Nemelanomové karcinomy kůže

Nemelanomové kožní karcinomy jsou nejběžnějším typem rakoviny kůže v bílé populaci. Nemelanomový karcinom kůže je termín, který je obvykle spojován s bazocelulárním a spinocelulárním karcinomem. Riziko narůstá společně s nadměrným slunečním zářením, nejvyšší výskyt je na částech těla vystavených slunečnímu záření.

Summary

Amiri, A., Hercogová, J. Non-melanoma skin cancers

Non-melanoma skin cancers are the most common type of skin cancer in the white populations Non-melanoma skin cancer is a term that is usually associated with cutaneous basal cell and squamous cell carcinoma. The risk increases with excessive exposure to solar radiation, incidence is highest in parts of the body exposed to sunlight.

Nemelanomový karcinom kůže je termín, který je obvykle spojován s bazocelulárním a spinocelulárním karcinomem (basal cell carcinoma – BCC a squamous cell carcinoma – SCC). Nemelanomové kožní karcinomy jsou nejběžnějším typem rakoviny kůže u bělochů. Průměrný roční nárůst 3-8 % byl hlášen v Evropě, Spojených státech amerických a Kanadě. V Austrálii mezi lety 1985 až 2002 vzrostlo riziko BCC o 35 % a SCC o 133 % a předpokládá se, že výskyt rakoviny bude v následujících letech narůstat. V Nizozemí je předpokládán nárůst výskytu rakoviny až o 80 % od roku 2000 do roku 2015. I když byly různé vlivy prostředí, genetiky a imunity spojeny s etiologií nemelanomových karcinomů kůže, je známo, že výskyt každého typu rakoviny kůže je vyšší u lidí se světlou pletí. Riziko narůstá společně s nadměrným slunečním zářením, nejvyšší výskyt je na částech těla vystavených slunečnímu záření a kožní malignity jsou zvýšené u lidí vystavujících se slunečnímu záření pracovně (hlavně SCC) a u lidí vystavujících se slunečnímu záření rekreačně (hlavně BCC a melanom).

Bazocelulární karcinom

BCC je nejběžnější zhoubný nádor u člověka. Obvykle pomalu roste a zřídkakdy metastazuje, ale může způsobit klinicky významné místní destrukce a znetvoření, pokud je zanedbán nebo neadekvátně léčen. Prognóza BCC je velmi dobrá, pokud se správně léčí.

Patofyziologie

Předpokládá se, že BCC roste z pluripotentních buněk bazální vrstvy epidermis nebo z folikulárních struktur. Tyto buňky se formují průběžně během života a mohou utvářet chlupy, mazové žlázy a apokrinní žlázy. Tumor obvykle vyrůstá z epidermis a příležitostně může růst z vnější pochvy vlasového folikulu, konkrétně z kmenových buněk výdutě (bulge) umístěných těsně pod vývodem mazových žláz. Oprava intracelulární signální dráhy hraje roli jak u sporadických BCC, tak i u nevoidního BCC syndromu (Gorlinova syndromu). Tato signální dráha má vliv na diferenciaci různých tkání během vývoje plodu. Po embryogenezi je i nadále funkční v regulaci buněčného růstu a diferenciace. Ztráta inhibice touto cestou je spojena s lidkou malignitou, zahrnující i BCC. UV indukované mutace genu p53 pro potlačení tumoru, který sídlí v pásmu 17p13,1, byly nalezeny v některých případech BCC. Aktivované BCL2 (anti apoptosis protoonkogeny) jsou také běžně nalézány v BCC a mohou být detekovány imunohistochemicky.

Etiologie

1. Ultrafialové záření je považováno za nejdůležitější a nejběžnější příčinu BCC. Období latence je 20-50 let mezi dobou UV poškození a klinickou manifestací BCC.
2. Jiná záření, např. rentgenové hraniční paprsky.
3. Chronické působení arzenu v podobě léčiv, pracovní expozice, stravy a kontaminace vody.
4. Imunosupresiva jsou podezírána ze vzniku mírného nárůstu rizika vzniku BCC.
5. Genetické vlivy:

Xeroderma pigmentosum je autosomálně recesivní onemocnění charakterizované neschopností napravit poškození DNA způsobené UV zářením.

– Nevoidní bazocelulární syndrom (bazocelulární névový syndrom, Gorlinův syndrom) jsou mnohočetné BCC v raném věku, jde o autosomálně dominantní chorobu s mutacemi na PTCH genu. Syndrom současně mohou provázet odontogenní keratocysty, intrakraniální kalcifikace, žeberní anomálie i nádory (meduloblastom, meningiom, fetální rabdomyom a melanoblastom).

– Bazexův syndrom (Bazexův-Dupreův-Christolův syndrom) je X-vázaná dominantní choroba s rysy folikulární atrofodermie, mnohočetnými BCC, lokální anhidrózou a kongenitální hypotrichózou.

– Romboův syndrom je autosomálně dominantní onemocnění charakterizované BCC, atrophederma vermiculatum, trichoepiteliomy, hypotrichózou a periferní vazodilatací s cyanózou.
6. Nemelanomové karcinomy kůže (BCC, SCC) v minulosti – lidé s jedním nemelanomovým kožním nádorem mají zvýšené riziko vzniku dalších nádorů v budoucnosti. Míra výskytu nových nemelanomových kožních nádorů je 35 % během 3 let a 50 % v následujících pěti letech po první diagnóze rakoviny kůže.

