Některé nové poznatky o poruše fosfokalciového metabolismu při selhání ledvin

Jejich klinický význam a vztah k farmakoterapii

Klíčová slova

fosfokalciový metabolismus • sekundární hyperparatyreóza • vaskulární kalcifikace • FGF-23 • fetuin A • kalcimimetika

Fosfor jako kardiovaskulární rizikový faktor při selhání ledvin

V současné době je všeobecně akceptováno, že porucha fosfokalciového metabolismu při selhání ledvin není jen příčinou kostních změn (renální osteopatie), ale významně přispívá ke kardiovaskulárním komplikacím, které pak zvyšují morbiditu i mortalitu dialyzovaných pacientů („from bone to heart“).(1) Pacienti s hyperfosfatémií měli o 52 % vyšší riziko úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, o 26 % vyšší riziko náhlé srdeční smrti, o 39 % vyšší riziko cerebrovaskulární příhody a o 34 % vyšší riziko jiných kardiovaskulárních komplikací.(1, 2)

Epidemiologické studie opakovaně potvrdily, že riziko mortality se zvyšuje v závislosti na predialyzační koncentraci fosforu v krvi.(3, 4) Průřezová („cross-section“) studie zahrnující 6407 dialyzovaných pacientů ukázala zvýšení mortality o 28 % při fosfatémii vyšší než 2,08 mmol/l oproti fosfatémii 0,77-2,08 mmol/l. Při srovnání tří rizikových kategorií (porucha fosfokalciového metabolismu, anémie, neadekvátní dávka dialýzy) představovala odchylka kteréhokoliv ze tří parametrů fosfokalciového metabolismu od poměrně přísně definovaných rozmezí (fosfor do 1,6 mmol/l; kalcium do 2,5 mmol/l; iPHT do 600 pg/ml) 17,5 % celkového rizika mortality.

Dalších 11,3 % připadlo na anémii (Hb nižší než 11 g/l) a 5,1 % na nízkou dialyzační dávku (pokles koncentrace urey během hemodialýzy o méně než 65 %). Zbývajících 66 % připadá na jiné rizikové faktory.(4) S poznáním rizika i nevelké hyperfosfatémie se významně změnil náš pohled na způsoby, kterými poruchu fosfokalciového metabolismu upravujeme.

Zatímco dříve jsme terapeutická rozhodnutí v léčbě sekundární hyperparatyreózy při selhání ledvin volili podle jejich potenciálu suprimovat příštítná tělíska, dnes požadujeme ještě „přidanou hodnotu“ – farmakoterapeutické postupy hodnotíme současně podle toho, jak se při jejich aplikaci chová sérová hladina fosforu a zda neznamenají sice profit pro léčený stav, ale riziko pro jiný orgán či systém. Horní přijatelná hranice fosfatémie je podle akceptovaných NKF-K/DOQI doporučení („guidelines“) u pacientů se selháním ledvin 1,78 mmol/l, u méně pokročilých chronických onemocnění ledvin (CKD 3 a 4) 1,48 mmol/l.(5)

FGF-23: nové poznatky v patogenezi sekundární hyperparatyreózy a důsledky pro léčbu

Jedním z dobře známých důsledků hyperfofatémie je vznik hyperparatyreózy. Víme, že aktivita příštítných tělísek se zvyšuje již při poklesu glomerulární filtrace přibližně na 50 %, a to vlivem poruchy exkretorické (retence fosforu) i syntetické funkce ledvin (snížení produkce kalcitriolu).(6) Nízká koncentrace kalcitriolu v krvi je jedním z faktorů, které stimulují tvorbu parathormonu. Dosud se předpokládalo, že chybění kalcitriolu je dáno primárně úbytkem funkčního renálního parenchymu. Je v této oblasti něco nového?

