Neoadjuvantní léčba karcinomu prsu

SOUHRN

Podle randomizovaných studií vykazuje neoadjuvantní systémová léčba stejný dopad na mortalitu nemocných jako léčba adjuvantní. Předoperační systémová léčba má především zmenšit nádor v prsu nebo uzlinách a zlepšit jeho operabilitu. Stejně jako adjuvantní systémová léčba ovlivňuje minimální reziduální nemoc a má dopad na prodloužení života.

KLÍČOVÁ SLOVA

typ nádoru • adjuvantní léčba • neoadjuvantní léčba • sentinelová lymfatická uzlina • chemoterapeutické režimy

SUMMARY

Tesarova, P. Neoadjuvant treatment of breast cancer According to randomised studies, neoadjuvant systemic treatment has the same impact on patient mortality as adjuvant treatment. Preoperative systemic treatment is primarily meant to decrease the size of a tumour in breast or lymphatic nodes and improve it operability. Just like adjuvant treatment, systemic treatment affects minimally residual disease and has an impact on survival.

KEY WORDS

tumour type • adjuvant treatment • neoadjuvant treatment • sentinel lymphatic node • chemotherapeutic regimens

Neoadjuvantní léčba (NAT) je systémová terapie předřazená před chirurgický výkon makroskopicky odstraňující karcinom prsu. Cílem systémové předoperační léčby je podobně jako u léčby zajišťovací, adjuvantní, snížit pravděpodobnost vzdálené rekurence. Unikátním dopadem neoadjuvance je ale zmenšení nádoru s možným dosažením tzv. patologické kompletní remise (pCr) (ypT0/is ypN0), tedy dosažení nepřítomnosti invazívního nádoru v histologickém vyšetření operovaného prsu. Výhodou neoadjuvantní léčby je možnost průběžného hodnocení úspěšnosti léčby. Patologická kompletní remise je zástupným léčebným cílem. Přítomnost nebo nepřítomnost reziduálního invazívního nádoru po ukončení neoadjuvantní léčby je zvláště u triple negativního a HER2 pozitivního nádoru významným prognostickým faktorem rizika návratu choroby.(1) Neoadjuvantní systémová léčba vykazuje podle randomizovaných studií stejný dopad na mortalitu nemocných jako léčba adjuvantní.(2) Vhodnými kandidátkami pro neoadjuvantní léčbu jsou především nemocné s lokálně pokročilým karcinomem prsu (st. IIB–IIIC). Předoperační léčbu je možné také indikovat u nemocných s operabilním karcinomem prsu, které by ale nebyly indikovány k prs šetřícímu výkonu. Zmenšení nádoru (down-sizing) neoadjuvancí může znamenat dosažení lepšího kosmetického výsledku. U nemocných s časným karcinomem prsu triple negativním nebo HER2 pozitivním je vysoká naděje na dosažení pCR.(3) Také u pacientek s infiltrací uzlin je neoadjuvantní léčba výhodou, protože je může ušetřit exenterace axily, neboť vyšetření sentinelové lymfatické uzliny (SNL) v rámci operace s následnou radioterapií nevyžaduje provedení exenterace axily, která je spojená s vyšším výskytem lymfedému. Dalším případem vhodného zařazení neadjuvantní léčby je situace, kdy nemocná nemůže být nejprve operovaná, například v těhotenství.

PODMÍNKY INDIKACE NEOADJUVANTNÍ LÉČBY

Před zahájením léčby je nutné znát typ nádoru, jeho imunohistochemické charakteristiky, především přítomnost hormonálních receptorů a overexpresi HER2. Pokud existuje naděje na takové zmenšení nádoru, které umožní prs šetřící výkon, pak je vhodné nádor označit klipem. Pro rozhodnutí o indikaci k neoadjuvantní léčbě je zásadní informace o infiltraci axilárních spádových uzlin. Pokud má nemocná ve stejnostranné axile uzliny hmatné nebo bylo vysloveno podezření na jejich infiltraci na ultrazvuku, doporučuje se biopsie uzlin k vyloučení jejich falešné pozitivity a označení verifikovaných uzlin klipem, aby bylo možné provádět po neoadjuvanci vyšetření sentinelové uzliny i dalších označených uzlin. Odebrání sentinelové uzliny před zahájením neoadjuvantní systémové léčby je v současné době považováno spíše za nadbytečnou proceduru. Pacienti s klinicky negativními uzlinami absolvují odběr sentinelové uzliny před zahájení neoadjuvance; pokud je negativní, už se po ukončení léčby neprovádí v axile žádný zákrok, pokud pozitivní, po neodjuvantní léčbě následuje exenterace nebo radioterapie, podle preferencí pacienta a celkové situaci po operaci. K ablaci je lépe doplnit exenteraci, k prs šetřícímu výkonu záření.(4)