Mortalita a morbidita

BCC může být klinicky významný, není-li léčen. Jelikož tento typ nádoru postihuje hlavně hlavu a krk, významná je i otázka kosmetická. Ztráta zraku může být následkem postižení oka. Perineurálním šířením může dojít ke ztrátě nervových funkcí a k hluboké a rozsáhlé invazi nádoru. BCC často progreduje do ulcerace, která může být i zdrojem infekce. Úmrtí na BCC je extrémně vzácné.

Rasa

BCC se typicky vyskytuje u bílé rasy, hlavně u osob s velmi světlou kůží. Je velice vzácný u lidí s tmavším odstínem pleti.

Pohlaví

Podíl výskytu BCC u mužů a u žen je přibližně 3 : 2.

Věk

BCC se objevuje v dospělosti, hlavně u starších osob.

Anamnéza

Pacienti s BCC často udávají bolest po různě dlouhou dobu. Léze můžeme typicky pozorovat na obličeji, uších, pleši, krku nebo na horní polovině trupu. Mírné trauma, jako je mytí obličeje nebo sušení ručníkem, může způsobit krvácení. Pacienti často uvádějí chronický, ať už pracovní nebo rekreační, pobyt na slunci, intenzívní expozici slunci v dětství nebo v dospívání.

Klinický obraz

Existuje několik klinických a histologických podtypů BCC, jejichž rozpoznání je důležité. U některých typů BCC je totiž často nezbytná i agresivní terapie – např. u mikronodulárního, infiltrujícího nebo sklerodermiformního. Při vyšetřování podezřelé léze je nejlepší použít dobré osvětlení a lupu. Postižená kůže by měla být natažena, zmáčknuta a prohmatána, aby se dala co nejlépe odhadnout hloubka a rozsah nádoru. Šikmé nasvícení nádoru může poukázat na povrchové změny, jako je například válcovité ohraničení.

1. Nodulární BCC – nejběžnější typ, bývá na hlavě, krku a na horní části zad. Může mít některé z těchto rysů:
* voskové papuly s centrální vkleslinou
* perleťový vzhled
* eroze nebo vřed
* krvácení
* krusty
* vyvýšené okraje
* průsvitnost
* teleangiektázie na okraji
* anamnéza krvácení po menším traumatu

Nodulární bazaliom se objevuje jako voskovitá, průsvitná papule s centrální vkleslinou a erozemi (Obr. 1, 2).

Obr. 1 – Bazaliom solidní

Obr. 2 – Nodulární bazaliom s ulcerací

2. Povrchový BCC – plaky nebo papule, růžové až červenohnědé, kryté šupinami. Eroze není tolik běžná jako u nodulárního typu BCC. Povrchový BCC je častý na trupu a má tendenci stát se invazívním. Papule a plaky mohou napodobovat psoriázu nebo ekzém, ale pomalu rostou a nemění vzhled. Četné povrchové BCC mohou znamenat expozici arzenu v minulosti.

3. Pigmentovaný BCC – nodulární BCC s pigmentem (zvýšené množství hnědého nebo černého pigmentu, hlavně u jedinců s tmavou barvou pleti).

4. Cystický BCC – léze jsou modrošedé, průsvitné cystické uzlíky, které mohou napodobovat benigní cysty.

5. Mikronodulární BCC – agresivní typ, neulceruje, bývá žlutobílý a palpačně tuhý. Může mít zdánlivě dobře definované okraje.

6. Sklerodermiformní (morfea-like) a infiltrující BCC – agresivní typy charakterizované sklerotickými plaky nebo papulemi. Hranice nádoru je obvykle špatně definovatelná, ulcerace, krvácení a krusty nejsou běžné. Tento typ BCC může být zaměněn za jizvu.

Mladí pacienti (pod 40 let) mívají méně často BCC lokalizován na hlavě a krku, častější je u nich lokalizace na trupu. Více než u starších pacientů se u nich setkáváme s povrchovým BCC. BCC v dětství je mimořádně vzácný. V odborné literatuře bylo dosud publikováno pouze 107 případů bazaliomu u dětí, 90 % z nich bylo na hlavě a krku a agresivní typy byly pozorovány jen u 20 % případů. Diferenciální diagnóza Diferenciálnědiagnosticky je třeba odlišit aktinickou keratózu, seboroickou keratózu, Bowenovu nemoc, hyperplazii mazových žláz, SCC, fibrózní papulu tváře, névus, keratoakantom, trichoepiteliom.

Vyšetření

Biopsie vzorku kůže a následné histopatologické vyšetření: nádorové buňky nodulárního BCC mají typicky velká, hyperchromatická, oválná jádra a málo cytoplazmy. Buňky se jeví monomorfní, atypické mitózy jsou ojedinělé. Agregáty nodulárního nádoru mohou být různých velikostí, ale nádorové buňky mají tendenci vytvořit palisádu na periferii nádorových hnízd. Rané léze mají obvykle nějaké spojení s epidermis. V okolí dermálního stromatu je často přítomno zvýšené množství mucinu.

Léčba

Chirurgická léčba. Faktory ovlivňující výběr terapie zahrnují histologický typ BCC, umístění a velikost nádoru, věk pacienta, pacientovu schopnost snést chirurgický zákrok a výdaje s tím spojené. Rekurentní nádory jsou obecně více agresivní než primární léze. Nádory, které jsou agresivní, nebo ty, které jsou umístěny blízko životně nebo kosmeticky citlivých struktur, jsou nejlépe léčitelné metodami, které umožňují vyšetření okraje nádoru. Nejběžnější chirurgické metody jsou excize s vyšetřením okraje, Mohsova mikrografická chirurgie. Fyzikální léčba využívá kryoterapii, radioterapii a fotodynamickou terapii (photodynamic therapy, PDT). PDT využívá kombinaci derivátů kyseliny aminolevulonové a specifické vlnové délky světla (630 nm) k fotoexcitaci porfyrinů v neoplastických buňkách za vzniku volných kyslíkových radikálů. Tyto radikály reagují s přilehlou tkání a ničí ji.

