Nemalobuněčný karcinom plic

SOUHRN

Karcinom plic náleží mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Malubuněčný karcinom plic byl v roce 2013 v ČR nově diagnostikován u 4243 pacientů. K 31. 12. 2013 v ČR žilo 9719 osob s nemalobuněčným karcinomem plic nebo s minulostí tohoto onemocnění. V posledních letech zaznamenává léčba nemalobuněčného karcinomu plic prudký rozvoj, i když jedinou léčbou, která vede k uzdravení, je léčba chirurgická. K výraznému prodloužení přežití i u pokročilých stadií došlo díky novým radioterapeutickým technikám a nástupem léčby podle morfologické diagnózy a molekulárněgenetických vlastností nádoru.

KLÍČOVÁ SLOVA

nemalobuněčný karcinom plic • chirurgická léčba • radioterapie • chemoterapie • biologická léčba

SUMMARY

Skrickova, J., Venclicek, O., Kadlec, B., Tomiskova, M., Jakubikova, L., Speldova, J., Dusek, L., Muzik, J. Non-small cell lung cancer Lung cancer is among the most common malignant tumours in both Europe and the world in general. NSCLC was diagnosed in 4243 new patients in the Czech Republic in the year 2013. By 31st December 2013, there have been 9719 people in the Czech Republic with either the diagnosis of non-small cell lung carcinoma or a history of this disease. In recent years, there has been much development in treatment of non-small cell carcinoma, even though the only fully curative treatment is still surgery. A significant increase in survival even for patients in advanced stages of the disease is due to new radiotherapy techniques and treatment based on morphological diagnosis and molecular-genetic features of the tumour.

KEY WORDS

non-small cell lung carcinoma • surgical treatment* radiotherapy • chemotherapy • biological treatment

Karcinom plic zaujímá u žen i mužů třetí místo mezi zhoubnými novotvary, bývá obvykle diagnostikován ve věku 35– 85 let, nejčastější výskyt je mezi 55. a 80. rokem života.(1) Podle údajů Národního onkologického registru z roku 2013 byl v České republice nově diagnostikován zhoubný novotvar plic u 6374 pacientů (7,8 % všech nově zjištěných zhoubných nádorů). V roce 2013 zemřelo 5287 pacientů v souvislosti se zhoubným nádorem plic (19,6 % všech úmrtí na zhoubný novotvar). K 31. 12. 2013 v ČR žilo 12 013 osob se zhoubným novotvarem plic nebo se zhoubným novotvarem plic v minulosti. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) byl v roce 2013 v ČR nově diagnostikován u 4243 pacientů s NSCLC (5,2 % všech nově zjištěných zhoubných nádorů) a v souvislosti s NSCLC v roce 2013 zemřelo 3432 pacientů (12,7 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). K 31. 12. 2013 v ČR žilo 9719 osob s NSCLC nebo s minulostí tohoto onemocnění.(2) Vývoj incidence, mortality a prevalence NSCLC je patrný z Tab. 1.
Velký význam pro praxi má dělení nádorů plic do skupin podle histologického obrazu a biologických vlastností nádoru (z jejich rozdílných biologických vlastností vyplývá i rozdílný přístup k léčbě). Zastoupení jednotlivých morfologických typů dle dat NOR (Národní onkologický registr) ukazuje Tab. 2. Mezi NSCLC byl v roce 2013 na prvním místě skvamózní karcinom.
V době stanovení diagnózy je většina NSCLC v pokročilém klinickém stadiu (Obr. 1). Při podezření na karcinom plic se provádí celá řada vyšetření. Co nejpřesnější klasifikace nádoru a určení stadia jsou nezbytné pro plánování léčby, rozhodnutí o léčebné strategii a sledování. Podle klasifikace TNM můžeme určit klinické stadium onemocnění (I–IV). Naposledy byla klasifikace TNM přepracována v roce 2009, kdy byly vytvořeny nové podskupiny podle rozdílné prognózy nemocných v závislosti na velikosti a šíření nádoru.(3) Definitivní diagnóza se stanovuje na základě histologického a/ nebo cytologického vyšetření. Materiál k vyšetření můžeme získat bronchoskopicky, torakoskopicky, transparietální biopsií pod CT kontrolou, mediastinoskopicky a někdy i torakotomicky.(4) V posledních letech postihly změny v morfologické klasifikaci především adenokarcinom. Nová klasifikace plicních adenokarcinomů je založena na histomorfologických kritériích, vznikla na základě širokého konsenzu patologů, pneumoonkologů, radiologů, chirurgů a molekulárních biologů. Tato klasifikace je založena na pochopení, že histomorfologicky lze rozlišovat nejen mezi podtypy s odlišnou prognózou, ale že patologie může dát představu o různých genetických abnormitách a léčebné odpovědi. Podle doporučení IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), ATS (American Th oracic Society) a ERS (European Respiratory Society) se nově neoplastické plicní léze s glandulární diferenciací dělí na preinvazívní léze (atypická adenomatózní hyperplazie, adenokarcinom in situ), minimálně invazívní adenokarcinom a invazívní adenokarcinom. Adenokarcinomy se dále specifikují podle buněčného složení a převažujícího typu růstu (preinvazívní léze a minimálně invazívní adenokarcinom mají excelentní prognózu s pětitiletým přežitím až 100 %, na rozdíl od invazívního adenokarcinomu.(5, 6) Nová klasifikace nepoužívá termín bronchioloalveolární karcinom. Doporučuje užívat název „adenokarcinom in situ“ pro neinvazívní léze a „adenokarcinom převážně lepidický“ pro léze s invazí.(5, 6, 7) Invazívní adenokarcinomy jsou klasifikovány podle svého převažujícího typu růstu, tj. lepidického, acinárního, papilárního popř. solidního s cenotvorbou a nově byl přidán termín mikropapilární jako samostatný subtyp. Doporučuje se, aby jednotlivé růstové typy byly popsány a kvantifikovány a aby byl určen převažující typ růstu, což by vedlo k omezení používání termínu „adenokarcinom smíšeného subtypu“. Tato klasifikace má prognostický význam, protože převážně lepidické adenokarcinomy mají nejlepší prognózu, následují převážně acinární a papilární subtypy, zatímco převážně mikropapilární a solidní adenokarcinomy mají nejhorší přežití.(5, 6)

