Neopioidní analgetika – farmakologie a léčebné využití

Titulní obrázek

Dřívější dělení na centrálně a periferně působící analgetika již nelze považovat za korektní. V současnosti je již známo, že při zánětlivých procesech vznikají opioidní receptory i na periferii, a tyto receptory jsou částečně zodpovědné za analgetický účinek morfinu…

Klíčová slova

kyselá antipyretická analgetika • nekyselá antipyretická analgetika • blokáda cyklooxygenázy • analgetické a antipyretické působení

Rozdělení analgetik

Dřívější dělení na centrálně a periferně působící analgetika již nelze považovat za korektní. V současnosti je již známo, že při zánětlivých procesech vznikají opioidní receptory i na periferii, a tyto receptory jsou částečně zodpovědné za analgetický účinek morfinu. Na druhé straně účinkují periferně účinná nesteroidní antiflogistika také vcentrálním nervovém systému a velmi výrazný je jejich účinek voblasti míšních synapsí.

Na základě těchto poznatků se analgetika dělí na opioidní a neopioidní. Do skupiny opioidních analgetik jsou zařazovány jak přírodní, tak syntetické preparáty. Do neopioidní skupiny se řadí analgetika, která se neváží na opioidní receptory. Některá mají ještě antipyretický účinek, jiná mají při vhodném dávkování antipyretický i antiflogistický účinek. Většina neopioidních analgetik má středně silný analgetický účinek. Na rozdíl od analgetik opioidního typu nejsou návyková, neovlivňují dechové centrum a nepůsobí obstipaci.

Dělení neopioidních analgetik Podle chemické povahy a místa účinku se neopioidní analgetika dělí do následujících podskupin:● kyselá antipyretická analgetika, synonymum nesteroidní antirevmatika,● nekyselá antipyretická analgetika,● analgetika bez antipyretického-antiflogistického účinku.

Kyselá antipyretická analgetika Kyselina acetylsalicylová, ibuprofen a diklofenak jsou typickými představiteli antipyretických analgetik (synonymum antiflogistická analgetika). Léky této skupiny mají antipyretické, protizánětlivé a analgetické působení. Jejich disociační konstanta má kyselý charakter (pKa = 3,5-5,0).

Substance řazené do této skupiny se vkrv i výrazně váží na plazmatické bílkoviny. Tyto chemické a fyzikální vlastnosti jsou zásadní pro jejich intenzívní protizánětlivý účinek. Ve formě vázané na plazmatické proteiny jsou transportovány do zánětlivé tkáně, kde je zvýšená kapilární permeabilita pro bílkoviny s navázanými léčivy. Naproti tomu průnik do tkání s normální permeabilitou kapilár není tak velký.

Díky sníženému pH vzánětliv é tkáni se tyto antiflogistické substance uvolní z vazby na bílkovinu a v této formě difundují přes membránu do buněk. Jakmile proniknou do nitra buňky s neutrálním pH, přejdou do neionizované formy, což ztíží jejich únik z buňky. Nesteroidní antirevmatika v neionizované formě snadněji prostupují lipoidními membránami, což významně ovlivňuje jejich distribuci v buňce i celém organismu.

V dalším textu zmíníme dominantně farmakologii kyseliny acetylsalicylové jako ilustračního prototypu léků této skupiny a dále pak ibuprofenu a diklofenaku, neboť tyto dva léky jsou obecně považovány z celé skupiny kyselých antipyretických analgetik za nejvhodnější pro léčbu bolesti, neboť poměr žádoucích ku nežádoucím účinkům je nejvyšší. Zmíníme však i další léky této skupiny.

Všechna kyselá antipyretická analgetika mají ve vyšších dávkách také antiflogistické účinky. Pro tyto antiflogistické účinky jsou výše jmenované, ale i další substance používány v rámci léčby zánětlivých revmatických onemocnění. (Četné další substance, jako indometacin, piroxikam, jsou používány dominantně v indikaci antiflogistik u revmatoidních chorob.) Z tohoto důvodu se jim také říká nesteroidní antiflogistika. Kyselá antipyretická analgetika a nesteroidní antiflogistika jsou tedy synonyma, u nichž je podle dávky zdůrazněn buď analgetický, nebo antiflogistický účinek.

Nekyselá antipyretická analgetikaNemají kyselý charakter (jak říká název skupiny) a jsou jen z malé části vázána na bílkoviny plazmy. Nedochází tedy k jejich kumulaci vzánětliv é tkáni a nepůsobí protizánětlivě. Skupina nekyselých antipyretických analgetik je ve srovnání s předchozí poměrně málo početná. Nejpoužívanějšími zástupci této skupiny jsou paracetamol a metamizol. Paracetamol je obsažen ve velkém počtu preparátů, metamizol je obsažen vpřípravcích Algifen, Baralgin, Novalgin.

Dále do skupiny nekyselých antipyretických analgetik patří celá skupina pyrazolonových derivátů, od nejstaršího zástupce fenazonu, přes propyfenazon, aminofenazon (zvaný též amidopyrin nebo pyramidon) po metamizol. Fenazon se již v ČR nepoužívá, propyfenazon a aminofenazon jsou součástí některých stále používaných kompozitních preparátů. Nejvíce je dnes asi používán rozpustný derivát aminofenazonu zvaný metamizol.

Uvedené pyrazolony se zásadně liší svými vlastnostmi od strukturálně podobných pyrazolidindionů, jako je fenylbutazon (který byl dříve u nás registrovaný pod názvem Tomanol a Phenylbutazon), které se díky svému kyselému charakteru hromadí v zánětlivé tkáni. Proto se také používaly pro léčbu revmatických chorob. Jejich terapeutická šíře však nebyla tak velká, jako u ostatních léků, a proto jsou dnes vyřazeny.

Neopioidní analgetika bez antipyretickéhoantiflogistického účinkuČistě analgetický účinek mají substance flupirtin a nefopam, přípravky s těmito účinnými látkami však u nás nejsou registrovány a uvádíme je jen pro kompatibilitu se zahraničními učebnicemi.

Princip účinku antipyretických analgetik – blokáda cyklooxygenázy

Kyselá i nekyselá antipyretická analgetika inhibují cyklooxygenázu, byť různými mechanismy. Kyselina acetylsalicylová inhibuje cyklooxygenázu ireverzibilně tím, že ji acetyluje. Díky tomu je ireverzibilně také inhibována agregace trombocytů. Kyselina salicylová a ibuprofen naproti tomu blokují cyklooxygenázu kompetitivně a tedy reverzibilně. Z tohoto důvodu nemají výrazný antiagregační vliv na trombocyty.

V případě paracetamolu je účinek méně jasný, předpokládá se, že některý jeho metabolit vychytává hydroxyperoxidové radikály, které jsou nutné k aktivaci cyklooxygenázy. Inhibice cyklooxygenázy je v tomto případě reverzibilní, ale nekompetitivní. Nově se udává, že paracetamol blokuje cyklooxygenázu 3 v CNS. O způsobu inhibice cyklooxygenázy pyrazolonovými deriváty není moc známo, nicméně tento účinek je předpokládán na základě jejich antipyretického působení. Analgetické substance flupirtin a nefopam (v ČR neregistrované) však tento enzym neinhibují.