Výhodou PDT je bezbolestnost, krátká doba hojení a dobrý kosmetický efekt -hojení bez jizvy.
Farmakoterapie využívá lokální nebo intralezionální cytostatika (5-fluorouracil), nověji topické imunomodulátory – imiquimod 5% krém 5krát týdně po dobu 6 týdnů. Frekvence a délka trvání terapie by měly být přizpůsobeny individuálním reakcím pacienta a jeho schopnosti snášet léčbu. Úspěšnost léčby povrchového BCC se podle studií pohybuje v rozmezí 70-100 % při 6týdenní kúře a aplikaci 5krát týdně.

Prognóza

BCC léčené neúplně se mohou opakovat. Všechna exponovaná místa musí být po terapii monitorována. Jedinci s BCC mají 30% šanci vzniku dalšího, nového BCC oproti zbytku populace.

Profylaxe – vzdělávání pacientů

Vyhýbání se UV záření – preventivní opatření zahrnují plánování venkovních aktivit na ráno a odpoledne, po 4. hodině, nošení pokrývky hlavy a používání opalovacích krémů s vyšší úrovní ochrany proti slunečnímu záření (UV faktor 30 a vyšší).

Spinocelulární karcinom

Spinocelulární karcinom (squamous cell carcinoma, SCC) je druhým nejčastějším typem kožních karcinomů a tvoří 20 % ze všech kožních malignit. SCC často vzniká na kůži nechráněné před slunečním zářením u lidí středního a vyššího věku. Rizikovější SCC mohou metastazovat, a proto vyžadují opatrnější hodnocení a léčbu.

Hlavní rizikové faktory spjaté se vznikem SCC jsou:

* věk nad 50 let
* mužské pohlaví
* světlá kůže; blond, nebo světle hnědé vlasy; zelené, modré, nebo šedé oči
* kůže náchylná ke spálení (fototyp 1 a 2)
* zeměpisná šířka (blíže k rovníku)
* předchozí nemelanomová rakovina kůže
* expozice UV záření (vysoká kumulativní dávka slunečního svitu, solária nebo fototerapie)
* vystavení se vlivu chemických karcinogenů (arzen, asfalt)
* vystavení se ionizujícímu záření (léčbou, pracovním nebo náhodným vystavením se radiaci)
* chronická imunosuprese
* chronické jizevnaté onemocnění
* některé genodermatózy
* lidský papilomavirus (HPV)

Patofyziologie

SCC je maligní tumor epidermálních keratinocytů. Některé SCC vznikají de novo, většina však vyrůstá z prekancerózních lézí, např. aktinických keratóz (AK). Pacienti s mnohonásobnými AK mají vysoké riziko vzniku SCC. SCC je schopen lokálního infiltrativního růstu, rozšíření se do lymfatických uzlin a také vzdáleného metastazování, hlavně do plic.

Etiopatogeneze

Primární příčinou většiny SCC je celoživotní vystavování se slunci. Frekvence SCC narůstá v nižších zeměpisných šířkách a koreluje s narůstající intenzitou okolního světla.

1. Expozice UV slunečnímu záření
* Spektrum slunečního záření v oblasti UVB (290-320 nm) je významný karcinogen, je iniciátorem i podporovatelem karcinogeneze. U zvířecích modelů byla zjištěna UV indukovaná fotokarcinogeneze nejen UVB, ale i UVA-2 spektra.
* UVB indukovaná fotokarcinogeneze je dána supresí imunitního systému několika způsoby. UVB spektrum inhibuje prezentaci antigenu, indukuje uvolnění imunosupresivních cytokinů a vyvolává poškození DNA tvorbou pyrimidinových dimerů v DNA keratinocytů.
* Inaktivace supresorového genu nádoru TP53 nastane až u 90 % všech SCC. Bylo zjištěno, že ostatní supresorové geny nádoru zmutují – P16 (INK4a) a P14 (ARF).
* Terapeutické UV záření také predisponuje ke vzniku SCC. PUVA metoda (fotochemoterapie využívající kombinace psoralenu a UVA záření) je zvláště fototoxická a mutace na TP53 a onkogenu Ha-Ras jsou v současné době nalézány u velké části s PUVA spjatých SCC. Kromě toho, že jsou mutagenní, je UVA ve spojení s UVB potencionálním supresorem imunitního systému kůže, což pravděpodobně přispívá k jeho roli v karcinogenezi kůže.
* Světlá pleť: jedinci s fototypem I a II tvoří většinu pacientů se SCC; pacienti s okulokutánním albinismem jsou také velmi rizikoví a SCC je v této skupině nejběžnější kožní malignitou. Tito jedinci mají nedostatečnou přirozenou protekci proti UV karcinogenům z důvodu snížené úrovně fotoprotektivního pigmentu, melaninu.

2. Ionizující záření. Terapeutické ozařování je typicky spjato s pozdějším vznikem BCC, ale riziko vzniku SCC také narůstá. Většina pacientů s nádory indukovanými ozářením měla ve vzdálené minulosti acne vulgaris léčenou rentgenovým zářením, ozařování kvůli Hodgkinově nemoci nebo rakovině štítné žlázy.