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Nemalobuněčný typ plicní rakoviny je jedním z nejčastějších plicních nádorů. Roste pomalu, později metastazuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. K úplnému vyléčení vede pouze léčba chirurgická.(7) Podle současných poznatků je chirurgický zákrok s kurativním (léčebným) záměrem doporučován, pokud je nádor malého rozsahu a nádorové postižení uzlin minimální. Jde především o klinická stadia I a II, jestliže není operace vyloučena z hlediska plicní ventilace nebo závažného interního onemocnění. Obdobně je tomu u klinického stadia IIIA, ale před operací se doporučuje u tohoto stadia zmenšit rozsah nádoru pomocí chemoterapie, popř. v kombinaci s radioterapií. V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba podle zahraničních pramenů reálná u 20–25 % nemocných, v České republice u 10–17 % nemocných. Pět let přežívá u klinického stadia I zhruba 60–70 % operovaných nemocných, u stadia II 35–40 % a u stadia IIIA 10–15 %.(7)

RADIOTERAPIE A CHEMOTERAPIE

Vzhledem ke své biologické povaze byl NSCLC, na rozdíl od malobuněčných forem, považován až do roku 1980 za léčitelný pouze v těch případech, kdy byla možná operace. Pro pokročilá stadia onemocnění se léčba nedoporučovala. Výsledky studií z posledních let prokázaly, že i pokročilé formy nemalobuněčného karcinomu reagují na léčbu chemoterapií, některá stadia společně s radioterapií. V 90. letech 20. století byla do léčby zařazena tzv. cytostatika III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin). Při použití léčebných kombinací platinových derivátů s těmito cytostatiky nádor objektivně odpovídá na léčbu, což pro nemocné znamená především ústup potíží.(7) V současné době je podání cytostatik třetí generace s platinovým derivátem využíváno především v léčbě skvamózních karcinomů.
Radioterapie s léčebným záměrem je indikována u nemocných nízkých klinických stadií, kteří nejsou schopni operace a nemají prokázány vzdálené metastázy. Kurativní léčba chemoterapií a radioterapií patří v současné době do standardních léčebných postupů u nemocných klinického stadia IIIA a IIIB. Perspektivy chemoterapie a radioterapie spočívají ve zdokonalování léčebné taktiky, v optimálním načasování radioterapie s využitím intenzity dávek. Tam, kde to umožňuje stav nemocného, je doporučována souběžná (konkomitantní) radioterapie.(7) Současná systémová protinádorová léčba pokročilých stadií NSCLC se zaměřuje na prodloužení délky života, jeho kvalitu a ovlivnění vedlejších příznaků nemoci. Při léčebné rozvaze je snahou pro NSCLC vybrat lék, u kterého je prokázáno, že je účinný u nádoru, který nese určité morfologické a/nebo molekulárněgenetické znaky. Tento přístup se nejvíce uplatňuje u adenokarcinomů. (7) Od roku 2010 je v první linii léčby adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu indikováno podání antifolátu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou. Pemetrexed je antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“). Inhibuje syntézu jak purinů, tak pyrimidinů a je účinný u řady solidních nádorů. Léčba pemetrexedem se vyznačuje přijatelnou úrovní toxicity, pokud je zároveň aplikována vitamínová suplementace kyselinou listovou a vitamínem B12. Podání pemetrexedu je indikováno v kombinaci s cisplatinou v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic, pouze u diagnosticky prokázaného adenokarcinomu nebo velkobuněčného morfologického typu. V roce 2012 byly publikovány finální výsledky celkového přežití ve studii PARAMOUNT. Tato velká randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III s pokročilým/metastazujícím NSCLC jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie, nevykazujícím známky progrese onemocnění bezprostředně po ukončení čtyř cyklů léčby první linie kombinací cisplatina/ pemetrexed, testovala účinnost a bezpečnost pokračovací udržovací léčby (continuation maintenance) monoterapií pemetrexedem ve srovnání s přístupem „watch and wait“, za současné aplikace nejlepší podpůrné péče. Studie byla pozitivní, pokračovací udržovací léčba pemetrexedem prodloužila statisticky významně nezávisle hodnocenou střední dobu přežití bez progrese o 1,3 měsíce (3,9 vs. 2,6 měsíce; HR 0,64 (0,51–0,81); log-rank p = 0,0002.(8) Pokračovací udržovací léčba pemetrexedem ve studii PARAMOUNT vedla i ke statisticky významnému prodloužení celkového přežití oproti sledování s podáváním placeba a nejlepší podpůrné péče. Střední doba celkového přežití se při aktivní udržovací léčbě prodloužila o 2,9 měsíce (16,9 vs. 14 měsíců od zahájení léčby 1. linie; HR 0,78 (0,64–0,96); log-rank p = 0,0191. Pemetrexed získal v EU schválení k pokračovací udržovací léčbě NSCLC jiné než převážně dlaždicobuněčné histologie a od 1. 5. 2013 má stanovenou úhradu v této indikaci i v České republice.