Analgetické a antipyretické působení neopioidních analgetik

Kyselá antipyretická analgetikaTlumí bolest tím, že snižují vznik komediátorů bolesti v zánětlivém či nádorovém ložisku, za která lze považovat jak PGE2, tak prostacyklin PCI2, jejichž tvorba se působením nox zvyšuje. Tyto látky senzibilizují nociceptivní neurony, jejich A a C vlákna na mediátory bolesti, kterými jsou například bradykinin, histamin a serotonin. Snižují hranici, při jejímž překročení vzniká bolestivý impuls.

Mimo tento periferní mechanismus, který je pravděpodobně dominantní při analgezii navozené kyselými antipyretickými analgetiky, jsou dnes popisovány analgetické účinky těchto léků také v zadních míšních rozích a v jejich nadřazených strukturách podílejících se na vedení bolesti. Antipyretický účinek léků této skupiny nelze vysvětlit jinak než blokádou cyklooxygenázy na úrovni hypotalamu, kde je zvýšená hematoencefalická prostupnost.

Nekyselá antipyretická analgetikaMají ve srovnání s preparáty předchozí skupiny podstatně nižší inhibiční vliv na cyklooxygenázu v ložiscích zánětu. Naproti tomu se poměrně snadno dostávají do centrálního nervového systému, kde se jejich analgetický účinek vysvětluje slabou blokádou cyklooxygenázy v mozkové tkáni. Předpokládá se, že hlavním místem jejich účinku jsou zadní rohy míšní a mozek, kde pravděpodobně blokují cyklooxygenázu 2, která je konstitutivně exprimována ve tkáních testes, macula densa a mozku.

Analgetika bez antipyretického a antiflogistického účinku Do této skupiny patří flupirtin a nefopam, které mají jiný, na cyklooxygenáze nezávislý mechanismus účinku ve spinální nebo supraspinální oblasti.

Antipyretický účinek Antipyretický účinek kyselých a nekyselých antiflogistik spočívá také v blokádě cyklooxygenázy. Horečka je vyvolávána exogenními pyrogeny (viry nebo částmi buněčné membrány G-baktérií a dalšími látkami), které spouští komplexní kaskádu, na jejímž konci je zvýšení teploty.

Nežádoucí účinky antipyretických analgetik (Tab. 1)

K nejvážnějším nežádoucím účinkům při léčbě antipyretickými analgetiky nebo nesteroidními antiflogistiky patří postižení trávicího ústrojí, ledvin, jaterního parenchymu a rozvoj nesteroidními antiflogistiky indukovaného bronchospazmu u nemocných s astmatem indukovaným aspirinem.

Skutečnost, že poškození při dlouhodobém dávkování se koncentruje pouze na určité orgány, souvisí s nerovnoměrným rozdělením tkáňových koncentrací. Nejvyšší jsou samozřejmě v kyselém prostředí tkáně s aktivním zánětem, z fyziologických orgánů má nejvyšší tkáňovou koncentraci žaludeční stěna, ledviny, játra a kostní dřeň, a proto v těchto lokalizacích se nežádoucí účinky projevují nejvíce. U každého léku lze jmenovat časté a vzácné nežádoucí účinky. Zde se omezíme jen na ty častější.

Poškození trávicího ústrojí Nejzávažnějším problémem při léčbě uvedenými preparáty je gastrointestinální intolerance. Tato intolerance obvykle vede k častému střídání jednotlivých druhů nesteroidních antirevmatik.

Postižení horní části trávicí trubice se dá rozdělit na mírné – dyspepsie, tlak za prsní kostí, břišní dyskomfort, a vážnější – žaludeční nebo duodenální vřed až život ohrožující perforace vředu.

Ne vždy však poškození žaludeční stěny ohlašují bolesti, u některých nemocných dochází ke krvácení ze žaludečního vředu bez varující bolesti. Nesteroidními antiflogistiky vyvolaná gastropatie se stává problémem epidemiologického rozsahu, který je způsoben širokým předepisováním těchto léků, zejména u starších nemocných. Přibližně u 20 % nemocných užívajících denně tyto léky lze endoskopicky zjistit eroze sliznice nebo vředy. Naopak můžeme říci, že přibližně 60 % nemocných vyšetřovaných pro krvácení a perforace žaludku užívá nesteroidní antiflogistika.

Nesteroidní antiflogistika poškozují stěnu trávicího ústrojí za přítomnosti kyseliny. Jsou známé následující mechanismy:- Lokální, fyzikálně-chemické poškození žaludeční slizniční bariéry. Při rozpouštění léčiva přímo v prázdném žaludku jsou jeho buňky vystaveny velmi vysoké lokální koncentraci léčiva, která může být lokálně toxická. Ionizované formy nesteroidních antiflogistik se koncentrují v buňkách epitelu a mění jejich buněčnou permeabilitu.– Snížená syntéza žaludečních prostaglandinů způsobuje pokles produkce bikarbonátů, dále vyvolává vazokonstrikci a vede k poruše dalších místních obranných prostředků.– Enterohepatální oběh může prodlužovat vystavení žaludeční sliznice působení těchto léků.– Také cirkulující inhibitory cyklooxygenázy snižují aktivitu ochranných žaludečních mechanismů. Způsobují snížení produkce mucinu a bikarbonátů, omezení průtoku krve postiženými oblastmi sliznice, snížení obnovy epiteliálních buněk a ovlivnění syntézy a koncentrace endogenních prostaglandinů.

Vzhledem k těmto poznatkům o mechanismu působení nesteroidních antiflogistik a znalosti gastroprotektivních účinků lze ze skupiny nemocných vybrat více rizikovou skupinu, u které je nutno s možností vzniku gastropatie počítat a eventuálně jí i předcházet.

Mimo uvedené žaludeční nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i střevní (nevolnost, průjem, obstipace nebo podobné). Rizikové faktory pro vznik gastrointestinálních komplikací: – aktivní vředová nemoc gastroduodena, – vředová nemoc gastroduodena v anamnéze, – věk nad 65 let, – současná glukokortikoidní léčba, – současná antikoagulační léčba, – podávání vysokých dávek nesteroidních antiflogistik, – osoby se sníženou soběstačností, – drogově závislé osoby jako kuřáci a alkoholici. Pro signifikantní zvýšení rizika stačí přítomnost jednoho z výše uvedených rizikových faktorů.