Ukazuje se, že pravděpodobně ano. Byla rozpoznána role fosfatoninu (= látky regulující koncentraci fosforu v krvi), nazývaného FGF-23 (fibroblast growth factor 23), v patogenezi deficitu kalcitriolu při snížené funkci ledvin. FGF-23 je produkován (pravděpodobně) v kostních buňkách v odpovědi na zátěž fosfáty a působí v ledvinách: zvyšuje vylučování fosforu a současně tlumí produkci kalcitriolu (do metabolismu vápníku nijak nezasahuje). To znamená, že pokles kalcitriolu při snížené funkci ledvin není dán jen úbytkem renálního parenchymu, ale je i funkčním důsledkem hyperfosfatémie, resp. hyperfosfatémií indukovaného zvýšení FGF-23.(7)

Tento poznatek je třeba zohlednit v terapeutickém přístupu: dříve jsme někdy podávali opatrné profylaktické malé dávky kalcitriolu jako suplementační terapii při poklesu funkce ledvin, neboť jsme se domnívali, že ledviny svou kapacitu syntetizovat kalcitriol vyčerpaly. Je možné, že vhodnější cestou bude důrazná kontrola fosfatémie, aby nebyl stimulován FGF-23 a endogenní reziduální produkce kalcitriolu nebyla potlačena.

Tento příklad ukazuje, jak důležitá je z hlediska správného terapeutického postupu znalost patogenetických souvislostí. Při selhání ledvin jsou hladiny FGF-23 extrémně vysoké (molekula není eliminována, 30 kD). Korelují nejen s hyperfosfatémií, ale i s PTH. Jsou ve vztahu i k předchozí terapii kalcitriolem a studuje se jejich význam pro rozpoznání hyperparatyreózy rezistentní na konzervativní terapii.(8)

Aktivní role fosforu při vaskulárních kalcifikacích: změna fenotypu buněk hladké cévní svaloviny

Dalším důsledkem hyperfosfatémie jsou mimokostní kalcifikace. Jejich podkožní periartikulární lokalizace je sice nejvíce nápadná, ale daleko rizikovější jsou kalcifikace cévní, resp. arteriální. Ty se vyskytují u přibližně 80-90 % dialyzovaných pacientů a mají určité odlišnosti od kalcifikací u osob s normální funkcí ledvin, mimo jiné v tom, že je postižena intima i medie.(9) Byla prokázána jejich souvislost s mortalitou: pravděpodobnost přežití po 60 měsících v dialyzačním programu byla 100 % u pacientů bez kalcifikací, s narůstající intenzitou kalcifikací se zhoršovala a u pacientů s nejvyšším stupněm kalcifikací byla méně než 50 % a dále se prudce zhoršovala.(10)

Dlouhou dobu jsme se domnívali, že kalcifikace jsou pasivním dějem, důsledkem vysokých koncentrací fosforu (a/nebo vápníku). Nové poznatky však ukázaly, že jde o aktivní děj. Hlavními stimuly jsou hyperfosfatémie a „uremické toxiny“.(11) Jakou roli má fosfor při vzniku cévních kalcifikací? Při kultivaci buněk hladké svaloviny cév (VSMC, vascular smooth muscle cells) s přidáním fosforu do media (v koncentraci 2,0 mmol/l) se vytvářel bioapatit a tento proces byl zcela inhibován po přidání kyseliny fosfonoformové, která je antagonistou Na-P kotransportu na membráně buněk.

Tím bylo prokázáno, že hyperfosfatémie aktivně zvyšuje intracelulární koncentraci fosforu. Zvýšený nitrobuněčný obsah fosforu má několik důsledků: indukuje dosud neznámým mechanismem vznik takzvaných „matrix vesicles“ (které jsou významné z hlediska osteogeneze), inhibuje geny zodpovědné za proteiny typické pro VSMC, a naopak indukuje produkci tzv. „core binding factor 1“ (Cbfa-1), který představuje klíčový transkripční faktor osteogenní diferenciace. Tak se fenotyp buněk hladké cévní svaloviny mění ve fenotyp kostních buněk. Zvýšení Cbfa-1 je zodpovědné za produkci „kostních“ proteinů kolagenní i nekolagenní povahy a tyto proteiny představují substrát pro ukládání kalciových depozit.(12, 13)

Máme možnost tento děj upravit nebo alespoň zmírnit? Farmakologická inhibice Na-P kotransportu není známa. Spoléhat tedy musíme na snížení hladin fosforu v séru. Při srovnání jednotlivých typů vazačů fosfátů v trávicím ústrojí se z dlouhodobého hlediska ukazuje, že nekalciové vazače (sevelamer) mohou udržet kalcifikační skóre bez zhoršení.(14) Tento typ vazačů má ještě další potenciálně protektivní účinky (snižuje hladinu LDL včetně oxidované formy; snižuje některé zánětlivé markery). Naopak, vazače fosfátů na kalciové bázi nemají žádnou aditivní hodnotu (pokud za ni nepovažujeme příznivou cenu) a kalcium může být spoluzodpovědné za precipitaci.