BIOLOGICKÁ LÉČBA

Jednoznačným pokrokem v léčbě NSCLC je nástup léčby biologické, která se někdy označuje jako tzv. cílená molekulární terapie. Tato léčba zasahuje selektivněji do nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce. Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory blokují signální dráhy do buněčného jádra. To pak ovlivňuje vlastnosti nádorové buňky, které ji činí maligní, jako jsou: inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti, tak jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky, schopnost nádorové buňky metastazovat.(9, 10) V léčbě pokročilého NSCLC jsou v současnosti využívány v ČR v léčbě po stanovení diagnózy inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) – erlotinib, gefitinib a afatinib. EGFR patří do rodiny proteinů ErbB, kterou tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory – jedná se o ErbB1 až ErbB4. EGFR (epidermal factor growth receptor) nese v rámci této rodiny označení ErbB1. EGFR je monomer umístěný v buněčné membráně. Skládá se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény. Pokud dojde k navázání ligandu, dochází ke změnám ve struktuře receptoru, k aktivaci jeho tyrozinkinázové aktivity a ke spuštění signální dráhy směrem do buněčného jádra. Důsledky aktivace EGFR jsou pak nadměrná proliferace, angiogeneze a invazivita nádorové buňky, zvyšuje se její schopnost zakládat metastázy a inhibovat apoptózu.(9) Léčba inhibitory tyrozinkinázy po stanovení diagnózy je indikována u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR. V této indikaci je na základě výsledků studie IPASS(11) v České republice užíván od února 2011 gefitinib. Erlotinib je v ČR v první linii léčby užíván od 1. 12. 2013.
Frekvence mutace genu pro EGFR v kavkazské populaci je 10 %. Asijská populace je mutovaná ve větší míře, ve 30–40 % případů. Mezinárodní klinické studie ISEL, INTEREST a IPASS prokázaly účinnost a bezpečnost léčby tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) právě u pacientů s aktivační mutací genu pro EGFR. Obecně je vyšší výskyt mutace genu pro EGFR u žen, nekuřáků, Asijců, v případě histologické diagnózy adenokarcinomu a při vysoké expresi EGFR. Mezi běžnější mutace na genu pro EGFR patří delece na exonu 19 a mutace L858R na exonu 21.(11, 12, 13, 14) Na základě výsledku randomizované (kontrolované) studie s placebem byl již od roku 2005 v naší republice užíván erlotinib. Ten je i nyní nadále indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu s pokročilým NSCLC po selhání první nebo druhé linie chemoterapie.(15) Oba preparáty (erlotinib i gefitinib) se podávají perorálně. Léčba je především staršími nemocnými ve srovnání s konvenční cytostatickou léčbou velmi dobře tolerována.(16) Další preparátem ze skupiny inhibitorů tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru je afatinib. Jedná se o perorálně dostupný inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptorů rodiny ErbB, včetně ErbB1. Oproti starším tyrozinkinázovým inhibitorům (TKI) ale neblokuje pouze EGFR, ale blokuje i další receptory z rodiny ErbB, které hrají v patogenezi nádoru důležitou

úlohu.(17)