PŘÍNOSY NEOADJUVANTNÍ TERAPIE

Neoadjuvantní chemoterapie (NACT) je spojená s vysokým procentem klinických odpovědí a vyšší pravděpodobností dosažení konzervativního výkonu, který nebyl možný před léčbou. Nicméně NACT nezlepšuje DFS (disease-free survival) ani OS (overall survival) ve srovnání s adjuvantní chemoterapií.(5) Výsledky NACT dokládá metaanalýza z roku 2007, která zahrnovala data od 5500 žen zařazených do klinických studií s NACT v letech 1991–2001.(6) Ve srovnání s adjuvantní chemoterapií NACT snižuje počet radikálních mastektomií ((HR] 0,71, 95% CI 0,67–0,75). Poskytuje nemocným stejné DFS (HR 0,97, 95% CI 0,89–1,07) a OS (HR 0,98, 95% CI 0,87–1,09) a lehce zvyšuje riziko lokoregionální rekurence (HR 1,21, 95% CI 1,02–1,43), což je pravděpodobně důsledek většího počtu prs šetřících výkonů po NACT, naštěstí bez dopadu na OS a DFS. Patologická kompletní remise (pCr), dosažená po NACT, má prognostický význam (Obr. 1).(7) Tyto nemocné mají signifikantně lepší DFS (HR 0,48, 95% CI 0,37–0,63) i OS (HR 0,48, 95% CI 0,33–0,69). Tato nesporná výhoda je vyjádřena především u nemocných s vysoce proliferativními typy nádorů, triple negativním karcinomem (TNBC); (event-free survival (EFS] HR 0.24) a HER2+ karcinomem prsu (EFS HR 0,39 for pCR) (Obr. 2).(7) Prognostický význam pCr u pacientek s hormonálně dependentním nádorem je stejně jako pravděpodobnost jejího dosažení NACT menší.

VOLBA REŽIMU

Chemoterapeutické režimy, které používáme v adjuvantní léčbě, využíváme také v neoadjuvanci, jsou to především kombinace založené na antracyklinech a taxanech (AC-T, AC-D) nebo výjimečně neantracyklinové režimy u pacientek s kontraindikací antracyklinů. Pacientky s hormonálně dependentním nádorem mohou profitovat z neoadjuvantní hormonoterapie. To se týká především pomenopauzálních nemocných, s nádory s nízkou růstovou aktivitou a vysokou expresí hormonálních receptorů, nebo těch nemocných, které nejsou schopné absolvovat chemoterapii. U nemocných s HER2+ nádorem vždy zařazujeme do neoadjuvantní léčby kromě chemoterapie také anti HER2 terapii. V rámci klinických studií je testována řada experimentálních postupů, například zařazení anti-VEGF léčby, použití PARP (poly ADP-ribóza polymeráza) inhibitorů a neobvyklých chemoterapeutických režimů. U pacientek s triple negativním karcinomem a paralelní BRCA1/2 pozitivitou je možné využít vysokou chemosenzitivitu nádorů a zvláštní citlivost k platinovým derivátům a zařadit do neoadjuvantní léčby karbo- nebo cisplatinu s vysokou pravděpodobností dosažení pCr, ale bez konzistentního dopadu na vzdálené cíle, jako jsou OS a DFS. V GBG GeparQuattro studii s kapecitabinem přidaným ke standardnímu režimu s antracykliny a taxany bylo 1421 žen randomizováno k terapii EC-D nebo EC-DC. Přidání kapecitabinu ale nezvyšovalo procento pCr.(8) Také studie NSABP-40 nepotvrdila přínos přidání gemcitabinu nebo kapecitabinu k docetaxelu.(9) Zařazení antiangiogenních preparátů do neoadjuvance zkoumala řada klinických studií, nicméně přesto, že některé prokázaly dosažení vyššího procenta pCr, má terapie také významně vyšší rizika. Například v německé studii GeparQuinto zvyšovalo přidání bevacizumabu k chemoterapii procento pCr u hormonálně negativních nemocných.(10) Naopak ve studii NSABP B-40 ke zvýšení počtu pCr u HR (hormonální receptor) negativních pacientů nedošlo, ale větší počet pCR zaznamenala skupina HR+ nemocných.(11) Ve studii Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40603 došlo po přidání bevacizumabu k zvýšení počtu pCr v prsu, ale nikoliv v prsu a axile.(12) Přidání bevacizumabu nesnižuje riziko rekurence.(13) Ve všech studiích ale bevacizumab zvyšuje procento nežádoucích účinků stupně 3 a 4, jako například febrilní neutropenie, hypertenze a mukozitidy. U pacientů byly zaznamenány i chirurgické komplikace, horší hojení ran, krvácení a tromboembolické příhody.
Dalším možným přístupem je takzvaná, podle odpovědi upravená sekvenční léčba, která vychází z individuálního optimálního terapeutického schématu podle reakce nádoru na léčbu podle frekventních zobrazovacích kontrol.(14) Ale na základě dostupných informací zatím nelze tento přístup paušálně doporučit. V německé studii Gepar Trio dostávalo 2090 pacientek dva cykly TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid) po třech týdnech; ty, které neodpověděly, byly randomizovány k pokračování v terapii 4krát TAC nebo léčbě čtyřmi cykly vinorelbin + kapecitabin. Jestliže odpověděly, byly randomizovány k dalším čtyřem cyklům nebo šesti cyklům TAC. Třicet procent nemocných po dvou cyklech nesplnilo kritéria odpovědi. Oba pokračující režimy (TAC vs. NX) dosahovaly stejné sonografické odpovědi (51 %), pCR (6 vs. 5 %) i konzervativních výkonů (60 vs. 57 %). Ty pacientky, které pokračovaly v osmi cyklech TAC vs. šest cyklů TAC, dosahovaly pCr s vyšší pravděpodobností (24 vs. 21 %) a měly delší DFS (HR 0,78).(14) SLEDOVÁNÍ ÚČINKU NEOADJUVANTNÍ LÉČBY