Mechanismy ochrany proti kalcifikacím cév: nové poznatky o fetuinu A ve vztahu k selhání ledvin

Víme tedy, že fosfor je aktivně zodpovědný za kalcifikace cév (pochopitelně není jediným faktorem, který je zodpovědný za cévní postižení při onemocnění ledvin). Proto se snažíme o zajištění fyziologických koncentrací. Jenže i fyziologické koncentrace vápníku a fosforu ve vodném roztoku vytvoří precipitát, zatímco v krvi jsou udržovány v solubilní podobě.(15) Jakým mechanismem jsme chráněni? V krvi i lokálně existují určité faktory, které působí inhibičně ve vztahu k takovýmto kalcifikacím. Jedním z velmi významných objevů je role fetuinu A při selhání ledvin.

Fetuin A patří k proteinům negativní fáze. Jeho syntéza se snižuje při zánětu a též při malnutrici. Fyziologické koncentrace v krvi jsou přibližně 1 g/l, při selhání ledvin jsou výrazně sníženy (na 0,5 g/l). Fetuin A má četné role: je solubilním antagonistou TGF-beta, účastní se transportu lipidů, ovlivňuje buněčnou proliferaci, je opsoninem, a má i roli v inzulínovém účinku.(16) Zejména je však významným inhibitorem mimokostních kalcifikací.(15)

Nízké koncentrace fetuinu A jsou pravděpodobně ukazatelem horší prognózy.(17) Pokud bychom uměli koncentrace fetuinu A u dialyzovaných pacientů ovlivnit, můžeme přinejmenším teoreticky předpokládat, že proces kalcifikací se zmírní. Jsou známy postupy, které by koncentraci fetuinu A zvyšovaly? Fetuin A se tvoří v játrech. Syntetická funkce jater je i za podmínek selhání ledvin zachována. Není však známo, zda důsledné ovlivnění zánětu a/nebo malnutrice fetuin A v krvi dialyzovaných pacientů zvýší. Takovýto postup by však mohl představovat atraktivní terapeutickou strategii.(11)

Dvojí tvář vitamínu D ve vztahu k cévním kalcifikacím a kardiovaskulárním komplikacím při selhání ledvin

Ještě než bude uvedeno několik poznatků o vitamínu D ve vztahu k cévním změnám, jen krátce připomenutí kalcimimetik. Kalcimimetika jsou z hlediska rizik kalcifikací zcela pozitivní, nemají žádný kalcifikační potenciál. Snižují fosfatémii, ale nelze je použít za tímto účelem jako lék první volby. Pokud by se potvrdila zatím nepublikovaná informace, že kalcimimetika zvyšují hladiny BMP-7, byl by k dispozici přímý doklad, jakým mechanismem mohou být ve vztahu k cévním kalcifikacím dokonce protektivní.

Tento kostní morfogenní protein, produkovaný v ledvinách, má roli v ochraně glomerulární i tubulární integrity. V experimentu působí rekombinantní BMP-7 protektivně před nefrotoxickými inzulty. Přesunem fosforu do skeletu snižuje fosfatémii a je považován za možný ochranný faktor z hlediska kalcifikací cév.(18) Metabolity i analoga vitamínu D jsou spojovány s rizikem kalcifikací. Vztah vitamínu D a kardiovaskulárního systému však nelze charakterizovat jednoduše. Je stále diskutováno, zda je vitamín D rizikovým faktorem kalcifikací sám o sobě, či zda se jedná o zprostředkovaný důsledek zvýšeného vstřebávání fosforu a kalcia.

V retrospektivní analýze byla parenterální dlouhodobá léčba parikalcitolem (analog vitamínu D) spojena s lepší prognózou (o 16 %) ve srovnání s kalcitriolem. Pacienti, kteří byli léčeni vitamínem D (bez rozlišení, zda kalcitriolem či parikalcitolem), měli prognózu o 20-25 % lepší, a to nezávisle na hladinách kalcia, fosforu a parathormonu (PTH).(19) Objevují se zprávy o pozitivním vlivu vitamínu D na kardiovaskulární systém (snížení aktivity RAS). Vitamín D též působí protizánětlivě: snižuje hladiny prozánětlivého cytokinu IL-6 a moduluje expresi tkáňových metaloproteináz (enzymů uvolňovaných makrofágy během zánětlivé odpovědi, podílejících se na remodelaci cévní stěny a myokardu).