3. Chemické karcinogeny. Vystavení se arzenu je již prokázaná příčina vzniku kožních SCC a vnitřních malignit. Dnes bývá hlavním zdrojem arzenu kontaminovaná pitná voda, ale arzen můžeme najít i v tradiční čínské medicíně. Ostatní karcinogeny spjaté se SCC jsou polycyklické aromatické hydrokarbony, např. asfalt, saze a smůla.

4. Genetické vlivy – selhání reparace DNA. Zdravá lidská kůže si nepřetržitě napravuje poškození způsobená UV zářením přes opravné mechanismy DNA. Pacienti s xeroderma pigmentosum mají deficit enzymu nutného k normální opravě DNA, a proto jsou náchylní ke vzniku velkého množství SCC a méně obvykle i ostatních kožních tumorů.

5. Iatrogenní imunosuprese. Použití imunosupresivních léčiv k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu s sebou nese 65krát až 250krát větší riziko vzniku SCC než u normální populace. Hlavním rizikovým faktorem u těchto pacientů je kumulativní UV expozice s fototypem I nebo II. Toto riziko také vzrůstá společně s lety prožitými po transplantaci, patrně kvůli kumulativnímu efektu prodloužené imunosupresivní léčby. Největší riziko se vyskytuje u pacientů po transplantaci srdce, zmenšující se riziko můžeme pozorovat u příjemců ledvinových a jaterních transplantátů, což samozřejmě koreluje se stupněm imunosuprese (s počtem a/nebo dávkováním léků) potřebné k zamezení odmítnutí transplantátu.

6. Neiatrogenní imunosuprese. Kromě iatrogenní imunosuprese souvisejí defekty v buněčně podmíněné imunitě i s poruchami lymfoproliferace a predisponují ke vzniku agresivního SCC. Specifické mechanismy, kterými imunosuprese vede ke vzniku SCC, jsou těžko pochopitelné, ale ví se, že snížená imunita je kritická. U pacientů se SCC byly pozorovány CD8+T-buňky specifické pro nádorový supresorový gen TP53 a předpokládá se, že funkční imunitní systém může zaměřit keratinocyty vyjadřující zmutovaný TP53. Potlačením imunitního systému by patrně došlo ke zrušení této reakce a lze očekávat, že může usnadnit rozvoj SCC.

7. HPV infekce. HPV hrají roli ve vzniku anogenitálního a periungválního SCC. HPV typy 6 a 11 jsou spojovány s Buschkeovým-Löwensteinovým tumorem, zatímco HPV typ 16 byl často identifikován u genitálního a periungválního SCC, což naznačuje možnost genitálně-digitálního šíření. HPV typy 5 a 8 jsou nalézány u SCC po transplantaci.

8. Chronický zánět. Chronický zánět, bez ohledu na základní etiologii, může vést ke vzniku SCC. Jak neinfekční zánětlivá onemocnění, tak i chronické infekce mohou souviset se SCC. Rovněž Marjolinův vřed, jakožto varianta SCC, může vznikat u pacientů s chronickým jizvením, např. u dystrofické epidermolysis bullosa (EB). Ve skutečnosti je hlavní příčinou smrti u pacientů s dystrofickou formou EB metastatický kožní SCC. Kvůli nedávným důkazům se předpokládá vyšší riziko vzniku SCC také u pacientů s junkčním typem EB. Příčinou je mutace nádorových supresorových genů TP53 a P16.

9. Některé stavy predisponující ke vzniku SCC:
* Chronický zánět a jizvení
* popáleninová jizva nebo poranění teplem
* venózní vřed
* lymfedém
* diskoidní lupus erythematodes
* erozívní orální lichen planus
* lichen sclerosis et atrophicus
* Vohwinkelův syndrom
* necrobiosis lipoidica
* Chronické infekce
* osteomyelitida
* acne conglobata a hidradenitis suppurativa
* hluboké pyodermie
* lupus vulgaris
* lymphogranuloma venereum
* granuloma inguinale
* chronické hluboké mykózy
* Genetické syndromy a dermatózy
* dystrofická epidermolysis bullosa
* epidermodysplasia verruciformis
* xeroderma pigmentosum
* okulokutánní albinismus
* dyskeratosis congenita
* porokeratóza (Mibelliho typ, rozšířený superficiální aktinický typ, lineární typ)
* naevus sebaceus
* KID (keratóza, ichtyóza, hluchota) syndrom

Mortalita a morbidita

Většina SCC je včas léčena a má jen malé následky. Nicméně menšina vysoce rizikových lézí způsobuje nejvíce nemocnosti a úmrtnosti. Tyto karcinomy mohou způsobit destrukci tkáně a jejich vyjmutí může mít za následek významné kosmetické deformity. Celkové riziko metastáz se u SCC pohybuje mezi 2 až 6 %, avšak u případů s extenzívním perineurálním prorůstáním to může být až 47 %. Metastázy do lymfatických uzlin jsou spojeny s vysokou nemocností; přežití 5 let v 73 % případů bylo dosaženo kombinací lymfadenektomie a ozařování. Jakmile se objeví metastázy v plicích, je toto onemocnění v současnosti nevyléčitelné.
Rasa SCC je druhou nejčastější příčinou karcinomu kůže u bělochů. Je relativně vzácný u Afričanů nebo Asiatů, ačkoli je to nejběžnější forma rakoviny kůže u těchto skupin osob. SCC u černochů s sebou nese vysoké riziko úmrtnosti (možná díky pozdnímu diagnostikování), protože nádory se nejčastěji objevují na místech chráněných před sluncem, jako například pod vlasy, a na místech po předchozích zraněních a v jizvách.