V průběhu terapie jsou nemocné pravidelně sledovány klinicky a ultrasonograficky k posouzení odpovědi na léčbu Zatímco klinické vyšetření se provádí zpravidla před každým cyklem, sonografická kontrola nemá žádná přesně stanovená pravidla. Je nepochybně indikovaná při klinické progresi, ale obvykle se provádí k potvrzení klinické odpovědi vždy po několika léčebných cyklech, nejpozději před rozhodnutím o chirurgickém výkonu. Nemocné, které absolvovaly MRI před NACT, mohou profitovat z jejího opakování před operací s přesnějším odhalením rozsahu nádoru. Standardně není důvod provádět rebiopsii po neoadjuvantní léčbě nebo v jejím průběhu.(15) Po ukončení neoadjuvantní léčby by měla pacientka podstoupit chirurgický zákrok, optimálně co nejdříve po odeznění možných nežádoucích účinků chemoterapie, nejpozději ale do šesti týdnů.(16) Řada studií potvrdila dobrou korelaci mezi klinickým vyšetřením a US, mamografickým či MRI zobrazením a konečnou patologickoanatomickou analýzou chirurgického preparátu.(17)

CHIRURGICKÉ ŘEŠENÍ

Optimální chirurgické řešení axilárních uzlin závisí na případné pozitivitě uzlin před zahájením NAT, která byla posouzena ultrazvukově či punkcí tenkou jehlou nebo core cut biopsií, či dokonce vyšetřením sentinelové uzliny (SNL). Pacientky, které měly před zahájením NAT negativní uzliny v axile, jsou indikovány k provedení biopsie SNL. Tuto taktiku podporují výsledky metaanalýzy 72 prospektivních randomizovaných studií s 7400 zařazenými ženami s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které podstoupily SNL po NAT. Z nich 89,6 % mělo pozitivní SNL a pouze 14,2 % mělo falešně negativní.(18) Pacientky s nálezem metastázy v SNL jsou indikovány k exenteraci axilárních uzlin (ALND). U nemocných s více než jednou pozitivní uzlinou je vhodné indikovat radioterapii axily. Na základě studie Amaros je možné nahradit ALND radioterapií spojenou s menší morbiditou u pacientek s limitovaným axilárním postižením (N1mic/ N1a).(19) Exenterace axily je nezbytná tam, kde se sentinelová uzlina nezobrazila.
V případě pozitivních uzlin je, u pacientek s masivním postižením (N2,N3) před zahájením neoadjuvance, nutné po jejím ukončení provést exenteraci axily bez ohledu na odpověď po NAT v uzlinách. U nemocných s postižením N1 nebo N0 s pozitivní biopsií z uzliny je další léčba závislá na odpovědi na NAT. U nemocných, u kterých perzistuje pozitivita uzlin (ycN1), je nutno indikovat exenteraci axily, u těch, u kterých jsou uzliny klinicky negativní (ycN0) a negativní i na ultrazvuku, připadá v úvahu provedení SNL, které je výhodné kombinovat s odstraněním klipem nebo uhlíkem označených původně infiltrovaných uzlin. Doporučení vycházejí z výsledků studie ACOSOG Z1071 u 611 nemocných s NACT, s cN1-2 před léčbou, které po neoadjuvanci absolvovaly ultrazvuk, označení SNL a exenteraci axily.