Nežádoucí účinky, které se při léčbě afatinibem běžně vyskytují, jsou nejčastěji průjem, makulopapulózní exantém a paronychium. Podle dosavadních výsledků studií jsou zvládnutelné a reverzibilní.(17) Studie LUX-Lung 3 zjišťovala účinnost a bezpečnost afatinibu ve srovnání s chemoterapií ve složení cisplatina a pemetrexed, u pacientů s pokročilým plicním adenokarcinomem, s pozitivní mutací EGFR. Léčba afatinibem vedla ve srovnání s chemoterapií k výraznému prodloužení PFS. Medián PFS byl 11,1 měsíce u ramene s afatinibem, 6,9 měsíce u ramene s chemoterapií (HR 0,58, p = 0,0004). U 308 pacientů s obvyklými mutacemi (Del19 či L858R) byl medián PFS 13,6 měsíce u afatinibu oproti 6,9 měsíce u pacientů léčených chemoterapií (HR = 0,47, p < 0,0001) (Obr. 2). ORR bylo významně vyšší při léčbě afatinibem (56 % oproti 23 % při léčbě chemoterapií, p < 0,0001).(17) Výsledky studie LUX-Lung 3 potvrdila studie LUX-Lung 6, která srovnává afatinib s chemoterapií ve složení cisplatina a gemcitabin v první linii léčby pokročilého plicního adenokarcinomu s aktivační mutací EGFR na skupině pacientů z Asie.(18) Medián PFS podle nezávislého hodnocení byl 11,0 měsíce ve skupině pacientů léčených afatinibem, 5,6 měsíce v případě léčby chemoterapií, tento výsledek procházel napříč všemi podskupinami. Objektivní odpověď byla výrazně vyšší ve skupině léčené afatinibem – 66 % vs. 23 % pacientů. Kontroly onemocnění se v případě afatinibu podařilo dosáhnout u 92,6 % pacientů, chemoterapie u 76 % pacientů.(17) Nežádoucí účinky stupně 3 se vyskytovaly u afatinibu u 36 % pacientů, u chemoterapie u 60 % pacientů – nejčastěji akné (14,6 %), průjem (5,4 %), stomatitida, mukozitida (5,4 %) při léčbě afatinibem a neutropenie (17,7 %), zvracení (15,9 %) a leukopenie (13,3 %) při chemoterapii. Pět procent pacientů léčených afatinibem a 39,8 % pacientů léčených chemoterapií muselo kvůli závažnosti nežádoucích účinků léčbu ukončit. Léčba afatinibem vedla k signifikantnímu zmírnění symptomů souvisejících s nádorovým onemocněním – dušností, kašlem

a bolestí.(18)

V roce 2014 bylo prezentováno celkové přežití pacientů léčených ve studiích LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6. Poprvé bylo u nemocných s přítomností běžných mutací zaznamenáno prodloužení přežití po podání tyrozinkinázového inhibitoru v první linii ve srovnání s chemoterapií (Obr. 3). Celkové přežití u nemocných léčených afatinibem bylo 27,3 měsíce a chemoterapií 24,3 měsíce.(19) Koncem roku 2015 byly publikovány výsledky studie LUX-Lung 7. Jedná se o celosvětovou randomizovanou otevřenou studii fáze IIb a jedná se o první přímé porovnání afatinibu s jiným inhibitorem EGFR. Zařazeno bylo 319 pacientů s NSCLC s mutací EGFR stadia IIIb/IV dosud neléčných inhibitorem EGFR, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání afatinibu v dávce 40 mg 1krát denně nebo gefitinibu v dávce 250 mg 1krát denně. Pacienti byli stratifikováni podle typu mutace a přítomnosti mozkových metastáz. Mutaci Del19 mělo 57,5 % pacientů s afatinibem a 58,5 % pacientů s gefitinibem, u zbývajících pacientů se jednalo o mutaci L858R. Asiati tvořili v jednotlivých terapeutických skupinách 58,8 resp. 55,3 % populace. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo dokud zkoušející lékař považoval její podávání za přínosné. Primárními sledovanými parametry bylo PFS podle nezávislého posouzení, doba do selhání léčby (TTF) a celkové přežití (OS). Sekundární sledované parametry byly ORR, podíl pacientů s kontrolovaným onemocněním, zmenšení velikosti nádoru a bezpečnost léčby. Výsledky ukázaly prodloužení PFS při léčbě afatinibem v porovnání s gefinitibem (HR = 0,73, 95% CI 0,57–0,95, p = 0,0165), podobně jako prodloužení TTF (HR = 0,73, 95% CI 0,58–0,92, p = 0,0073). Zajímavé je, že v průběhu času bylo pozorováno narůstající zlepšení PFS u afatinibu v porovnání s gefitinibem: po 18 měsících bylo naživu 27 % pacientů s afatinibem a 15 % pacientů s gefitinibem (p = 0,018) a za 24 měsíců činil podíl přeživších 18 % při léčbě afatinibem a 8 % při léčbě gefitinibem (p = 0,018). Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu dosáhl 70,0 % u afatinibu v porovnání s 56,0 % u gefitinibu (p = 0,008). Výsledky byly srovnatelné u jednotlivých podskupin pacientů podle typu mutace a rasy. Průměrná délka léčebné odpovědi na afatinib činila 10,1 měsíce (95% CI 7,82–11,10) v porovnání s 8,4 měsíce (95% CI 7,36–10,94) u gefitinibu. Delší doba účinku je pravděpodobně způsobena tím, že agatinib neblokuje pouze EGFR, ale blokuje i další receptory z rodiny ErbB, které hrají v patogenezi nádoru důležitou úlohu. Nejčastějšími nežádoucími příhodami u afatinibu byly průjem (12,5 % pacientů) a vyrážka/akné (9,4 %), u gefitinibu zvýšení ALT (8,2 %).(20) U 70 % pacientů s NSCLC a pozitivní aktivační mutací genu EGFR, kteří odpovídají na terapii TKI (gefitinib, erlotinib, afatinib) není léčba dlouhodobě úspěšná. Vyvíjí se rezistence s mediánem deset měsíců od zahájení cílené terapie. Vzhledem k tomu, že výše uvedené inhibitory TKI nejsou účinné u nemocných s přítomností rezistentní mutace T790M, byly vyvinuty inhibitory TKI 3. generace. Jedním z nich je osimertinib, který prokázal ve studii fáze I u 127 pacientů s ověřenou rezistentní mutací T790M 61% objektivních odpovědí (ORR) (78/127; 95% IS 52–70 %) a celkovou kontrolu onemocnění (DCR = CR+PR+SD) 95% (121/127; 95% IS 90–98 %).(21) Dalším z preparátů biologické léčby je crizotinib. Je to selektivní inhibitor ALK (anaplastické lymfom kinázy) a jejích onkogenních variant (ALK fúze a vybrané ALK mutace). Působí i jako inhibitor hepatocyte growth factor receptor (HGFR, c-Met) tyrozinkinázy. ALK je člen „z čeledi“ inzulínového receptoru patřící do souboru receptorových tyrozinkináz. Fyziologická funkce ALK je neznámá. Patologicky zvýšená je ALK v době diagnózy nebo při progresi maligních onemocnění. Specifický onkogen EML4-ALK (fúzní mutace) je přítomen přibližně u 5 % nemocných s NSCLC. Výskyt EML4-ALK mutace je vyšší u adenokarcinomů a u pacientů nekuřáků či v minulosti lehkých kuřáků. Průkaz mutace EML4-ALK je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC. Vyšetření mutace ALK se provádí metodou FISH. Touto metodou se prokáže zlom genu ALK, současně se detekuje translokace zasahující gen ALK. Dále je indikováno imunohistochemické vyšetření (IHC).(22, 23, 24, 25, 26)