Pohlaví

SCC se objevuje u mužů 2krát až 3krát častěji než u žen, pravděpodobně jako následek celoživotního vystavování se větším kumulativním dávkám UV záření.

Věk

Typický věk při objevení SCC je kolem 70 let; i když se to hodně liší a ve vysoce rizikové skupině (pacienti po transplantaci orgánů, pacienti s epidermolysis bullosa) se spinaliom projeví v mnohem mladším věku.

Anamnéza

Detailní anamnéza pacienta často odhalí přítomnost jednoho a více rizikových faktorů pro vznik SCC. Typický SCC se objevuje jako nová nebo zvětšující se léze, která pacienta znepokojí, některé léze se mohou zvětšovat rychle. Většina SCC je asymptomatických, ale někdy mohou být přítomny krvácení, mokvání, bolest nebo citlivost, a to zvláště u větších nádorů. Necitlivost, brnění nebo svalová slabost mohou ukazovat na perineurální postižení – to má negativní dopad na prognózu.

* SCC vyvolaný zářením je nejobvyklejší typ – dlouhodobé vystavování se slunci, které se dá datovat zpět až do dětství. Mnoho pacientů hlásí mnohonásobná spálení sluncem do puchýřů během života, jiní pravidelné opalování v soláriích nebo fototerapii (PUVA metoda v léčbě psoriázy). Pacienti mohli být v minulosti léčeni pro léze způsobené sluncem (aktinická keratóza – Obr. 3, BCC, SCC, melanom).

Obr. 3 – Cornu cutaneum na bázi aktinické keratózy

* Imunosuprese – pacienti by vždy měli být tázáni na jakékoli zdroje imunosuprese, tj. orgánové transplantace, hematologické malignity (zejména na chronickou lymfocytární leukémii), infekci HIV nebo dlouhodobé užívání imunosupresiv.

* Marjolinův vřed znamená vznik SCC z vředu nebo jizvy, což se projeví zatvrdnutím, vyvýšením, ulcerací, mokváním na místě původní jizvy nebo vředu. Latentní období je často 20-30 let.
* HPV infekce může doprovázet SCC, jsou to nehojící se papuly na penisu, vulvě, v perianální nebo periungvální oblasti. Může být následkem předchozí genitální HPV infekce (condyloma accuminatum).

Klinický obraz

SCC má mnoho klinických podob.
SCC in situ je histopatologicky definován jako atypie zahrnující celou tloušťku epidermis, ale bez prorůstání do dermis. Klinicky se léze SCC in situ projevují jako růžové plaky s šupinami, keratotické papuly nebo plaky podobné AK. Bowenova nemoc (Obr. 4) je typem SCC in situ, je charakterizována ostře ohraničeným, růžovým plakem objevujícím se na kůži chráněné před sluncem. Erythroplasia Queyrat je stejná jednotka (Bowenova nemoc), která postihuje penis, projevuje se jako jeden nebo více sametově rudých plaků.

Obr. 4 – Morbus Bowen

SCC (Obr. 5) je pevná, růžově červená keratotická papule nebo plak, objevující se na kůži vystavené slunečnímu záření. Na povrchu mohou být šupiny, ulcerace, krusty. SCC může být i růžový nodulus bez povrchových změn. Absence povrchových změn by měla vzbudit podezření na možné metastázy z jiných oblastí kůže nebo jiného orgánu nebo na jiný a potenciálně více letální tumor, např. Merkelův karcinom. Současně bývají na kůži přítomny známky solárního poškození – solární elastóza, poruchy pigmentace, teleangiektázie a mnohočetné aktinické keratózy. Přibližně 70 % SCC vzniká na hlavě a krku, 15 % na horních končetinách.

Obr. 5 – Spinocelulární karcinom

Typy SCC

Periungvální spinaliom se obvykle podobá bradavici, méně často chronické paronychii s otokem, erytémem a citlivostí nehtovéhu valu a onychodystrofií. Je často špatně a pozdě diagnostikován.
Marjolinův vřed se projeví zatvrdnutím, zvednutím nebo ulcerací v oblasti již existující jizvy nebo vředu. Pacienti s touto formou spinaliomu mívají špatnou prognózu. Na tuto diagnózu je třeba myslet u každého vředu, který nereaguje adekvátně na terapii. Periorální SCC – na rtu vyrůstá na hranici červeně spodního rtu. Někdy mu předchází SCC in situ – aktinická cheilitida, charakterizovaná suchostí rtů, ragádami, atrofií a poruchami pigmentace. Aktinická cheilitida je podobná aktinické keratóze kůže. SCC na rtu se projevuje jako nová papule, eroze nebo plak. Intraorální SCC se typicky projevuje jako bílý plak (leukoplakie) s nebo bez načervenalého síťkování (erytroplakie). Obvyklá lokace je na horním patře úst, laterální straně jazyka a v ústním vestibulu.

Anogenitální SCC se manifestuje jako vlhký, rudý plak na glans penis; zatvrdlé plaky nebo vředy na vulvě, konečníku nebo na skrotu. Související symptomy zahrnují bolest, svědění a přerušované krvácení. Verukózní SCC může být lokálně destruktivní, ale zřídka metastazuje. Léze se jeví jako exofytické, houbovité, verukózní uzly nebo plaky, které mohou být „květákovité“. Verukózní SCC se dále dělí podle lokalizace na SCC v anogenitální oblasti (Buschkeův-Löwensteinův tumor), v ústní dutině (orální papilomatóza) a na chodidle (epithelioma cuniculatum).