(20) Sedmdesát dva procent nemocných se suspektním UZ vyšetřením po NAT mělo pozitivní uzliny. Využití ultrazvuku k indikaci SNL redukovalo falešně negativní nálezy v SNL na 10 %. Nemocné, které mají klinické nebo ultrazvukové podezření a perzistenci nádoru v uzlinách, jsou indikovány k exenteraci axily. Ty, které mají UZ již bez podezření na infiltraci, jsou indikovány k odběru SNL, případně s označenými nebo zaklipovanými původně podezřelými uzlinami. Nemocné, které mají pozitivní sentinelovou uzlinu, nebo se uzlina nezobrazila nebo je pozitivní nesentinelová uzlina, jsou indikovány k exenteraci axily. Pokud jsou uzliny po NACT negativní (ypN0), není třeba provádět exenteraci, i když výhodné je mít alespoň dvě SNL a případně pak indikovat radioterapii axily na základě původního postižení. Možnost exenterace a radioterapie je ale třeba individuálně konzultovat s pacientkou.
Po neoajuvantní chemoterapii je možné absolvovat prs šetřící výkon, pokud to dovolí rozsah tumoru. Dosažení prs šetřícího výkonu zůstává stále jedním z nejvýznamnějších cílů neoadjuvantní léčby. V rámci patologického vyšetření není vyšetření ER, PR a HER2 nutno opakovat, pokud bylo provedeno v diagnostické biopsii. Přestože jsou vzácně popisovány změny ve vyjádření těchto parametrů v nádoru, není zřejmé, zda jsou způsobeny skutečnou změnou nádorové populace či přímým efektem NAT.(21) Doporučuje se tedy při volbě léčby spíše zohlednit stav před NAT.

ADJUVANTNÍ LÉČBA PO NEOADJUVANTNÍ LÉČBĚ

Adjuvantní léčba po NAT je indikovaná v podobě radioterapie po prs šetřícím výkonu v závislosti na typu operace a velikosti tumoru a infiltraci regionálních uzlin před zahájením léčby. Pro hormonálně dependentní karcinom je vhodné adjuvantně užívat hormonoterapii. Pro nemocné s HER2 negativním nádorem bez hormonální dependence, pokud nedošlo k dosažení kompletní patologické remise, je možné uvažovat podle výsledků klinických studií – přesto, že to není dosud standardní postup – o další konsolidační chemoterapii, například kapecitabinem (CREATE-X) nebo terapii kyselinou zolendronovou dvakrát ročně (ABSCG 12). Ve studii CREATE-X právě nemocné s triple negativní karcinomem profitovaly z další adjuvantní léčby kapecitabinem s významným prodloužením života ((HR] 0,58, 95% CI 0,39–0,87).(22) Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu pokračují po operaci v terapii herceptinem do jednoho roku.

TRIPLE NEGATIVNÍ KARCINOM PRSU

Začlenění karboplatiny do neoadjuvance u triple negativních karcinomů prsu (TNBC) zůstává kontroverzní. Důvodem je nekonzistentní vztah léčby karboplatinou v neoadjuvanci a prodloužení doby bez progrese. Dvě klinické studie, Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40603 a German Breast Group (GBG) GeparSixto, prokázaly zvýšení počtu pCr v případě kombinace karboplatiny se standardní neoadjuvantní léčbou antracykliny a taxany,(11, 23) ale přesto ve studii CALGB 40603 nedošlo k prodloužení EFS (event free survival),(12) ale ve studii GeparSixto korelovalo dosažení vyššího procenta pCR s navýšením prodloužení EFS o 10 %.(23) V obou studiích nedošlo ke zvýšení počtu prs šetřících výkonů, ale zato k navýšení toxicity. Z toho důvodu není začlenění karboplatiny v současné době standardem NACT u TNBC. Ve studiích se prověřuje selektivní účinek neoadjuvantní karbo- či cisplatiny u BRCA1/2 pozitivních nemocných, které jsou k léčbě platinovými deriváty zvlášť citlivé.