Možnosti jak snížit nežádoucí účinky nesteroidních antiflogistik na žaludeční sliznici: – Podávání enterosolventních tablet, které se vstřebávají v distálnějších částech trávicího ústrojí (retardované formy např. diklofenaku či ibuprofenu), rektálních, transdermálních nebo parenterálních forem (masti, čípky a nitrožilní či intramuskulární léčba). – Doplnění medikace o gastroprotektiva, syntetická analoga prostaglandinu (misoprostol, Cytotec, který však není zatím v ČR registrován) nebo antisekreční látky (H2-blokátory – ranitidin a famotidin, blokátory protonové pumpy – omeprazol). Z těchto možností se jeví jako nejúčinnější v prevenci gastropatie podání omeprazolu nebo misoprostolu, případně podání kombinace těchto dvou léků. H2-blokátory jsou méně účinné než omeprazol. – Podání skupiny preferenčních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (meloxikam – Movalis, nimesulid – Aulin) a specifických inhibitorů cyklooxygenázy 2 (celekoxib – Celebrex, etorikoxib – Arcoxia – tento přípravek však není v ČR registrovaný, rofekoxib – Vioxx a valdekoxib – Bextra byly celosvětově staženy z distribuce pro vyšší výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků), jejichž gastrointestinální nežádoucí účinky jsou vzhledem k vysoké selektivitě k zánětlivě indukovanému enzymu a blokádě tohoto enzymu minimalizovány. – Použití pro-drug systému. Tableta obsahuje neúčinnou substanci, účinný je až její metabolit, například nabumeton – Relifex, piroxikam – Flamexin. – Eradikace baktérie Helicobacter pylori, pokud je přítomna. – Použití pufrované formy léku v případě kyseliny acetylsalicylové.

Postižení funkce ledvin Blokádou prostaglandinů PGE2 a prostacyklinu PCI2 je ovlivněna regulace cévní rezistence a renální sekrece. Farmakologicky navozený nedostatek těchto prostaglandinů se může uplatňovat formou vazokonstrikce v oblasti ledvin s poklesem glomerulární filtrace a snížením exkrece sodíku s následnou retencí tekutin a možným rozvojem kardiální dekompenzace či zhoršením hypertenze.

Následkem těchto nepříznivých regulací je retence dusíkatých látek, která při kombinaci dalších nepříznivých faktorů nebo při podání jiných nefrotoxických léků může přejít až do manifestního selhání ledvin. V některých případech byl biopticky ověřen vznik intersticiální nefritidy nebo papilární nekrózy. Vedle převažující renální exprese cyklooxygenázy 1 je v některých částech nefronu (macula densa) konstitutivně exprimována také cyklooxygenáza 2, která ovlivňuje uvolňování reninu.

Předpokládá se, že právě kardiovaskulární nežádoucí účinky, které se objevují při podání specifických inhibitorů cyklooxygenázy 2, mohou být potencovány ovlivněním glomerulární filtrace a snížením exkrece sodíku s následným rozvojem otoků. (Přesto se předpokládá, že selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 mají minimální vliv na glomerulární filtraci a snížení exkrece sodíku s následným rozvojem otoků.)

U nemocných s hypertenzí a při současné léčbě těmito léky je třeba provádět pravidelné kontroly TK. Opatrnost je nutná rovněž při podání dalšího nefrotoxického léku.

Zvýšené riziko poškození funkce ledvin v důsledku léčby COX inhibitory mají: – pacienti s onemocněním ledvin, – s hypertenzí, – se srdeční insuficiencí, – léčení současně diuretiky nebo inhibitory ACE, – s hypovolémií, – starší 65 let, – léčení nízkomolekulárními hepariny.

MyelotoxicitaNežádoucí účinky na kostní dřeň se projevují až po dlouhodobém podávání léků, nejčastější byly po léčbě indometacinem, proto se tento lék nedoporučuje podávat dlouhodobě. Obvykle se nejdříve objeví pokles počtu leukocytů a poté trombocytů.

Nežádoucí účinky v oblasti CNS V popředí stojí bolesti hlavy (zejména po indometacinu), slabost, závratě, deprese a tinnitus, dokonce byl s touto léčbou spojován případ aseptické meningitidy.

Kožní reakce Tento typ nežádoucích reakcí následuje dominantně po podávání oxikamů, reakce může mít až průběh charakteru dermatitis exfoliativa.

Kyselina acetylsalicylová

Ireverzibilně inhibuje cyklooxygenázu acetylací aminokyseliny serin. Od dávky 500 mg působí analgeticky a antipyreticky. Ve vyšších dávkách (až 5 g denně) má antiflogistický účinek. Od poloviny devadesátých let je předpokládán ještě další mechanismus účinku, ovlivnění transkripce zánětlivého proteinu (NF B). Dostatečný antiagregační účinek má již dávka 50-100 mg denně. Ten přetrvává po několik dní, neboť v bezjaderných trombocytech nedochází k obnovování cyklooxygenázy.

Farmakokinetika: po perorálním podání je téměř kompletně vstřebána již v žaludku. To souvisí s rychlým nástupem účinku a nežádoucími účinky na žaludek. V trávicím ústrojí však již dochází částečně k hydrolýze na salicylát a acetát, takže biologická dostupnost se pohybuje kolem 70 %. Plazmatický poločas závisí na dávce – při dávce 0,3 g je jen 3 hodiny, při dávce nad 1 g je 5-6 hodin, při vyšších dávkách může dosáhnout až 30 hodin.

Příčinou je nasycení eliminačního mechanismu. Jedná se o eliminační kinetiku nultého řádu, takzvanou jaterní nasycovací kinetiku. Metabolity (gentisát, salicylát a jejich glukoronidy) jsou vylučovány ledvinami v závislosti na pH moče (podíl salicylátu 5 % při kyselé moči a 85 % při alkalické moči). Renální a jaterní poškození jsou důvodem k redukci dávky.

Nežádoucí účinky a intoxikace: gastrointestinální potíže (nevolnost, pyróza, zvracení) jsou poměrně časté. Může dojít k poškození sliznice, k mikroulceracím a k mikrokrvácení (1 ml krve denně), a to i při normálním dávkování, ale také k recidivě či de novo vzniku žaludečních vředů, často nebolestivých. Kvůli ovlivnění agregace trombocytů je prodloužena doba krvácení. Vyšší, supraanalgetické dávky snižují tvorbu protrombinového komplexu v játrech.

U atopiků může kyselina acetylsalicylová způsobit alergickou reakci typu aspirinového astmatu. Tato reakce není způsobena protilátkami, a proto se nazývá pseudoalergie. Je způsobena nerovnováhou mezi prostaglandiny a leukotrieny. Nadbytek kyseliny arachidonové, který není metabolizován cyklooxygenázou, je zpracován lipooxygenázou na leukotrieny, které mají bronchokonstrikční účinek. Podobnou reakci mohou vyvolat i další antiflogistika.

U dětí s virovou infekcí se velmi vzácně po podání tohoto léku vyskytl Reyeův syndrom, encefalopatie s tukovou nekrózou jater a kómatem (incidence asi 1/2 000 000). Letalita této komplikace dosahuje 25 %. Proto se doporučuje u dětí až do puberty dávat při virových infekcích přednost jiným antiflogistikům. Lék není vhodný ani pro těhotné, neboť může u plodu předčasně uzavřít ductus arteriosus Botalli. Proto se v posledním trimestru nemá podávat. To ostatně platí i pro další antiflogistika.