Lymfadenopatie: u všech invazívních (ne in situ) spinaliomů by měly být vyšetřeny místní lymfatické uzliny. Zvětšení lymfatických uzlin musí být ověřeno buď aspirací tenkou jehlou, nebo biopsií uzliny.
Diferenciální diagnóza SCC zahrnuje aktinickou keratózu, typický fibroxantom, condylomata accuminatum, veruky, BCC, keratoacanthoma, pyoderma gangrenosum. Vyšetření. Klinickou suspekci SCC je třeba podložit histopatologickým vyšetřením. Rozpoznání typů SCC má význam pro léčbu i prognózu pacienta.

Staging nádoru

Většina SCC nematastazuje v době zjištění, a proto je stadium tumoru založeno výhradně na charakteristice primární léze. Stadium metastatického onemocnění počítá s prezencí nebo absencí postižení lymfatických uzlin a vzdálených metastáz. V současné době probíhá aktualizace stagingu a začleňuje se více informací o faktorech, které mají dopad na prognózu. Stávající klasifikace primárního tumoru:
* TX – primární tumor nemůže být posouzen
* T0 – žádné důkazy primárního tumoru
* T1 – tumor menší než 2 cm v největším průměru
* T2 – tumor o velikosti 2-5 cm v největším průměru
* T3 – tumor větší než 5 cm v největším průměru
* T4 – tumor s hloubkovou invazí do chrupavky, svalu nebo kosti

Léčba

Radioterapie. Ozařování nabízí potenciální výhodu v prevenci deformit způsobených chirurgickým postupem. Úspěšnost léčby u T1 lézí se pohybuje v rozmezí 85-95 %. Ale s ozařováním je spjatá i spousta nevýhod – např. léčba je drahá a časově náročná, trvá 4-8 týdnů při frekvenci 3-5krát týdně. Většina pacientů trpí lokálními komplikacemi (v ozařované oblasti se objevují erytém, eroze, alopecie; bolest vyžaduje užití analgetik). I když je kosmetický efekt po ozařování obvykle dobrý, dlouhodobé výsledky jsou často horší, hlavně vzhledem k rozvoji atrofie kůže, poruch pigmentace a vzniku teleangiektázií v ozařovaném poli. U pacientů léčených ozařovaním mírně vzrůstá riziko vzniku pozdějšího karcinomu (většinou SCC) nebo sarkomu kůže. Radiační terapie nezahrnuje histologickou kontrolu a ve srovnání s chirurgickou léčbou je méně úspěšná.

Z těchto důvodů je primární ozařování SCC zpravidla omezeno. Oproti tomu je ozařování používáno jako pomocná léčba k chirurgické v případech, kdy se vyskytují metastázy v uzlinách. Kombinací chirurgické a radiační terapie je dosahováno lepších výsledků léčby, v pětiletém intervalu je 73% úspěšnost. Užití radiační léčby u rizikových SCC za nepřítomnosti zjevných metastáz je kontroverzní, protože nebyly provedeny řádné studie k potvrzení užitečnosti tohoto způsobu léčby. Při pokusu o zvládnutí vysoce rizikového SCC by mělo být metodou první volby chirurgické odstranění. Systémová chemoterapie. K léčbě metastatických SCC již bylo užito mnoho různých chemoterapeutických metod. Mnoho ze současných protokolů vychází z protokolů používaných k léčbě metastatického SCC hlavy a krku. Capecitabine (Xeloda), orální forma 5-fluorouracilu, byl ověřen jako účinný v léčbě pokročilého SCC buď samotný, nebo v kombinaci s interferonem 2-alfa. Kryoterapie tekutým dusíkem je bezpečná a levná léčba, vhodná pro SCC in situ. Úspěšnost léčby po dobu pěti let je 95% a je vyšší u vhodného typu SCC.

Chirurgická léčba. Excize je výbornou, vysoce efektivní a dobře snášenou terapií u mnoha primárních SCC. Úspěch léčby u jednoduché excize T1 lézí je 95 až 99 %. Obecně uznávaná úspěšnost léčby primárního SCC standardní excizí je 92 %; u recidivujících SCC klesá na 77 %. U méně rizikových lézí (pod 2 cm, dobře diferencované, bez subkutánní invaze tukové tkáně) je doporučený 4mm okraj normální tkáně na trupu a končetinách. Pro léze větší než 2 cm, s invazí do tukové tkáně a v rizikových oblastech (obličej, uši, temeno, genitálie, ruce, chodidla), se doporučuje 6mm okraj normální tkáně. Vzhledem ke kosmetickému a funkčnímu dopadu širších okrajů bývají tyto nádory vyjímány s pomocí Mohsovy chirurgie. Hloubka excize vždy zahrnuje část subkutánního tuku.

