alergenů a/nebo jejich vysokou expozici jako faktor spojený s vyššími hladinami FENO.

• Užití FENO v monitorování zánětu dýchacích cest nemocných astmatem.
Návrhy Návrhy nemají striktní charakter pro zatím jen malou sílu přesvědčivosti dostupných důkazů.

• FENO může být použito k podpoře diagnózy astmatu v situacích, u kterých je potřebný objektivní důkaz.

• V interpretaci FENO je navrhováno spíše užití mezních hodnot (cut-off points) než hodnot náležitých.

• Považovat za významné zvýšení FENO mezi dvěma návštěvami u lékaře hodnoty vyšší než 20 % (v pásmu nad 50,-ppb) a 10 % (v pásmu pod 50,-ppb).

• Považovat za významné snížení FENO mezi dvěma návštěvami u lékaře hodnoty alespoň 20 % (v pásmu nad 50,-ppb) a 10 % (v pásmu pod 50,-ppb ) k určení významné odpovědi na protizánětlivou terapii.

Další pomocné metody vyšetření, jako např. indukované sputum, jistě přináší cenné informace, ovšem jejich charakter je již semiinvazívní a rutinně v běžné praxi nepoužitelný.(14) Vyšetřování kondenzátu vydechovaného vzduchu je stále doméInzerce experimentální, nicméně zásadní problém se standardizací analýzy patrně vyřeší viditelně postupující technický pokrok hmotnostně spektrometrických analytických metod, který přináší doslova fascinující zdokonalení v detekčních limitech vydechovaných látek.

Vyšetření bronchiální hyperreaktivity

K testování bronchiální hyperreaktivity (BHR) je direktně užíván metacholin, případně histamin. Specifičtější je však manitol (u nás zatím v běžné praxi nedostupný). Tam, kde je hodnota FENO snížena až normalizována terapií IKS (inhalačními kortikosteroidy), stoupá význam vyšetřování BHR inhalovaným metacholinem či manitolem.(15) Manitolem prokázaná BHR se vyskytuje i v nepřítomnosti vysoké hladiny FENO nebo eozinofilie ve sputu a rovněž i námahou navozená bronchokonstrikce může být časným příznakem astmatu a tito jedinci mohou mít užitek z IKS. Metacholin chlorid účinkuje přímo na receptory hladkých svalů průdušek, čímž vyvolává jejich konstrikci. Nepřímý stimul (např. manitol nebo fyzická námaha) indukuje uvolnění mediátorů (prostaglandinů, leukotrienů, histaminu a dalších látek) lokálně v dýchacích cestách, tím působí na receptory hladké svaloviny bronchů a vyvolá tak kontrakci. Nejvíce je zatím používaný metacholin, avšak není zas až tak senzitivní k identifikaci BHR, jak se donedávna předpokládalo.

Někteří jedinci mohou mít negativní metacholinový test, přesto může být prokázána BHR nepřímo námahou. Na základě toho je možné předpokládat, že negativita metacholinového testu by neměla být považována za stoprocentně spolehlivou k jednoznačnému vyloučení astmatu. (16, 17) Pozitivitu metacholinového testu při nepřítomnosti pozitivní odpovědi na nepřímý stimul je potřeba interpretovat opatrně, neboť může být indikátorem jen přechodného poškození dýchacích cest nebo remodelace, ale nikoliv aktuálně přítomného aktivního astmatu. Ani manitol, natož metacholin nejsou schopny identifikovat všechny pacienty s BHR, která byla navozena námahou.(18, 19) Uvádí se, že až 20 % pacientů s negativním metacholinovým testem mělo námahou navozenou bronchokonstrikci. Recentně se tedy doporučuje pro spolehlivé potvrzení, resp. vyloučení diagnózy astmatu u některých osob použít jak přímý, tak nepřímý test BHR.(20, 21)

Ovlivnění vlastní BHR je poněkud méně zmiňovaným cílem léčby. Hladké svaly bronchů nejsou jen strukturálními buňkami, ale též producenty cytokinů a mediátorů zánětu ve spojitosti s mastocyty. I přes nezpochybnitelný efekt inhalačních KS na astmatický zánět je pozoruhodným faktem nepřítomnost receptorů pro KS na humánních mastocytech. Odtud se tedy zájem o žírnou buňku (s rovněž nezpochybnitelným významem u astmatu) jeví jako dostatečně odůvodněný samostatný terč potenciální terapie. Existuje řada prací dokládajících interakce mastocytů a hladkých svalů bronchů a o těsné součinnosti mastocytů a eozinofilů se hovoří jako o tzv. „alergické efektorové jednotce“.(22) Je zajímavé, že hlavním zdrojem TNF-? (hlavní a všudypřítomný amplifikátor zánětu) v dýchacích cestách jsou právě mastocyty.(23) TNF-a zvyšuje kontraktilní odpověď na metacholin.