HER2+ KARCINOM PRSU

Neoadjuvantní léčba lokálně pokročilých HER2+ karcinomů prsu je indikovaná především s cílem dosáhnout lepší operability. Krátce po zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby časného HER2 pozitivního karcinomu prsu byl trastuzumab také předmětem řady neoadjuvantních studií u HER2 pozitivního, lokálně pokročilého nádoru s HER2 overexpresí. První randomizovaná studie byla předčasně zastavena už po dokončení léčby prvních 34 pacientek, protože neoadjuvantní chemoterapie s paklitaxelem, následovaným FEC režimem s trastuzumabem, prokázala statisticky významně lepší efekt v rameni s trastuzumabem, pCR (ypT0/is ypN0) bylo dosaženo v 66,7 % (95% CI, 43–84 %) (n = 8) ve srovnání s pCr 25 % (95 % CI, 9,1–51,2 %) v rameni s chemoterapií (n = 16; p = 0,016). Mezinárodní studie fáze 3 NOAH (Neoadjuvant Herceptin in Patients With HER2-Positive Locally Advanced Breast Cancer) byla první randomizovaná studie s přidáním trastuzumabu k chemoterapii. Celkem 235 pacientů

s HER2+ karcinomem prsu bylo randomizováno k léčbě trastuzumabem s chemoterapií na bázi antracyklinů a taxanů a nebo chemoterapií samotnou. V rameni s trastuzumabem bylo procento dosažených pCr téměř dvojnásobné, 38 % vs. 19 %; p=.001; ypT0/is, biopsie zcela bez invazívní složky nádoru pak, 43 % vs. 22 %; p = 0,0007). Tříleté přežití bez komplikací bylo také lepší při léčbě trastuzumabem (71 % vs. 56 %; HR, 0,59; 95% CI, 0,38–0,90; p = 0,013). Po follow-up v délce 5,4 roku byl zjevný trend k prodloužení celkového přežití (OS), i když ne statisticky signifikantní (74 % vs. 63 %; HR, 0,66; 95% CI, 0,43–1,01; p = 0,055). Velmi nízká byla i incidence symptomatického srdečního selhání (1,7 %; n = 2) v rameni s trastuzumabem a antracykliny.(24) Tyto příznivé výsledky potvrdila potom i studie GeparQuattro (Neoadjuvant Treatment With Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer) ověřující postavení kapecitabinu v neoadjuvanci. Chemoterapie byla u HER2+ karcinomů prsu kombinovaná s trastuzumabem. Celkové procento pCR (ypT0/ is ypN0) bylo zaznamenáno u 41,4 % HER2+ nemocných a 17,8 % pacientek s HER2 onemocněním.(25) V neoadjuvantní indikaci byl testován i tyrozinkinázový inhibitor lapatinib. Preklinické zkoušky potvrdily synergii mezi lapatinibem a trastuzumabem, což bylo důvodem zařazení kombinovaného ramene i do klinických studií. V největší studii NeoALTTO (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation) bylo 455 nemocných s HER2+ karcinomem prsu léčeno s neoadjuvantním záměrem trastuzumabem nebo lapatinibem s paklitaxelem, nebo kombinovaným ramenem s oběma preparáty cílené léčby. Procento pCr bylo signifikantně vyšší v kombinovaném rameni než v rameni s monoterapií trastuzumabem (51,3 % vs. 29,5 %; p = 0, 0001). Poměr pCR byl vyšší v trastuzumabovém rameni než v rameni s lapatinibem samotným, i když to nebylo statisticky významné. Publikovány byly i výsledky celkového přežití bez komplikací po třech letech sledování (trastuzumab, 76 %; lapatinib, 78 %; kombinace, 84 %; p =.33) i celkového přežití OS (90 %, 93 %, 95 %).(26) V jiné studii National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-41 (NSABP B-41: A Randomized Phase III Trial of Neoadjuvant Therapy for Patients With Palpable and Operable Breast Cancer) kombinace lapatinibu a trastuzumabu s chemoterapií nezvyšovala signifikantně procento pCR. Ty pacientky, které ale pCr dosáhly, měly stejně jako ve studii NeoALTTO (Obr. 3) lepší tříleté EFS, (HR, 0,38; p = 0,0003) a OS (HR, 0,35; p = 0,005), to se ale netýkalo nádorů s koexpresí HR.