Mohsova mikrografická chirurgie (Mohs´ Micrographic Surgery, MMS) je specializovaná technika, výhodou MMS před jednoduchou excizí je možnost histologicky prozkoumat téměř 100 % vzorku a podrobně zmapovat reziduální ložiska invazívního karcinomu. Tento reziduální tumor je krok za krokem vyndán tak, aby zůstaly jen okraje bez nádoru. MMS přináší největší úspěch v léčbě SCC (94-99 %) a je hlavně užitečná při léčbě SCC s perineurální invazí. V rozsáhlém historickém přehledu Rowe et al. zjistili, že lokální recidiva SCC je méně častá, pokud je SCC léčen MMS v kombinaci s jinými metodami. Lokální recidivy SCC jsou u léčby MMS vs. neMMS podle lokalizace nádory tyto: na rtu 3,1 % proti 10,9 % při běžné excizi, u špatně diferencovaných SCC 32,6 % vs. 53,6 % a u SCC s perineurálním zapojením je to 0 % vs. 47 %. MMS nabízí již zmíněné pozitivum uchránění zdravé tkáně, což usnadní rekonstrukci a optimalizuje kosmetické a funkční výsledky.

Péče o pacienty s difúzní aktinickou keratózou a spinocelulárním karcinomem in situ Další ambulantní péče Nízkorizikové tumory jsou obvykle léčeny vhodnou chirurgickou terapií; avšak pacienti, u nichž se již objevil jeden SCC, mají 40% šanci, že se v následujících dvou letech objeví další. Toto riziko se zvětšuje, čím delší doba uplyne. Proto by pacienti, u nichž se SCC objevil, měli být kontrolováni každých 6 až 12 měsíců. U pacientů s rizikovým tumorem by požadovaná vyšetření kůže a lymfatických uzlin měla být prováděna ve 3-6měsíčních intervalech po dobu nejméně dvou let od stanovení diagnózy. Ve vysoce rizikových případech by mělo být provedeno také CT a MRI vyšetření.

Prevence

Obecná preventivní opatření V prevenci SCC je nutné omezit expozici UV záření, a to jak přirozenému slunečnímu svitu, tak i umělému (solária). Nošení ochranného oblečení, plánování venkovních aktivit (nikoli mezi 10. hodinou dopoledne a 4. hodinou odpoledne) a používání širokospektrálních opalovacích krémů (které blokují UVA i UVB záření) s ochranným faktorem alespoň 30. To vše společně pomůže snížit expozici UV záření. Léčba aktinické keratózy a dalších forem SCC in situ může být prevencí před vznikem invazívního SCC. Doporučuje se poučit pacienta o varovných příznacích karcinomu, samovyšetření a o nutnosti pravidelných prohlídek kožním lékařem.

Chemoprevence systémovými retinoidy je efektivní v redukci vzniku nových SCC u pacientů imunokompetentních i imunosuprimovaných. Současné studie jsou zaměřené na acitretin, který má delší působnost než isotretinon. Pro profylaxi jsou obvykle dostatečné malé dávky. Léčba je trvalá, protože při jejím přerušení dochází k recidivě tumoru. Nebylo však prokázáno, zda je léčba systémovými retinoidy příznivá při léčbě již existujících SCC nebo snižuje riziko recidiv po skončení léčby. Mechanismy, kterými retinoidy chrání před vznikem SCC, nebyly plně objasněny. Předpokládá se, že indukují proapoptotické a antiproliferativní geny (TP53 a P73) v keratinocytech. V jedné studii byl též zaznamenán nárůst epidermálních Langerhansových buněk, takže retinoidy mohou rovněž zvyšovat obranyschopnost kůže. Mnoho pacientů není schopno tolerovat negativní účinky systémové terapie i přesto, že nižší dávky jsou lépe snášeny. Příjemci orgánů bývají na tyto účinky citlivější než jiní pacienti. Negativní účinky zahrnují mukokutánní xerózu, dyslipidémii, abnormality funkce jater a teratogenitu.

Prognóza

Většina SCC je snadno léčitelných. U primárního tumoru se v literatuře uvádí 2-6% riziko uzlinových nebo vzdálených metastáz. Menšina SCC (vysoce rizikové SCC) s sebou nese zvýšené riziko recidiv, metastáz do lymfatických uzlin, vzdálenějšího metastazování (obvykle do plic) a smrti. Nicméně prognostické modely SCC neexistují. Protože mnoho rizikových faktorů se vyskytuje shodně u jednotlivých nádorů a pacientů, odlišit, který z rizikových faktorů má větší prognostický význam, je složité. Vzhledem k nedostatku údajů je rozhodnutí na základě důkazů často nemožné.
K výskytu metastáz SCC obvykle dojde 5 let po diagnóze a týká se regionálních lymfatických uzlin.

Metastázy SCC z čela, spánků, tváří, víček a uší se šíří do příušních uzlin; metastázy SCC rtů a periorální oblasti se nejprve šíří do submentálních a podčelistních uzlin. Když se metastázy SCC objeví, pětileté přežití se pohybuje v rozmezí 25-35 %. Prognóza je velmi špatná zvláště pro pacienty s ohroženým imunitním systémem, s metastázami do více lymfatických uzlin nebo s lymfatickými uzlinami krku většími než 3 cm v průměru. Ale i tak studie publikovaná v roce 2005 udává, že při kombinaci chirurgické a radiační terapie u pacientů s nodulárními metastázami se zvyšuje pětileté přežití na 73 %. Metastázy do vzdálených orgánů zůstávají nevyléčitelné. Proto pečlivé kontroly a brzké zjištění metastáz v uzlinách mají prvořadou důležitost a mohou zachránit život.

Vysoce rizikový spinocelulární karcinom

Menšina SCC je považována za vysoce rizikovou, protože je spjata s vyšší četností recidiv, metastázami a úmrtností. SCC může být charakterizován jako vysoce rizikový kvůli s nádorem spjatým faktorům (vnitřní faktory), s pacientem spjatým faktorům (vnější faktory) nebo kombinací obojího.