Crizotinib se podává perorálně v tvrdých tobolkách po 200 mg nebo 250 mg. Doporučená dávka crizotinobu je 250 mg 2krát denně, lze snížit na 200 mg 2krát denně nebo na 250 mg 1krát denně. Nejčastější nežádoucí účinky jsou poruchy zraku, nauzea, průjem, zvracení, otoky, zácpa a únava.(26) V České republice je crizotinib k dispozici od 1. 3. 2014. Je indikován u nemocných ALK pozitivních po selhání nejméně jedné linie léčby. Na přítomnost ALK by měli být nemocní testováni již v době stanovení diagnózy.(23) Od ledna 2016 může být podán se souhlasem plátců péče i po stanovení diagnózy.
Také během podávání crizotinibu se vyvíjí rezistence. Preparátem účinným u nemocných s přestavbou genu ALK, u kterých se vyvinula rezistence, je ceritinib. Jedná se o nový ALK inhibitor, který se ukázal jako vysoce aktivní u pacientů s pokročilým NSCLC s přestavbou genu ALK, včetně těch, u kterých došlo k progresi onemocnění choroby v průběhu léčby crizotinibem, bez ohledu na přítomnost rezistenčních mutací. Ceritinib se podává perorálně do progrese nebo do nezvládnutelné toxicity. V České republice je aktuálně dostupný pro nemocné, u kterých došlo k progresi při léčbě crizotinibem. Nejčastější nežádoucí účinky jsou průjem, zvracení, dehydratace a zvýšení hladiny jaterních testů.(27) Dalším biologickým preparátem užívaným v ČR v léčbě NSCLC je protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR. Jedná se o bevacizumab. V klinických studiích byly prokázány velmi dobré léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy.(28) Bevacizumab v kombinaci s platinovým derivátem, podávaný do progrese, prodlužuje přežití u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic nad hranici 12 měsíců, dále významně oddaluje progresi onemocnění, a to při akceptovatelném bezpečnostním profilu. Může být bezpečně kombinován s různými standardními režimy chemoterapie pro léčbu NSCLC. V České republice je indikováno podání bevacizumabu společně s chemoterapií na bázi platiny v 1. linii léčby nemocných s adenokarcinomem, u kterých není nádor lokalizován centrálně.
Dalším inhibitorem angiogeneze, jenž působí na několik cílů, které hrají v regulaci angiogeneze roli, je nintedanib. Blokuje tři receptory pro růstový faktor: receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1–3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1–3). Nintedanib v kombinaci s chemoterapií je srovnáván se standardní chemoterapií v kombinaci s placebem ve studiích LUME-Lung 1 a LUME-Lung 2 na skupině pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem v druhé linii léčby. Z výsledků uvedených studií vyplývá, že nintedanib prodlužuje čas do progrese jak ve srovnání s docetaxelem ve studii LUME-Lung 1, tak při srovnání s pemetrexedem ve studii LUME-Lung 2.(29, 30) LUME-Lung 1 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnává nintedanib v kombinaci s docetaxelem s kombinací docetaxel a placebo ve druhé linii léčby pokročilého NSCLC. Primárním výstupem studie bylo hodnocení PFS (progression free survival), sekundárním výstupem pak celkové přežití – OS (overall survival).(29) Medián PFS v rameni s nintedanibem byl 3,4 měsíce oproti placebu, při jehož podávání se podařilo dosáhnout PFS 2,7 měsíce. Délka PFS nebyla závislá na histologické diagnóze, stejného výsledku bylo dosaženo jak u adenokarcinomů, tak u karcinomů spinocelulárních.
Medián OS byl 10,1 měsíce v případě léčby nintedanibem a docetaxelem, 9,1 měsíce při léčbě placebem a docetaxelem. Lepšího výsledku OS dosáhli pacienti s adenokarcinomy – OS 12,6 měsíce (placebo s docetaxelem 10,3 měsíce).(29) Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a elevace ALT (alaninaminotransferáza). Průjem se vyskytl u 42,3 % pacientů (21,8 % placebo a docetaxel). Elevace ALT u 28,5 % pacientů (8,4 % placebo a docetaxel). Procento pacientů, kterým musela být ukončena léčba z důvodu závažnosti nežádoucích účinků, bylo v obou ramenech podobné – 22,7 % oproti 21,7 % (placebo s docetaxelem). Obdobně vyšel také výskyt hypertenze, krvácení či trombózy stupně 3 podle ECOG.(29) LUME-Lung 2 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnává účinnost a bezpečnost nintedanibu s pemetrexedem s kombinací placebo a pemetrexed ve druhé linii léčby na skupině pacientů s pokročilým NSCLC neskvamózního typu.(30) Základní charakteristiky souboru byly následující: medián věku 59 let, 45 % žen (42 % placebo), 62 % pacientů PS (performance status) 1 dle ECOG (61 % placebo), 95 % adenokarcinomů (93 % placebo), 8 % léčeno v předchozí linii bevacizumabem.(30) V rameni užívajícím nintedanib bylo 353 pacientů, placebo užívalo 360 pacientů. Obě skupiny užívaly léky až do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity v dávce 200 mg nintedanibu perorálně denně, pemetrexed 500 mg na m2 intravenózně po jednadvaceti dnech.(30) Primárním výstupem studie bylo stanovení PFS. Medián PFS byl 4,4 měsíce (3,6 měsíce placebo a pemetrexed), délka OS se v obou ramenech zásadně nelišila. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytly elevace ALT a AST (aspartate transaminase) a průjem. Přídavek nintedanibu k pemetrexedu vyvolal elevaci ALT gr. 3 u 23 % pacientů (7 % placebo a pemetrexed), AST u 12 % pacientů (2 % placebo a pemetrexed) a průjem stupně 3 u 3 % pacientů (1 % placebo a pemetrexed). Ve výskytu stupně 3 hypertenze, krvácení, trombózy, mukozitidy či neuropatie nebyl v obou ramenech zásadní rozdíl.(30) Necitumumab je další nová molekula. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku typu IgG1 s vysokou vazebnou afinitou k extracelulární vazebné doméně receptoru typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR1). Svým působením blokuje vazbu EGF ligandu s následnou aktivací receptoru a spuštěním EGFR signální dráhy.(31) V roce 2014 byly prezentovány výsledky velké mezinárodní randomizované studie fáze III (SQUIRE), testující u nemocných s pokročilým metastazujícím NSCLC dlaždicobuněčné histologie účinnost a bezpečnost necitumumabu přidaného v první linii léčby ke kombinaci cisplatina/gemcitabin a podávaného do progrese onemocnění versus první linie léčby kombinací cisplatina/gemcitabin. Primárním hodnoceným parametrem ve studii bylo celkové přežití. V této studii 545 pacientů dostávalo necitimumab s gemcitabinem a cisplatinou a 548 gemcitabin a cisplatinu. Pokud po šesti cyklech léčby nedošlo k progresi, byl podáván necitimumab v monoterapii. Většina nemocných byli muži (83 % a 84 % v obou skupinách) a více než 90 % nemocných byli kuřáci. Celkové přežití bylo signifikantně delší ve skupině s necitimumabem (11,5 měsíce oproti 9,9 měsíce, HR 0,84 (95% CI, 0,74–0,96; p = 0,012). Jednoleté přežití bylo 47,7 % a 42,8.% v obou skupinách, dvouleté 19,9 % a 16,5%. Necitumumab je první biologickou léčbou (monoklonální protilátkou) pro pacienty s dlaždicobuněčným typem NSCLC.(31) Dalším nadějným preparátem je ramucirumab. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku typu IgG1 s vysokou afinitou k extracelulární vazebné doméně receptoru typu 2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR2).