Mastocyty jsou u astmatu kontinuálně aktivovány v bronších a jsou lokalizovány mezi hladkou svalovinou průdušek (na rozdíl od eozinofilů a T-buněk), a to ve velkých i malých dýchacích cestách. Mastocyty jsou degranulovány. Naopak nejsou přítomny u zdravých jedinců či u eozinofilní bronchitidy, ta nevykazuje BHR a nemá žádnou variabilní obstrukci. Počet mastocytů pozitivně koreluje se stupněm BHR a s bronchokonstrikční odpovědí na hlubokou inspiraci. Hlavní chemoatraktant pro mastocyty produkovaný hladkými svaly je CXCL10 a to je i jeden z terčů terapie. Infiltrace hladké svaloviny průdušek mastocyty může být jednou z kritických determinant astmatického fenotypu a mohla by vysvětlit korelaci mezi počtem mastocytů v hladkých svalech a BHR.(24, 25)

Mastocyty prostupují hladkou svalovinu průdušek napříč všemi astmatickými fenotypy i tíží astmatu a tato infiltrace by mohla vysvětlovat, proč přítomnost astmatu je tak silný rizikový faktor pro úmrtí na anafylaxi. Interakce hladké svaloviny průdušek a mastocytů má v. s. centrální roli v rozvoji poruchy fyziologické funkce hladkých svalů u astmatu.(26, 27) Přiměřená blokace mastocytů např. inhibicí SYK kinázy (spleen tyrozinkináza) je tedy legitimní cílovou strukturou pro terapeutickou intervenci u astmatu. Význam mastocytů při BHR, resp. astmatu, je často nedoceněný pro jejich vazbu v tkáních, hladké svalovině bronchů a v epitelu. Mastocyty nejsou přítomny ani v periferní krvi ani v indukovaném sputu jako např. eozinofily. Role mastocytů je stále předmětem intenzívního výzkumu v souladu s ideou chápající astma do jisté míry jako mastocytovou myozitidu.

Mikrobiální osídlení bronchiální sliznice

Nejnověji se u nemocných astmatem zaměřuje pozornost také na mikrobiální osídlení sliznice.(28) S hyperreaktivitou souvisí i stav sliznic DDC.(29) Analogicky zájmu o mikroflóru ve sliznici GIT (gastrointestinální trakt) u chorob jako IBD (inflammatory bowel diseases, nespecifické záněty střevní) je dnes pohlíženo nověji na slizniční mikroflóru dolních dýchacích cest. Slizniční mikrobiom může hrát v patogenezi astmatu svou roli. Příznivých poměrů na sliznicích mezi zastoupením komenzálů a patogenů se v rámci dynamické rovnováhy dosahuje už celá tisíciletí inhalací aerosolů s mořskou vodou během klimatických přímořských pobytů.

Nejnověji však podle genetika prof. W. Cooksona (Imperial College London) byla zjištěna u astmatiků asi 10krát početnější populace mikrobů s výrazným druhovým odlišením v oblasti kariny. Byly studovány např. bakteroidy patřící k normální gramnegativní anaerobní flóře (zejména Prevotella) a jejich výskyt byl mnohem častější u zdravých kontrol než u nemocných. Naproti tomu proteobaktérie (Haemophillus, Neisserie) byly častější u astmatických dětí a streptokoky a stafylokoky byly také častější na sliznici astmatiků. To vede k řadě otázek, zda by např. u jedinců s těmito prokázanými patogeny nemohly být dílčím řešením hemofilové vakcíny. Slibné se také mohou jevit dosud nedostatečně odůvodněné prolongované kúry s ATB (makrolidy) u pacientů s chronickým „astmatickým“ kašlem. Je jasné, že k přehodnocení současných doporučení k volbě ATB budou nutné větší a dostatečně homogenizované studijní soubory. Byli však již studováni pacienti bez infekce a bez předchozí ATB terapie s provokujícími nálezy asi 2000 bakteriálních genomů na cm2.(30)

Závěr

Pokroky v technologii a standardizaci měření FENO umožnily využít v praxi ukazatel, který nabízí novou dimenzi k tradičním klinickým nástrojům v hodnocení a vedení léčby onemocnění DDC. Velmi recentní doporučený postup k interpretaci měření FENO je zamýšlen k posílení jeho klinické využitelnosti, avšak konstatuje, že zbývá ještě lépe definovat využití FENO za odlišných klinických konstelací.
Kromě FENO je užitečné testovat stále i BHR. Tam, kde je hodnota FENO snížena až normalizována terapií IKS, stoupá význam vyšetřování BHR. K spolehlivému potvrzení, resp. vyloučení diagnózy astmatu může být u některých osob potřebné využít jak přímý, tak nepřímý test BHR. Významnost mastocytů u astmatu spočívá v tom, že obsahují silné mediátory bronchokonstrikce, ale i cytokiny přispívající k rozvoji hyperreaktivity hladké svaloviny bronchů. Na základě těchto důvodů budou zřejmě nepřímé testy BHR založené na uvolnění mediátorů z mastocytů stále častěji využívány jako zástupné ukazatele přítomnosti aktivovaných mastocytů v tkáních bronchů u testovaného jedince. Nejnovější vyšetřování bakteriálních genomů mikroorganismů osidlujících sliznice DDC naznačuje možnou účast slizniční imunity na rozvoji této nemoci.


O autorovi: Doc. MUDr. Petr Čáp, Ph. D.
Nemocnice na Homolce, Alergologie a klinická imunologie

e-mail: petr.cap@homolka.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Některé diagnostické aspekty astmatu dospělých
Ohodnoťte tento článek!