Faktory spjaté s nádorem u vysoce rizikového spinocelulárního karcinomu
Tyto faktory zahrnují: 1. lokalizace nádoru (rty, uši, na jizvě), 2. nádor větší než 2 cm (na uchu nebo rtu větší než 1,5 cm), 3. pronikání do subkutánního tuku (nebo hlouběji), 4. špatně diferencované buňky nádoru, 5. recidivující tumor, 6. perineurální postižení.

* Lokalizace. U rtů a uší je větší riziko recidiv a metastáz než u SCC v jiných oblastech. Skutečný výskyt metastáz u SCC na zevním uchu a rtu je 11 % a 10-14 %. Mnoho studií prokázalo, že Marjolinův vřed se chová agresivně s výskytem metastáz přibližně u 18-38 %. Podobně i invazívní SCC anogenitální oblasti má větší riziko metastazování. Oba, jak Marjolinův vřed, tak i anogenitální SCC, mají špatnou prognózu, která se pravděpodobně vztahuje k opožděnému stanovení diagnózy.

* Průměr. Léze invazívního SCC o průměru méně než 2 cm jsou doprovázeny výskytem metastáz v 9,1 % případů, zatímco u lézí větších než 2 cm se metastázy vyskytují až ve 30,3 % případů. Studie z roku 2005 referuje o tříletém přežívání u 67 % lézí větších než 4 cm ve srovnání s 93 % u nádorů menších než 4 cm.

* Hloubka. Vyšší hloubka prorůstání SCC je spojena s lokální recidivou, metastázami a smrtí. SCC, který zasahuje do méně než 2 mm hloubky, zřídka kdy metastazuje. SCC s hloubkovou invaze 2-4 mm recidivuje v 5,3 % a metastázy jsou přítomny u 6,7 % případů. Studie z roku 2008 tak našla výskyt metastáz u 4 % tumorů silných 2-6 mm. U nádorů silnějších než 6 mm vzrůstá riziko na 16 %.

* Buněčná diferenciace. Hůře definovatelné nádory mají horší prognózu, SCC s recidivami mezi 33 až 54 %. Skutečná hodnota samotného histopatologického třídění je méně jasná, protože špatně diferencované nádory, které metastazují nebo recidivují, mají také obvykle další primární rizikové faktory (velký průměr, hloubkovou invazi). Nicméně, špatně diferencované SCC jsou obecně považovány za více agresivní.

* Recidivující nádory. Lokální výskyt recidivy po léčbě recidivujícího SCC je 10-23 %. Hlášený výskyt metastáz se pohybuje mezi 25-45 %, ale tyto údaje mohou přeceňovat riziko recidiv, které jsou zachyceny včas.

* Perineurální invaze se odhadem vyskytuje u 2,4 % osob se SCC. Prognóza v těchto případech je špatná, skutečný výskyt metastáz je až ve 47 % případů. Při užití Mohsovy mikrografické chirurgie je výskyt metastáz nižší, a to kolem 8 %. Stupeň postižení nervu má pravděpodobně velký dopad na prognózu. Faktory vysoce rizikového spinocelulárního karcinomu spjaté s pacientem Mezi tyto faktory patří: 1. příjemce po orgánové transplantaci, 2. hematologické malignity, 3. dlouhodobá imunosupresivní terapie, 4. infekce HIV.

* Příjemce po transplantaci. U příjemců solidních orgánů je 65 až 200násobně vyšší riziko vzniku SCC. To koreluje se sílou imunosuprese, příjemci srdce mají 3krát vyšší riziko vzniku SCC než příjemci ledvin. Ale i když je riziko vzniku SCC větší u pacientů po transplantaci srdce, větší množství nádorů na jednoho pacienta je u příjemců ledvin. To může být vysvětleno delším trváním imunosuprese u mladších příjemců orgánů. Dále mají příjemci solidních orgánů vyšší riziko vzniku dalšího SCC – až v 66 % se během pěti let od prvního SCC vytvoří druhý karcinom. Vzhledem k tomu, že se SCC častěji objevuje u příjemců orgánů, může být nádor klinicky velice agresivní. V jedné studii zaměřené na příjemce srdce nebo plic se u 4 % pacientů objevil agresivní SCC do deseti let od transplantace. Většina nádorů (15 z 18) byla špatně diferencovaná a většina pacientů měla agresivní formu SCC se vzdálenými metastázami nebo zemřela na SCC.

* Chronické lymfocytární leukémie (CLL). SCC objevující se u pacientů s CLL a malým lymfocytickým lymfomem má taktéž špatnou prognózu. Například u pacientů s CLL je recidiva SCC léčeného MMS 7krát vyšší během pěti let ve srovnání s pacienty bez CLL. Jedna studie prokázala, že SCC u pacientů s CLL a malým lymfocytickým lymfomem je mnohočetný (67 %), vysokého stupně (56 %) a s vysokým rizikem recidivy a metastáz (25 %) a úmrtností (41 %).

* Infekce HIV. Infekce HIV a AIDS nejsou dávány do souvislosti s vysoce rizikovým SCC. Zvýšený výskyt SCC u HIV pacientů v anální oblasti a okolo penisu je spojován spíše s infekcí HPV. Větší riziko recidivy bylo hlášeno po léčbě těchto lézí exkochací. Malá série hlášených případů agresivního SCC u HIV pacientů má 50% úmrtnost během sedmi let.


O autorovi: MUDr. Alvand Amiri, prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika Pražské dermatologické centrum, Praha

e-mail: dermatology@fnb.cz

Ohodnoťte tento článek!