Při podávání vyšších antirevmatických dávek se mohou objevit nežádoucí projevy v oblasti CNS – poruchy sluchu, závratě, poruchy vidění, zvracení. Dlouhodobé podávání kyseliny acetylsalicylové vede, podobně jako je tomu i u jiných léků této skupiny, k těžkému poškození ledvin (analgetická nefropatie). Otrava kyselinou acetylsalicylovou způsobuje zpočátku hyperventilaci přímou a nepřímou stimulací dechového centra. Nepřímá stimulace je způsobena rozpojením oxidativní fosforylace, která pomalu nastupuje při analgetických dávkách. Zpočátku vzniká respirační alkalóza, která přechází v metabolickou acidózu. Dávky kolem 10 g mohou již způsobit smrt. Při léčbě akutní otravy je důležité obnovení acidobazické rovnováhy a forsírovaná alkalická diuréza.

Analgetické dávky pro dospělé: 6501000 mg pro dosi. Pro rychlé zvládnutí bolesti se osvědčují rychle vstřebatelné preparáty typu Acylpyrin effervescens. Analgetický efekt je potencován kodeinem (Alnagon, novější preparát Dynalgic). V preparátu Godasal má glycin zrychlovat vstřebávání kyseliny acetylsalicylové a chránit žaludeční sliznici. V účinnosti a snášenlivosti má ale lepší profil ibuprofen, takže podle našeho názoru není kyselina acetylsalicylová preparátem první volby pro léčbu chronické bolesti, je vhodná pro akutní bolest a pro snížení zvýšené teploty.

Ibuprofen

Řadí se spolu s naproxenem a ketoprofenem do skupiny derivátů 2-arylpropionové kyseliny. V běžných dávkách působí více analgeticky, antipyreticky a antiflogisticky než běžné analgetické dávky kyseliny acetylsalicylové. Ibuprofen inhibuje cyklooxygenázu reverzibilně, neboť konkuruje kyselině arachidonové ve vazbě na aktivní centrum cyklooxygenázy. Ibuprofen je gastrointestinálně nejšetrnějším klasickým nesteroidním antiflogistikem při dávkách 1200 mg/den. Bolest začíná tlumit již od dávky 200 mg.

Farmakokinetika: ibuprofen se po perorální aplikaci kompletně vstřebává ve střevě. Proto jeho účinek nastupuje pomaleji než účinek kyseliny acetylsalicylové. Biologická dostupnost je 80-100 %. Po metabolické přeměně v játrech jsou neaktivní metabolity vylučovány převážně močí. Zhoršení funkce jater nebo ledvin neovlivní zásadně kinetiku tohoto léku, takže se nedoporučuje redukce dávky v případě zhoršené funkce ledvin, ale na druhé straně je vhodné sledovat funkci ledvin vzhledem k možnému nežádoucímu vlivu ibuprofenu.

Nežádoucí účinky: odpovídají účinkům uvedeným v Tab. 1. Trávicí potíže jsou ale méně časté, než je tomu při podání ekvianalgetických dávek kyseliny acetylsalicylové. Mírně také zhoršuje agregaci trombocytů, proto prodlužuje čas krvácení. Okultní krvácení však nebývá při analgetickém dávkování pravděpodobné. Ibuprofen se při opakovaném podávání nekumuluje, takže riziko smrtelné otravy je malé. Proto ibuprofen ve šťávě představuje atraktivní alternativu paracetamolu pro tlumení bolesti a horečky u dětí.

Dávkování: pro analgetický účinek se u dospělých používají denní dávky do 1,2 g, podle jiných pramenů do 1,6 g denně, pro antiflogistický účinek až maximální dávky do 2,4 g/den. Nejčastěji používanou dávkou pro jednorázové podání je 400 mg, tato dávka je stejně účinná jako 50 mg diklofenaku.

Preparáty: Brufen, Ibuprofen, Dolgit, Ibalgin, Modafen, Nurofen (i v sirupu pro děti od 6 měsíců), Solpaflex tablety 200, 400 i 600 mg a nově retardovaná forma Dolgitu a Ibalginu á 800 mg pro podání 2krát denně, dále Ardinex (ibuprofen 200 mg + kodein 30 mg).

Diklofenak

Podobně jako indometacin je diklofenak arylderivát kyseliny octové. K léčbě akutní bolesti se používá velmi často, učebnice farmakologie i přední revmatologové v ČR se shodují vtom, že ibuprofen a diklofenak mají z celé skupiny všech neselektivních COX blokátorů nejvýhodnější poměr žádoucích a nežádoucích účinků. Pokud odhlédneme od dražších koxibů, tak ibuprofen a diklofenak jsou nejpoužívanějšími analgetiky z této skupiny.

Diklofenak v dávce 50 mg má srovnatelný účinek s ibuprofenem vdáv ce 400 mg. Při obvyklých analgetických dávkách má silnější analgetický účinek než dvě předchozí substance, někteří jej však považují za rizikovější pro poškození sliznice žaludku než ibuprofen. Parenterálně se používá u renálních kolik.

Farmakokinetika: vstřebávání je téměř stoprocentní již vtenkém střevě. Látka však podléhá významnému first pass metabolismu, takže biologická dostupnost kolísá mezi 30-80 %. Eliminace probíhá vjátr ech přeměnou na neaktivní metabolity, které jsou vylučovány ze 60 % ledvinami a zbytek je vyloučen žlučí do stolice. U pacientů s renálním selháním nedochází ke kumulaci po podání jedné dávky.

U pacientů s clearence kreatininu pod 10 ml/ min jsou vyšší plazmatické hladiny metabolitů a ty jsou pak vylučovány žlučí. V rychlosti metabolismu jsou však velké interindividuální rozdíly, a proto se liší i analgetický účinek. Při terapii je důležité rozlišovat, zda jde o přípravky s normálním, bezprostředním uvolňováním účinné látky, takzvané IR – immediate release přípravky, nebo retardované s postupným řízeným uvolňováním látky, takzvané SR – sustained (slow) release, které mají pomalý nástup analgetického účinku.

Výjimkou je Diclofenak Duo, který má složku IR (25 mg) a SR (50 mg), tedy rychlý nástup analgetického účinku s 24hodinovým trváním. V zahraničí jsou dokonce dostupné preparáty, vnichž je diklofenak kombinován s misoprostolem, analogem prostaglandinu E, ve formě enterosolventní tablety. Tyto tablety ale mohou způsobit průjmy (nežádoucí účinek misoprostolu), což naopak může být vhodné při léčebné kombinaci s morfinovým preparátem.

Nežádoucí účinky: odpovídají obecným nežádoucím účinkům léků této skupiny. Při dlouhodobějším podávání vznikají gastrointestinální potíže a může dojít ke vzestupu transamináz, což si vynutí až přerušení léčby. Intravenózní aplikace tohoto léku může způsobit šok.

Dávkování: analgetické a protizánětlivé dávky se neliší, běžná doporučená denní analgetická dávka se pohybuje kolem 100 až 150 mg. Maximální dávka, ke které je možné se podle některých farmakologů výjimečně uchýlit, je 300 mg, jiní autoři udávají většinou maximální denní dávku 150 nebo 200 mg.