Svým působením blokuje vazbu ligandů (zejména VEGF-A) a následnou aktivaci VEGFR2 a spuštění VEGFR signální dráhy. Patří tedy mezi potenciální inhibitory angiogeneze, mechanismem účinku je odlišný od bevacizumabu. Ramucirumab neblokuje solubilní ligand (VEGF-A) jako bevacizumab, ale blokuje přímo extracelulární vazebnou doménu receptoru (VEGFR2), čímž znemožňuje receptorovou vazbu a aktivaci VEGFR2 signální dráhy nejen působením ligandu VEGF-A, ale i působením jiných aktivujících ligandů, které mohou kromě VEGF-A receptor VEGFR2 aktivovat a signální dráhu

spouštět.(32)

V roce 2014 byly prezentovány výsledky mezinárodní randomizované studie fáze III (REVEL) testující pacienty s pokročilým/ metastazujícím NSCLC všech histologických typů (tedy včetně dlaždicobuněčného histologického typu) účinnost a bezpečnost ramucirumabu přidaného do kombinace k docetaxelu ve 2. linii léčby vs. monoterapie docetaxelem ve 2. linii léčby. Primárním hodnoceným parametrem bylo celkové přežití. Do studie bylo zařazeno 1253 pacientů. Objektivní odpověď byla 22,9 % v rameni s ramucirumabem a 13,6 % ve druhé skupině (p < 0,001). Pokud byla započítáná i stabilizace onemocnění, tak bylo dosaženo kontroly onemocnění u 64 % vs. 52,6 % (p < 0,001). Medián času do progrese byl 4,5 měsíce ve skupině s ramucirumabem a tři měsíce ve skupině s placebem (HR762,95 %, CI 0,677–0,859; p < 0,0001). Medián celkového přežití byl rovněž lepší ve skupině s ramucirumabem (10,5 měsíce vs. 9,1 měsíce, HR 0,857,95% CI, 0,751–0,979; p = 0,0235). Nežádoucí účinky 3. –4. stupně byly častější ve skupině s ramucirumabem (neutropenie 48,8 % vs. 39,8 %). V této skupině bylo i více krvácení stupně 1.–2. (26,5 % vs. 12,9 %). Léčba s ramucirumabem představuje další možnost pro druhou linii léčby nemocných

s NSCLC.(32) Novým přístupem k léčbě nádorového onemocnění je imunoterapie. Tato léčba není zaměřena na nádor samotný, ale na imunitní systém pacienta. Cílem léčby je podpořit imunitní systém tak, aby mohl odstranit nádorové buňky. Klíčovou roli hrají antigen prezentující buňky (APC). Tedy dendritické buňky, které pohlcují antigeny, zpracovávají je v lyzosomech a prezentují na molekulách HLA I. a II. třídy. Takto upravené antigeny jsou předkládány T-lymfocytům. Aktivované T-lymfocyty pak opouštějí lymfatické uzliny, cestují po těle a hledají své cíle, tedy buňky nesoucí cílový nádorový antigen, a ty pak destruují. Imunitní systém je ale velmi pří sně regulován, aby nedošlo k napadání vlastních tkání.(33) Imunoterapie v posledních letech ovlivnila léčbu nemocných s NSCLC, proto je této problematice věnován samostatný článek. ZÁVĚR

Při současných možnostech léčby NSCLC bychom v době diagnózy měli především zvažovat, zda nemáme nemocného s NSCLC, u kterého lze nádor operovat. Pokud operace nemůže být indikována, měli bychom pomýšlet na možnost kombinované radioterapie s chemoterapií. U všech nemocných s NSCLC by měla být morfologická diagnóza co nejpřesnější a především v případě adenokarcinomu by mělo být doplněno genetické testování. Díky novým preparátům biologické léčby se však v posledních letech objevují nové možnosti léčby i u pokročilých stadií NSCLC a také pro léčbu dalších linií.

Prohlášení: autorka v posledních 12 měsících spolupracovala s firmami AstraZeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Bristol M. S., Novartis, Eli Lilly a Roche.