(27) Další zlepšení efektu neoadjuvantní léčby HER2+ karcinomů prsů přinesla kombinovaná léčba pertuzumab plus trastuzumab. Studie fáze 2 TRYPHAENA (A Study of Pertuzumab in Combination With Herceptin and Chemotherapy in Patients With HER2-Positive Breast Cancer) a NeoSphere (A Study of Pertuzumab in Combination With Herceptin in Patients With HER2 Positive Breast Cancer) (Obr. 4) studovaly kombinaci chemoterapie s pertuzumabem. Primárním cílem i ve studii Neosphere bylo také dosažení pCR , které bylo častější ve skupině s docetaxelem a pertuzumabem s trastuzumabem než ve skupině s docetaxelem a trastuzumabem (45,8 % vs. 29 %, p =0,014). Konzistentně s výsledky ostatních studií bylo pCR vždy vyšší u pacientek s HR negativním karcinomem prsu. Na základě analýzy pětiletého přežití korelovalo pCR s PFS (progression free survival).(28, 29) Po pěti letech došlo k signifikantnímu prodloužení PFS a DFS ve skupině léčené kombinací pertuzumabu, trastuzumabu a docetaxelu, což je v souladu s dříve publikovanými výsledky této studie, a potvrzuje se tak přínos přidání pertuzumabu k trastuzumabu a docetaxelu v neoadjuvantní terapii nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Dosažení totální patologické kompletní remise může být časným indikátorem příznivých dlouhodobých výsledků léčby.
V neoadjuvanci byl testován také trastuzumab emtansin (T-DM1). V rámci studie ADAPT (Adjuvant Dynamic MarkerAdjusted Personalized Therapy Trial Optimizing Risk Assessment and Therapy Response Prediction in Early Breast Cancer) bylo randomizováno 376 pacientek s HER2+ HR+ k neoadjuvantní terapii TDM1, TDM1 s hormonoterapií a nebo trastuzumabem s hormonoterapií. Procento pCR bylo po pěti letech nejvyšší v rameni TDM1 (41,0 % vs. 41,5 % vs. 15,1 %; p < .001). Přidání hormonoterapie již ale nezvyšovalo počet dosažených pCr.(30) Ve studii KRISTINEa TRIO-021 (A Study Comparing Kadcyla Plus Perjeta Treatment to Chemotherapy Combined With Herceptin Plus Perjeta in Patients With HER2-Positive Breast Cancer; NCT02131064) byl v neoadjuvanci studován pertuzumab s TDM1 a chemoterapie, docetaxel + karboplatina s trastuzumabem. Ačkoliv bylo procento pCR v rameni s trastuzumabem a docetaxelem 44,4, v rameni s chemoterapií bylo procento ještě vyšší (55,7).
I-SPY 2 (Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer) je studie fáze dvě, která v neoadjuvantní indikaci porovnává několik léků v osmi ramenech: T-DM1/ pertuzumab, pertuzumab/trastuzumab, neratinib, ganitumab/ metformin, v kombinaci se standardní chemoterapií s primárním cílem procent dosažených pCR. Procento patologických remisí významně zvyšuje neratinib (56 % vs. 33 %), který se kvalifikoval k dalšímu studiu rámci studie I-SPY 3.(31) Obvykle se používají antracykliny, taxany s trastuzumabem a pertuzumabem (studie Tryphaena, Neosphere). Preferovaná je konkurentní cílená léčba s taxany. Pertuzumab je možné nepodat nemocným s HER2+ karcinomem ve stadiu I nebo pacientkám s komorbiditami, křehkým pacientkám, kde bychom se obávali vyšší toxicity kombinace. Ostatní nemocné z této kombinace profitují. Pro nemocné s hormonálně dependentním karcinomem prsu, které nejsou vhodné k chemoterapii, je možné kombinovat trastuzumab a hormonoterapii s eventuálním přidáním pertuzumabu. Po operaci by měla následovat roční adjuvantní monoterapie trastuzumabem. Přidání chemoterapie v adjuvanci nemá oporu ve výsledcích klinických studií.

HORMONÁLNĚ DEPENDENTNÍ NÁDOR

V rámci neoadjuvantní léčby upřednostňujeme chemoterapii před hormonální léčbou i u hormonálně dependentních nádorů, které mají naději na odpověď na chemoterapii (např. z důvodu vyšší proliferační aktivity). Hormonální neoadjuvance je alternativou pro ženy, které jsou zatíženy komorbiditami nebo mají kontraindikaci chemoterapie, nebo pro ty, které mají lokálně pokročilý nádor s vysokou expresí hormonálních receptorů a jsou HER2 negativní. Takové nádory, především luminal A, může hormonoterapie významně zmenšit, ale dosažení pCr je spíše raritní. Pro pomenopauzální ženy je první metodou volby, vzhledem k účinnosti, inhibitor aromatázy po dobu 4–6 měsíců. V hormonoterapii pak pokračují i adjuvantně.(32)