Preparáty: je k dispozici ve formě s rychlým uvolňováním IR anebo ve formě s pomalým řízeným uvolňováním SR. Vhodná je též kombinovaná forma se složkou IR 25 mg a SR 50 mg s dostatečně rychlým nástupem účinku, asi do 20 minut, a dostatečně dlouhým trváním – až 24 hodin. Diklofenak je obsažen včetných preparátech (např. Almiral, Dolmina, Diclofenac AL, Diclofenac Duo [25 mg IR a 50 mg SR], Dicloreum supp., Inflamax 75 mg SR, Monoflam, Myogyt, Olfen, Rewodina, Veral, Voltaren rapid, Flector EP RAPID 50 mg pro rozpouštění v nápoji). Lze použít i injekční formu léku, k dispozici je i pro infúzní použití (Neodolpasse).

Naproxen

Je používán při chronických bolestech, při horečkách neinfekčního původu provázejících maligní onemocnění a také při chronických zánětlivých chorobách pojiva. Plazmatický poločas je 13 hodin. Obvyklá dávka je 500-1000 mg denně, podává se ve dvou denních dávkách, tablety obvykle obsahují 250 mg a 500 mg účinné látky, maximální dávka pro die je 1000 mg. Přibližně 95 % naproxenu se vylučuje močí, zejména v konjugované formě, s částí nezměněného léčiva.

Redukce podle clearence se sice nedoporučuje, ale určitá opatrnost u pacientů s renální insuficiencí je na místě, neboť u nich bude váznout nejen vylučování konjugátu, ale i nemetabolizovaného naproxenu, což při normální funkci ledvin činí asi 5 %. Riziko gastrointestinálního krvácení se uvádí jako střední.

Preparáty: Naprobene, Naprosyn, Naproxen, Napsyn, Nalgesin.

Další kyselá antipyretická analgetika

V léčbě chronické bolesti se nejvíce používají ibuprofen a diklofenak. Pro ilustraci uvedeme i ostatní léky z této skupiny, které lze použít. Pro lékaře je však nejjednodušší, když si zapamatuje vlastnosti jednoho preparátu a získá zkušenosti s jeho používáním.

Nejčastěji používanými léky jsou:● Deriváty kyseliny indoloctové: indometacin (Indometacin, Apo-indometacin), používá se až v dávce 200 mg denně, má četné nežádoucí účinky včetně bolestí hlavy, nevolnosti a zvracení. Má středně dlouhý poločas, několik hodin, ale také silný analgetický účinek spojený se silným ulcerogenním efektem. Proto se podává pouze krátkodobě.● Deriváty kyseliny propionové: ibuprofen (Ibuprofen, Brufen), ketoprofen (Profenid, Ketonal).● Kyselina tiaprofenová, má výrazný analgetický účinek, maximální denní dávka je 900 mg, preparáty Surgam a Thialgin.● Pyrazolidindiony – fenylbutazon, jeho aplikace je spojena s rizikem agranulocytózy a vzniku edémů, plazmatický poločas trvá několik dnů, proto není používán, vněkterých zemích je jeho aplikace omezena na akutní záchvaty dny a m. Bechtěrev. Nesmí se podáv at déle než týden.● Deriváty kyseliny antranilové: fenamát, etofenamát a tolfenamát – vČR nejsou přípravky registrované. ● Ketoprofen – účinný je pravotočivý dexketoprofen, má rychlý nástup účinku, ale vysoké riziko gastrointestinálního krvácení. ● Deriváty kyseliny enolové, oxikamy: piroxikam (Pirox, Piroxikam, Flamexin, Reumador, Hotemin) 20 mg denně, tenoxikam nemá v ČR registrovaný přípravek. Piroxikam má velmi dlouhý poločas, 40-100 hodin (průměrně 50 hodin), a proto často vyvolává nežádoucí žaludeční a ledvinové účinky, převážně u starších lidí. Proto se má podávat velmi uvážlivě. Tato nesteroidní antiflogistika mají obdobnou afinitu k oběma izoformám cyklooxygenázy.

Léky s preferenční inhibicí cyklooxygenázy 2

Léky preferenčně inhibující cyklooxygenázu 2 (COX-2) představují skupinu známou již téměř 20 let. Zprvu vynikaly nad nespecifickými antiflogistiky, ale s příchodem koxibů to vypadalo, že jejich hvězda začne zapadat. Ale stal se opak, nejistota kolem nežádoucích kardiovaskulárních účinků koxibů, která se rozvířila v letech 2004 a 2005, umožnila této lékové skupině opětovně zazářit.

Její analgetické a antiflogistické účinky jsou srovnatelné s nespecifickými antiflogistiky, ale nežádoucí účinky voblasti trávicího ústrojí jsou menší. Jedná se o účinné látky meloxikam (Movalis) a nimesulid (Aulin). Mají méně vyjádřené nežádoucí účinky, protože inhibují cyklooxygenázu 2 více než cyklooxygenázu 1.

Meloxikam

Meloxikam byl první preferenční blokátor cyklooxygenázy 2, používá se od roku 1996, klinicky ale má podobnou COX-2 selektivitu jako diklofenak. Při podávání ekvivalentní dávky (nad 7,5 mg/den) má stejný účinek, ale lepší toleranci než konveční antiflogistika s krátkým či středním poločasem. Nežádoucí účinky jsou snad méně časté, hlavně je méně žaludečních obtíží, jejich spektrum je však srovnatelné s neselektivními COX blokátory.

Účinek meloxikamu nastupuje do 90 minut, trvá ale 4-11 hodin. Proto lze meloxikam podávat pouze v jedné denní dávce. Vzhledem kpomalému nástupu účinku není vhodný pro akutní bolesti, jeho dlouhodobá plazmatická hladina jej předurčuje pro léčbu chronické bolesti. Uvádí se, že zatímco analgetické účinky meloxikamu jsou shodné s diklofenakem nebo ibuprofenem, četnost nežádoucích účinků v gastroinstestinálním ústrojí je o 1/3 nižší.

Dávkování: u pacientů s normální funkcí ledvin se podává denně 1 tableta po 15 mg či polovina tablety (7,5 mg), nitrožilně maximálně 15 mg (1 ampule) 1krát denně. U pacientů se závažným poškozením ledvin se doporučuje nepřekračovat 7,5 mg denně.

Preparáty: Movalis tbl. a supp., Recoxa tbl.

Nimesulid

Nimesulid (Aulin) je COX inhibitor, který mimo jiné na periferii předchází cytokiny či bradykininem navozené algezii. Nimesulid však také silně penetruje do CNS, takže velká část jeho analgetických účinků je zprostředkována centrálním působením a diskutuje se o tom, zda analgezii způsobuje jenom COX inhibicí, nebo zda má i další analgetické mechanismy na úrovni CNS. Nimesulid je metabolizován převážně v játrech a metabolity jsou vylučovány močí.