Literatura

1. DUŠEK, L., MÁJEK, O., MUŽÍK, J., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v ČR. In SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 490 s.
2. Národní onkologický registr. ÚZIS ČR, 18. 2. 2016.
3. GIROUX, DJ., RAMI-PORTA, R., CHANSKY, K., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol, 2009, 4, p. 679–683. 4. PEŠEK, M. Nemalobuněčný karcinom plic. EUNI. http://www.euni.cz/tema.php? 5. ŠKARDA, J., ÜBERALL, I., TICHÝ, T., MATĚJ, R. Novinky v klasifikaci adenokarcinomů plic a potenciální prognostické a prediktivní faktory u nemalobuněčných plicních karcinomů [News in the classification of pulmonary adenocarcinomas and potential prognostic and predictive factors in non-small lung cancer]. Cesk Patol, 2011, 47, p. 168–172.
6. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., NOGUCHI, M., et al. International association for the study of lung cancer / American Thoracic Society / European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 244–285.
7. SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 490 s.
8. PAZ-ARES, L., DE MARINIS, F., et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 247–255.
9. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2129–2139.
10. BONOMI, P. Clinical studies with non-iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer, 2003, 41, S43–S48.
11. DUFFIELD, EL., WATKINS, CL., ARMOUR, AA., FUKUOKA, M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEJM, 2009, 361, p. 947–957. 12. KIM, ES., HIRSCH, V., MOK, T., et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised Phase III trial (INTEREST). Lancet, 2008, 372, p. 1809–1818.
13. PEŠEK, M. Nemalobuněčný karcin plic. EUNI. http://www.euni.cz/tema.php?
14. THATCHER, N., CHANG, A., PARIKH, P., et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366, p. 1527–1537.
15. SHEPHERD, FA., PEREIRA, JR., CIULEANU, T., et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353, p. 123–132.
16. PEŠEK, M., SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., a spol. Výsledky klinického hodnocení účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu časného přístupu u nemalobuněčného karcinomu plic v České republice. Stud. Pneumol. Phtiseol, 2009, 69, p. 62–68.
17. YANG, JCH., SCHULER, M., YAMAMOTO, N., O’BYRNE, K., HIRSH, V., TONY MOK, T., et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, Phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012, 30(suppl; abstr LBA7500).
18. WU, Y., MD. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl; abstr 8016).
19. YANG, JCH., SEQUIST, M., SCHULER, T., et al. Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. ASCO 2014.
20. PARK, K., TAN, E., ZHANK, L., et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) as first-line treatment for patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring activating EGFR mutations: results of the global, randomized, open-label, Phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO Asia 2015, Abstract LBA2_PR, prezentováno 20. 12., 16.30-18.00, Hall 406. Dostupné na https://cslide.ctimeetingtech.com/library/ esmo/browse/itinerary/5225/2015-12-20#2y6N0cj (navštíveno 18. 1. 2016). 2) ESMO Asi 2015 Press Release: Afatinib a better Choice for EGFR-Mutated Lung Cancer in First-Line. 19. 12. 2015 Singapoure/Lugano.
21. YANG, JCH., et al. Updated safety and efficacy from a Phase I study of AZD9291 in patients with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract 6874, ESMO, Sept. 2014.
22. SODA, M., CHOI, YL., ENOMOTO, M., et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 2007, 448, p. 561–566. 23. SHAW, AT., SOLOMON, B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 2081–2065.
24. RIKOVA, K., GUO, A., ZENG, Q., et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell, 2007, 131, p. 1190–1203.
25. TAKEUCHI, K., CHOI, YL., TOGASHI, Y., et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res, 2009, 15, p. 3143–3149.
26. SHAW, AT., YEAP, BY., SOLOMON, BJ., et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 1004–1012.
27. SHAW, AT., KIM, DW., MEHRA, R., et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2014, 370, p. 1189–1197, doi: 10.1056/NEJMoa1311107. 28. RECK, M., VON PAWEL, J., ZATLOUKAL, P., et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 2415.
29. RECK, M. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. (Abstract #LBA8011) 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2013, 31 (Suppl; abstr LBA8011). 30. HANNA, N. LUME-Lung 2: A multicentre, randomized, double-blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. (Abstract #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl; abstr 8034).
31. THATCHER, N., HIRSCH, FR., SZCZESNA, A., et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). J Clin Oncol, 2014, 32(Suppl; abstr 8008).
32. PEROL, M., CIULEANU, TE., ARRIETA, O., et al. REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. J Clin Oncol, 2014, 32(Suppl; abstr LBA8006^).
33. KOUBKOVÁ, L. Imunoterapie karcinomu plic. Postgraduální medicína, 2015, 17(Suppl. 1), s. 51–54.

e-mail: jskrickova@fnbrno.cz

Tab. 2 Zastoupení hlavních morfologických typů zhoubných nádorů průdušek
a plic v datech NOR ČR 2009–2013 (n = 32 588)

N %
NSCLC
(nemalobuněčný karcinom plic) 21 445 65,8
– skvamózní 9419 28,9
– adenokarcinom 7443 22,8
– neskvamózní jiný 4583 14,1
SCLC
(malobuněčný karcinom plic) 4811 14,8
jiný typ 66 0,2
neznámo 6266 19,2

Tab. 1 Vývoj incidence, mortality a prevalence NSCLC

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
incidence 3910 4226 4171 4234 4328 4280 4360 4 243
mortalita 3281 3418 3377 3359 3427 3518 3421 3 432
prevalence 7055 7436 7823 8246 8665 8940 9390 9 719

O autorovi| 1Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., 1MUDr. Ondřej Venclíček, 1MUDr. Bohdan Kadlec, 1MUDr. Marcela Tomíšková, 1MUDr. Lenka Jakubíková, Ph. D., 1MUDr. Jana Špeldová, 2doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph. D., 2RNDr. Jan. Mužík, Ph. D. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy 2Masarykova univerzita, Institut biostatistiky a analýz

Obr. 1 Epidemiologie ZN plic (C33, 34) v časovém trendu (Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR)
Obr. 2 Nezávislé hodnocení PFS u skupiny pacientů s mutacemi Del19/L858R (n = 308)
Obr. 3 Kombinovaná OS analýza: vzájemné působení (n = 631)

Ohodnoťte tento článek!