PROGRESE PŘI NEOADJUVANTNÍ LÉČBĚ

U nemocných, které špatně odpovídají na NAT (méně než 5 %) a jejich nádor je operabilní, je indikováno ukončení neoadjuvantní léčby a operace. Nemocné, které progredují a mají inoperabilní nádor, jsou vhodné k zahájení druhé linie chemoterapie nebo chemobioterapie.(33)

ZÁVĚR

Předoperační systémová léčba má především zmenšit nádor v prsu nebo uzlinách a zlepšit jeho operabilitu. Stejně jako adjuvantní systémová léčba ovlivňuje minimální reziduální nemoc a má dopad na prodloužení DFS i OS.
Případnou infiltraci uzlin v axile před zahájení NAT ověřujeme pomocí ultrazvuku, metastatický rozsev v regionálních uzlinách je možné kontrolovat také biopsií, která je ale vzhledem k sousedství cévních svazků v určitých případech problematická, či vyšetřením sentinelové uzliny. V současné době se doporučuje vyšetřit SNL spíše až v rámci jednoho chirurgického zákroku po NAT. Při suspekci na infiltraci uzliny je také možné zavést k podezřelé uzlině klip, aby mohla být podrobně vyšetřená v rámci plánované operace po NAT.
V následné adjuvantní léčbě HER2 pozitivních nemocných se uplatňuje roční podávání herceptinu. Nemocné s hormonálně dependentním nádorem jsou léčeny adjuvantně hormonoterapií. Pokud po NAT dosáhneme prs šetřícího výkonu, jsou takové nemocné indikovány k adjuvantní radioterapii. Pacientky s kardiálními komorbiditami mohou v rámci neoadjuvance absolvovat terapii neantracyklinovými režimy. Některé nemocné s hormonálně dependentním nádorem mohou profitovat z hormonální neoadjuvantní léčby, která obvykle trvá 4–6 měsíců. Pacientky s HER2 pozitivním nádorem by měly absolvovat neoadjuvantně chemo-bioterapii s trastuzumabem a pertuzumabem. Přidání karboplatiny ke standardní chemoterapii v neoadjuvanci je zatím nestandardní. Zvyšuje procento pCR , ale není zřejmé, zda bude pozitivně ovlivňovat vzdálené cíle, DFS a OS. Po ukončení obvyklých 6–8 cyklů neoadjuvantní terapie je vhodné před chirurgickým zákrokem ověřit efekt léčby ultrazvukem a tak lépe naplánovat chirurgický výkon. U nemocných, u kterých bylo před NAT provedeno vyšetření SNL, se po NAT již neopakuje. Pacientky s infiltrací axilárních uzlin před NAT jsou indikované k exenteraci axily. Při metastatickém postižení uzlin (N2, N3) je doporučena adjuvantní radioterapie. Nemocné, které při NACT progredují a mají přesto operabilní tumor, je vhodné operovat. Nemocné, které progredují a mají inoperabilní tumor, by měly být léčeny další linií chemoterapie. Pokud se zjistí, že u nemocné nastala generalizace, pokračuje systémová terapie jako paliativní.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. GRALOW, JR., BURSTEIN, HJ., WOOD, W., et al. Preoperative therapy in invasive breast cancer: pathologic assessment and systemic therapy issues in operable disease. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 814. 2. MAMTANI, A., BARRIO, AV., KING, TA., et al. How Often Does Neoadjuvant Chemotherapy Avoid Axillary Dissection in Patients With Histologically Confirmed Nodal Metastases? Results of a Prospective Study. Ann Surg Oncol, 2016, 23, p. 3467. 3. VON MINCKWITZ, G., UNTCH, M., BLOHMER, JU., et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 1796.
4. SCHOTT, AF., HAYES, DF. Defining the benefits of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 1747.
5. CORTAZAR, P., ZHANG, L., UNTCH, M., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet, 2014, 384, p. 164.
6. MIEOG, JS., VAN DER HAGE, JA., VAN DE VELDE, CJ. Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005002.
7. CAREY, LA., WINER, EP. Defining success in neoadjuvant breast cancer trials. Lancet, 2014, 384, p. 115.
8. VON MINCKWITZ, G., REZAI, M., LOIBL, S., et al. Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 2015.
9. BEAR, HD., TANG, G., RASTOGI, P., ET AL. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med, 2012, 366, p. 310.
10. VON MINCKWITZ, G., EIDTMANN, H., REZAI, M., et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med, 2012, 366, p. 299. 11. SIKOV, WM., DIZON, DS., STRENGER, R., et al. Frequent pathologic complete responses in aggressive stages II to III breast cancers with every-4-week carboplatin and weekly paclitaxel with or without trastuzumab: a Brown University Oncology Group Study. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 4693.