Snížení funkce ledvin (clearence 3080 ml/min) nevede ke kumulaci, při poklesu funkce pod tento limit je podávání nimesulidu kontraindikováno. Účinek nimesulidu nastupuje do 30 minut a trvá 1-3 hodiny. Výhoda oproti předchozímu léčivu je tedy v rychlejším nástupu účinku, který však trvá kratší dobu. Proto je nutné užívat jej 2krát denně.

Poruchy jater však mohou klinicky významně zpomalit eliminaci nimesulidu a způsobit tak kumulaci. O nežádoucích účincích lze konstatovat to samé, co bylo uvedeno o předchozím preparátu. Podle fibroskopických studií je gastrointestinální toxicita nižší než u nespecifických antiflogistik. Před několika lety se objevil údaj z Finska popisující hepatotoxicitu (1,13,7/100 000 receptů) a tato zpráva vedla v roce 2002 ve Finsku k dočasnému pozastavení distribuce.

V posledních letech však byla hepatotoxicita tohoto léčiva zpochybněna a uvádí se, že míra hepatotoxicity se neliší od nespecifických antiflogistik, která rovněž v ojedinělých případech mají při dlouhodobém užívání (řádově po dobu měsíců) nežádoucí projevy v oblasti jater. Zřejmě je tedy vhodné vyhnout se pravidelnému užívání nimesulidu po dobu více měsíců. Nimesulid není však prost nežádoucích gastrointestinálních účinků, třebaže jsou méně časté než u ostatních nespecifických antiflogistik.

Preparáty: Aulin tbl. 100 mg, Coxtral tbl. 100 mg, Nimesil tbl.

Léky specificky inhibující cyklooxygenázu 2 (koxiby)

Jde o zcela novou skupinu nesteroidních antiflogistik. Označovány jsou jako koxiby. V klinickém zkoušení se prokázalo, že koxiby jsou nejméně tak účinné jako klasická nesteroidní antirevmatika v léčbě akutní bolesti, bolesti při osteoartróze, revmatoidní artritidě a dně. Koxiby lze také použít pro léčbu chronické bolesti u onkologických nemocných. Tyto léky blokují téměř výhradně cyklooxygenázu 2, což výrazně omezuje (ale nikoliv zcela) jejich nežádoucí působení na žaludeční sliznici. Vzhledem kfyziologick é úloze COX-2 není odstraněn jejich nežádoucí vliv na ledviny. Mohou způsobit retenci tekutin a hypertenzi.

Do této lékové skupiny patří řada léčiv, z nichž již několik, vzhledem k četnějším kardiovaskulárním nežádoucím účinkům, bylo celosvětově pozastaveno. K těmto léčivům patří rofekoxib a valdekoxib. Důvodem pro pozastavení byly výsledky klinické studie APPROVe (zařazeno 2500 pacientů), která testovala dlouhodobé podávání rofekoxibu pacientům s adenomatózními polypy tlustého střeva. Skupina nemocných užívajících rofekoxib měla při hodnocení po 18 měsících stejnou a při dalším hodnocení vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než skupina pacientů užívajících placebo.

Proto firma MSD tento preparát stáhla. Je otázkou, zda uvedený nežádoucí účinek je vázán pouze na tento koxib, nebo se projeví i při dlouhodobém podávání jiných koxibů. Objasnění bude předmětem dalších studií. Dostupné údaje o ostatních COX-2 inhibitorech (celekoxib, etorikoxib, lumirakoxib a parekoxib) poukazují na zvýšené riziko nežádoucích kardiovaskulárních účinků. V únoru 2005 byl potvrzen vztah mezi dobou podávání a dávkou a pravděpodobností výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků.

Rovněž bylo potvrzeno riziko výskytu závažných kožních reakcí. Evropská komise EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) vydala 17. února 2005 následné doporučení a upozornění při podávání COX-2 inhibitorů: 1. Kontraindikace přípravků obsahujících koxiby u pacientů s diagnostikovaným ischemickým srdečním onemocněním a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním (mrtvice) a také u pacientů s onemocněním periferních cév. 2. Přípravky obsahující koxiby musejí být podávány se zvýšenou opatrností pacientům s rizikovými faktory vzniku srdečního onemocnění jako hypertenze, hyperlipidémie (vysoká hladina cholesterolu), diabetes mellitus a kouření. 3. Protože existuje souvislost mezi dávkou a délkou podávání a kardiovaskulárním rizikem, doporučuje se podávat co nejnižší dávku po co nejkratší dobu. 4. Upozornění na možný výskyt vzácných alergických kožních reakcí, které ale mohou být závažné a někdy i smrtící a ve většině případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby. Mohou se vyskytnout po všech koxibech. Více ohroženi jsou pacienti s anamnézou lékové alergie.

Při zohlednění všech výše uvedených kontraindikací a upozornění zůstává poměr rizika a prospěchu předpisu koxibů pro cílovou populaci pacientů pozitivní. Zatím zůstává v ČR registrován celekoxib (Celebrex, 100 a 200 mg). Má dostatečně rychlý nástup analgetického účinku (asi 60 minut) a podle výsledků studií je analgeticky nejméně tak účinný jako starší COX-2 neselektivní antiflogistika, poločas eliminace je 11 hodin.

Podává se jednou až dvakrát denně, maximální denní dávka je 100200 mg při dlouhodobém podávání, pro akutní bolest je možné použít i dávku 400 mg. Celekoxib pravděpodobně příznivěji než ostatní koxiby ovlivňuje endoteliální dysfunkce, které jsou přítomny u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a hypertenzí.

Dělení nesteroidních antiflogistik podle délky účinku

Podle biologického poločasu eliminace můžeme nesteroidní antiflogistika dělit do tří skupin. – krátký biologický poločas (3-6 hodin) mají ibuprofen, diklofenak, indometacin; – středně dlouhý mají naproxen (Surgam), kyselina tiaprofenová a nimesulid (Aulin), které se podávají 2krát denně; – nesteroidní antiflogistika s dlouhým biologickým poločasem, piroxikam (Piroxicam) a meloxikam (Movalis), lze podávat pouze 1krát denně.

Prodloužení doby účinku lze zajistit retardovanými formami krátce působících substancí, kdy jsou v trávicím ústrojí uvolňovány aktivní substance postupně podle velikosti a rozpustnosti ochranných nosičů. Přehled nejčastěji používaných neopioidních analgetik obsahuje Tab. 2.

Nekyselá antipyretická analgetika

Paracetamol

Paracetamol (acetaminofen) působí velmi dobře analgeticky a antipyreticky a svými účinky se jen málo liší od kyseliny acetylsalicylové. Hlavním účinkem je inhibice cyklooxygenázy v CNS. Bylo prokázáno, že při intratékálním podání inhibuje působení agonisty glutamátového receptoru, což je receptor pro bolest.

Léčebné dávky však nemají protizánětlivý účinek, neboť nedochází ke kumulaci látky v zánětlivém prostoru a mimoto dříve popsaný mechanismus blokády je v periferii lehce překonán vysokou nabídkou hydroxyperoxidových radikálů. Paracetamol je vhodný pro léčbu středních i silnějších bolestí a ke snížení teploty.