Výše byla uvedena klíčová role Cbfa-1 v přeměně fenotypu buněk hladké svaloviny cévní stěny. Tyto buňky mají receptor pro vitamín D a v experimentu bylo ověřeno, že vitamín D expresi genu pro Cbfa-1 snižuje.(20) Poznatky zdaleka nejsou kompletní a navíc, pozorování in vitro jsou izolovaná od in vivo reálné situace. Proto podávání vitamínu D, resp. jeho metabolitů a nově spíše analog, musí být stále spojeno s opatrností.

1,2Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc.e-mail: sulkovas@volny.cz2doc. MUDr. Marta Kalousová, Ph. D. 1 Univerzita Karlova v Praze, LF UK a FN Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická a Subkatedra nefrologie Katedry vnitřního lékařství; 2 1. LF UK a VFN, Praha, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky

*

Literatura

1. AMMAN, K., GROSS, ML., LONDON, GM., et al. Hyperphosphataemia – a silent killer of patients with renal failure? Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, p. 2085-2087.

2. LEWIN, NW., HULBERT-SHEARON, T., LEVIN, N., et al. Which causes of death are related to hyperphosphataemia in hemodialysis (HD) patients? J Am Soc Nephrol, 1998, 9, 217A.

3. BLOCK, G., HULBERT-SHEARON, TE., STRAWDERMAN, RL., et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysed patients: a nation study. Am J Kidney Dis, 1998, 31, p. 607-617.

4. BLOCK, GA., KLASSEN, PS., LAZARUS, JM., et al. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, p. 2208-2218.

5. NATIONAL KIDNEY FOUNDATION: K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis, 2003, 42 (Suppl. 3), p. S1-S201.

6. SLATOPOLSKY, E. The role of calcium, phosphorus and vitamin D metabolism in the development of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13 (Suppl. 3), p. 3-8.

7. GUTIERREZ, O., ISAKOVA, T., RHEE, E., et al. Fibroblast growth factor 23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 22052215.

8. NAKANISHI, S., KAZAMA, JJ., NII-KONO, T., et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients. Kidney Int, 2005, 67, p. 1171-1178.

9. LONDON, GM., QUERIN, AP., MARCHAIS, S., et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18, p. 1731-1740.

10. BLACHER, J., GUERIN, AP., PANNIER, B., et al. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension, 2001, 38, p. 938-942

11. FLOEGE, J., KETTELER, M. Vascular calcification in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19 (Suppl. 5), p. 59-66.

12. GIACHELLI, CM., JONO, S., SHIOI, A., et al. Vascular calcification and inorganic phosphate. Am J Kidney Dis, 2001, 38, p. S34-S37.

13. GIACHELLI, CM. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic phosphate. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, p. S300-S304.

14. CHERTOW, GM., BURKE, CK., RAGGI, P. Sevelamer attenuates the progresion of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int, 2002, 62, p. 245-252.

15. KETTELER, M., BRANDENBURG, V., JAHNENDECHENT, W., et al. Do not be misguided by guidelines: the calcium x phosphate product can be a Trojan horse. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20, p. 673677.

16. MOE, S., CHEN, N. Inflammation and vascular calcification. Blood Purif, 2005, 23, p. 64-71.

17. KETTELER, M., BONGARTZ, P., WESTENFELD, R., et al. Association with low fetuin A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis. A cross-sectional study. Lancet, 2003, 361, p. 827-233.

18. LI, T., SURENDRAN, K., ZAWAIDEH, MA., et al. Bone morphogenic protein 7: a novel treatment for chronic renal and bone disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13, p. 417-422.

19. TENG, M., WOLF, M., LOWRIE, E., OFSTHUN, N., et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med, 2003, 349, p. 446-456

20. ANDRESS, DL. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial, 2005, 18, p. 315-321.

Podpořeno grantem: IGA MH CZ NR/8094-3. Podpořeno výzkumným záměrem: VZ MSM 0021620819 (Náhrada a podpora funkce některých životně důležitých orgánů).

**

Ohodnoťte tento článek!