12. SIKOV, WM., BERRY, DA., PEROU, CM., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol, 2015, 33, p. 13.
13. SIKOV, WM., BERRY, DA., PEROU, CM., et al. Event-free and overall survival following neoadjuvant weekly paclitaxel and dose-dense AC +/- carboplatin and/or bevacizumab in triple-negative breast cancer: outcomes from CALGB 40603 (Alliance). SABCS 2015; abstract S2-05.
14. HUOBER, J., VON MINCKWITZ, G., DENKERT, C., et al. Effect of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy in different biological breast cancer phenotypes: overall results from the GeparTrio study. Breast Cancer Res Treat, 2010, 124, p. 133.
15. ELLIS, MJ., SUMAN, VJ., HOOG, J., et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype – ACOSOG Z1031. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 2342.
16. SEGARA, D., KROP, IE., GARBER, JE., et al. Does MRI predict pathologic tumor response in women with breast cancer undergoing preoperative chemotherapy? J Surg Oncol, 2007, 96, p. 474.
17. MOCELLIN, S., GOLDIN, E., MARCHET, A., NITTI, D. Sentinel node biopsy performance after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer, 2016, 138, p. 472.
18. DONKER, M., VAN TIENHOVEN, G., STRAVER, ME., et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 1098122023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 1303.
19. BOUGHEY, JC., BALLMAN, KV., HUNT, KK., et al. Axillary Ultrasound After Neoadjuvant Chemotherapy and Its Impact on Sentinel Lymph Node Surgery: Results From the American College of Surgeons Oncology Group Z1071 Trial (Alliance). J Clin Oncol, 2015, 33, p. 3386.
20. BOUGHEY, JC., SIMON, VJ., MITTENDORF, EA., et al. The role of sentinel lymph node surgery in patients presenting with node positive breast cancer (T0-T4, N1-2) who receive neoadjuvant chemotherapy- results from the ACOSOG Z1071 trial. Cancer Res, 2012, 72, 94s.
21. VAN DE VEN, S., SMIT, VT., DEKKER, TJ., et al. Discordances in ER, PR and HER2 receptors after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rev, 2011, 37, p. 422.
22. LEE, SJ., TOI, M., LEE, ES., et al. A phase III trial of adjuvant capecitabine in breast cancer patients with HER2-negative pathologic residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (CREATE-X, JBCRG-04). 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium, Abstract S1-072015.
23. VON MINCKWITZ, G., LOIBL, S., SCHNEEWEISS, A., et al. Early survival analysis of the randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto). SABCS, 2015; abstract S2–04.
24. GIANNI, L., EIERMANN, W., SEMIGLAZOV, V., et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet, 2010, 375, p. 377.
25. UNTCH, M., LOIBL, S., BISCHOFF, J., et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 135.
26. BASELGA, J., BRADBURY, I., EIDTMANN, H., et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet, 2012, 379, p. 633.
27. ROBIDOUX, A., TANG, G., RASTOGI, P., et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 1183.
28. SCHNEEWEISS, A., CHIA, S., HICKISH, T., et aL. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracyclinefree chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol, 2013, 24, p. 2278. 29. GIANNI, L., PIENKOWSKI, T., IM, YH., et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol, 2016, 17, p. 791.
30. HURVITZ, SA., SYMMANS, WF., JUNG, KH., HUANG, CS. Pathologic complete response (pCR) rates after neoadjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1 (K]) + pertuzumab (P) vs docetaxel + carboplatin + trastuzumab + P (TCHP) treatment in patients with HER2-positive (HER2+) early breast cancer (EBC) (KRISTINE). J Clin Oncol, 2016, 34S, ASCO #500.
31. PARK, JW., LIU, MC., YEE, D., et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med, 2016, 375, p. 11.
32. COATES, AS., COLLEONI, M., GOLDHIRSCH, A. Is adjuvant chemotherapy useful for women with luminal a breast cancer? J Clin Oncol, 2012, 30, p. 1260.
33. KAUFMANN, M., HORTOBAGYI, GN., GOLDHIRSCH, A., et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update.
J Clin Oncol, 2006, 24, p. 1940.

O autorovi| Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika e-mail: petra.tesarova@vfn.cz

Obr. 1 pCr jako zástupný marker účinku NAT
Obr. 2 Rozdíl v dosažení pCR u různých molekulárněbiologických subtypů karcinomu prsu
Obr. 3 NeoALTTO studie
Obr. 4 pCR ve studii Neosphere

Ohodnoťte tento článek!