U dětí a kojenců se dávkování upravuje podle hmotnosti pacienta. Lék lze použít i v těhotenství a u kojících žen. Paracetamol je vlastně hlavní metabolit staršího analgetika fenacetinu, který na rozdíl od paracetamolu obsahoval centrálně stimulační komponentu, což způsobovalo návyk. Posledním dostupným preparátem s fenacetinem je Dinyl.

Farmakokinetika a mechanismus hepatotoxicity: po perorální aplikaci je paracetamol velmi dobře vstřebáván. Biologická dostupnost kolísá mezi 65-90 %. V játrech je kompletně metabolizován a konjugáty jsou vylučovány ledvinami. Při předávkování dochází k vyčerpání glutathionové detoxikace některých metabolitů a vznikající N-acetyl-p-benzochinon se váže kovalentně na jaterní proteiny a způsobuje nekrózu hepatocytů. Je zajímavé, že stále není známa biochemická povaha metabolitů, které působí jako vychytávači radikálů a tímto mechanismem inhibují aktivaci cyklooxygenázy.

U vážného poškození ledvin, při clearence kreatininu pod 10-30 mg/min, je eliminace paracetamolu lehce opožděna a konjugáty kyseliny glukuronové a sírové jsou eliminovány u osoby s těžkým renálním poškozením třikrát pomaleji. Proto je u těchto nemocných doporučeno prodloužit interval podávání ze 4 hodin na minimálně 6 hodin, případně až na 8 hodin.

Nežádoucí účinky: v protikladu ke kyselým nesteroidním analgetikům je při přiměřeném dávkování riziko poškození orgánů minimální. Předávkování však vede k poškození jater. Dávky nad 6 g mohou být pro dospělého smrtelné. Akutní otrava probíhá v prvních 24 hodinách nepozorovaně jako nevolnost, zvracení, bolesti břicha, teprve později se rozvinou příznaky jaterního selhání. Výjimečnými nežádoucími účinky jsou urtika, bronchospazmus a případně změny krevního obrazu. Kontraindikací podání je vrozený deficit glukózo6-fosfát dehydrogenázy.

Zvýšené opatrnosti je třeba při poškození jater (chronický alkoholismus a chronické poškození jater, Meulengrachtův-Gilbertův syndrom). Antidotem paracetamolu je N-acetylcystein, který je však vhodné podat v prvních 8-10 hodinách. Později lze léčebný úspěch očekávat jen stěží.

Dávkování: jednorázová analgetická dávka je 500 až 1000 mg. Paracetamol je také analgetikem volby pro gravidní a kojící ženy. Pokud požadujeme rychlý nástup účinku, jsou vhodné rozpustné formy. Za velmi účinnou kombinaci je také považován paracetamol v dávce 325 mg s kodeinem v dávce 21 mg (Korylan) a kombinace paracetamolu s tramadolem v nedávno registrovaném preparátu Primiza. Paracetamol se podává 4-6krát denně v dávce 500-1000 mg, maximální denní dávka činí 4000 mg. Příznaky předávkování nastávají po překročení denní dávky 8000-10 000 mg.

Preparáty obsahující pouze paracetamol: APO-Acetaminophen, Calpol, Efferalgan, Medipyrin, Mexalen, Panadol, Panadol rapide, Paracetamol, Paralen, Solpadeine, Perfalgan (ampulky s 1000 mg účinné látky pro infúzní podání).

Kombinované preparáty s paracetamolem: Dynalgic (kyselina acetylsalicylová 500 mg, kodein 12 mg, kofein 45,8 mg); Acifein (paracetamol 250 mg, kys. acetylsalicylová 250 mg, kofein 50 mg); Algyl (paracetamol 200 mg, kofein 70 mg); Ataralgin (paracetamol 325 mg, guaifenesin 130 mg, kofein 70 mg); Coldrex (paracetamol 500 mg, kofein 25 mg, fenylefrin 5 mg, terpin 20 mg, kys. askorbová 38 mg); Korylan (paracetamol 325 mg, kodein 21 mg); Saridon (paracemol 250 mg, propyfenazon 150 mg, kofein 50 mg); Tomapyrin (kyselina acetylsalicylová 250 mg, paracetamol 250 mg, kofein 50 mg); Valetol (propyfenazon 300 mg, paracetamol 150 mg, kofein 50 mg); Zaldiar – dobrý analgetický efekt, ale bez typických nežádoucích účinků slabých opioidních analgetik (tramadol 37,5 mg a paracetamol 325 mg).

Pyrazolonové deriváty

Patří k nejstarším syntetickým léčivům. Celá skupina pyrazolonových derivátů je však negativně zatížena možnou indukcí útlumu kostní dřeně. Z toho plyne doporučení nepoužívat tyto léky pro léčbu chronické bolesti, ale jen pro nárazovou léčbu.

Fenazon byl jako analgetikum zaveden do terapie již před rokem 1900 a stále je ještě v zahraničí v některých přípravcích obsažen, nikoliv však u nás. Lék má centrální analgetický efekt a vzhledem k tomu, že není odbouráván na 4-aminofenazon, není jeho podávání spojeno s vyšším rizikem agranulocytózy.

Aminofenazon byl po desetiletí nejznámější látkou z této skupiny. Ukázalo se však, že dimetylaminová skupina se za zvláštních okolností může měnit na dimetylnitrosamin, který je zdraví škodlivý. Proto je snahou nahradit jeho použití jinými substancemi. Aminofenazon má podobně jako jeho derivát rozpustný ve vodě, metamizol, dobrý analgetický a antipyretický účinek. Aminofenazon je v dávce 440 mg obsažen v preparátu Eunalgit injekce a dále byl obsažen v kompozitním preparátu Dinyl.

Propyfenazon má centrální analgetický a antipyretický účinek. Protože je špatně rozpustný ve vodě, používá se jen ve formě tablet. Propyfenazon je používán převážně v kombinovaných preparátech. Má podobné působení jako metamizol, ale riziko agranulocytózy je menší, neboť není možná jeho transformace na 4-aminofenazon. Eliminace se děje především metabolickou cestou. Propyfenazon je u nás dostupný pouze v přípravcích Saridon, Spasmoveralgin Neo a Valetol.

Metamizol je nejsilnějším analgetikem z této skupiny, dávka 500 mg je svým analgetickým účinkem ekvivalentní 50 mg diklofenaku nebo 20 mg piroxikamu. Osvědčil se hlavně u pooperačních bolestí a snad díky slabým spazmolytickým účinkům u kolikovitých bolestí. Antiflogistické účinky jsou dosahovány jedině vysokými, klinicky nepoužitelnými dávkami. Bylo prokázáno, že působí na periakveduktální šedou hmotu. Podávání metamizolu je omezeno (podobně jako všech léků ze skupiny pyrazolonů pro obavy ze závažné myelosuprese) na silné kolikovité a nádorové bolesti. Pokud není možná perorální aplikace, podává se nitrožilně.

Farmakokinetika: metamizol je po perorálním podání vžaludku a střevě hydroxylován na 4-metylaminofenazon, který je kompletně vstřebáván a následně po dalších metabolických změnách eliminován. Důležitým metabolitem je 4-aminofenazon, který je farmakologicky účinný. Metabolity jsou vylučovány ledvinami. Eliminace některých metabolitů je při renálním selhání snížena, ale vzhledem k tomu, že se jedná o neúčinné metabolity, neuvádí příbalový leták nutnost redukce dávky podle clearence kreatininu.

Nežádoucí účinky: především je nutno upozornit na možnost agranulocytózy a šoku. Právě nebezpečí agranulocytózy silně omezuje dlouhodobé používání tohoto léku. Za vznik agranulocytózy je zřejmě odpovědný zejména metabolit 4-aminofenazon. Předpokládá se, že se tvoří protilátky proti pyrazolidinu vázanému na granulocytech. Riziko lze těžko kvantifikovat, odhaduje se, že týdenní léčba může způsobit 1 případ agranulocytózy na 1 milión takto léčených.

Šokové reakce se objevují hlavně při rychlém intravenózním podání koncentrovaného (50%) roztoku. Obvykle se jedná o anafylaktickou reakci s bronchokonstrikcí a poklesem tlaku. Injekce se má tedy podávat pomalu rychlostí méně než 1 ml/min. Z výše uvedených důvodů nejsou Algifen a Novalgin vhodné pro dlouhodobé podávání. Kontraindikací podávání je jaterní porfyrie a defekt glukózo6-fosfátdehydrogenázy.

Preparáty: Algifen obsahuje metamizol vkombinaci se spazmolyticky působícím pitofenonem a fenpiverinem. Je dostupný ve formě tablet, kapek, injekcí a čípků. Podává se po 6 hodinách, maximální denní dávka je 6 tablet. Novalgin obsahuje v1 tbl. 500mg účinné látky .

Dávkování: dospělí 1-4krát denně, podle jiných pramenů až 6krát denně vdáv ce 1-2 tablety, neboli 500-1000 mg, maximální denní dávka 6000 mg. Nedoporučuje se však pro dlouhodobou, měsíce trvající léčbu. Injekce 1000 mg/2 ml, 2500 mg/ 5 ml, dávkování 1-4krát denně 2 ml, výjimečně lze podat i 2500 mg vpomalé injekci.

Neopioidní analgetika flupirtin a nefopam

Flupirtin a nefopam jsou centrálně působící analgetika, jejichž účinek jde mimo cestu opioidových receptorů. Nemají antiflogistické a antipyretické účinky a mechanismus jejich účinku čeká na objevení. Flupirtin se svojí účinností řadí mezi kodein a morfin, je tedy středně silným analgetikem. Analgetický účinek je způsoben pravděpodobně zásahem v míše.

Způsobuje i mírnou relaxaci příčně pruhovaných svalů. Nežádoucí účinky nejsou časté, lze jmenovat slabost, únavu, závratě a trávicí potíže. Občas barví moč zeleně. Potencuje účinek alkoholu a sedativ. Nefopam je derivát difenylhydraminu a je, podobně jako předchozí, středně účinným analgetikem, které působí komplikovaným způsobem v centrálním nervovém systému.

Z nežádoucích účinků je nutno zmínit zvýšení sympatikotonu – vzestup tepové frekvence a tlaku. Časté jsou trávicí potíže, pocení, zmatenost, spavost, sucho v ústech, závratě, halucinace, obzvláště u starších pacientů, a mikční potíže. Nefopam se nesmí podávat u pacientů s prostatickými potížemi nebo s glaukomem. V ČR zatím tyto léky nejsou registrovány.

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.e-mail: z.adam@fnbrno.czMUDr. Zdeněk Fojtík, CSc.FN Brno, Interní hematoonkologická klinika

*

Literatura

BEUBLER, E. Kompendium der medikamentšser Schmerztherapie. Springer Verlag, 2003, 110 S.

BRUHNE, K., GÜHRIN, H. Analgetika Antiflogistika Antirevmatika. In ESTLER, CJ., et al. Pharmakologie und Toxikologie. Stuttgart : Schattauer Verlag, 2000, 915 S.

DOLEŽAL, T., HAKL, M., KOZÁK, J., et al. Farmakologie nádorové bolesti. Remedia, 2004, 14, s. 69-72.

DOLEŽAL, T. Farmakologická podstata kardiovaskulárních účinků koxibů. Zdravotnictví a medicína – Lékařské listy, 2004, 50, s. 24.

DOLEŽAL, T. Nimesulidum. Remedia, 2004, 14, s. 2-9. FRESENIUS, M. Repetitorium Schmerztherapie. Springer Verlag, 2004, 189 S.

HANKEMEIER, U., KRIZANITS, FH., SCHÜLE-HEIN, K., et al. Tumorschmerztherapie. Springer Verlag, 2004, 411 S.

HRAZDILOVÁ, O., ŠEVČÍK P., ŠERÝ, P. Vztah polymorfizmu genu pro TNF- , IL-6 a ACE ke vnímání akutní bolesti. VI. česko-slovenské dialogy o bolesti. 21-23. 10. 2004 Plzeň, abstrakt In Bolest, 2004, 7, Suppl. 3, s. 17.

ILLES, P. ALLGAIER, C. Analgetika, Behandlung von Schmerzen. In AKTORIES, K., et al. Algemeine und specielle Pharmakologie und Toxikologie. München : Elsevier, Urban und Fischer, 2005, 1189 S.

ILLES, P., ALLGAIER, C. Analgetika und Schmerztherapie. In FORTH, W., HENSCHLER, D., RUMMEL, D., et al. Algemeine und specielle Pharmakologie und Toxikologie. Jena Urban Fischer, 2002, S. 241-262.

JÜRGEN, J. Medikamenten gegen Schmerz. Stuttgart : Thieme, 2003, 197 S.

KAEVER, V. RESCH, K., et al. Antiflogistika and Immunotherapeutika. In AKTORIES, K. et al. Algemeine und specielle Pharmakologie und Toxikologie. München : Elsevier, Urban und Fischer, 2005, 1189 S.

KOJDA, G. Pharmakologie systematisch. Uni Med Verlag Bremen, 2002, 908 S.

KOLEKTIV AUTORŮ. Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti. Bolest, 2004, 7, Suppl., s. 1-18.

KOZÁK, J. Aktuální trendy v léčbě chronické bolesti. Příloha Zdravotnictví a medicína Trendy ve farmakoterapii, 2002, č. 4, s. 4-7.

KRIŠKA, M., RYBÁR, I., ROVENSKÝ, J. Interakcie nesteroidných antiflogistík a analgetík. Klinická farmakologie, 2004, 18, s. 108-110.

KRŠIAK, M. Několik poznámek k farmakologii bolesti. Příloha Zdravotnictví a medicína Trendy ve farmakoterapii, 2002, č. 4, s. 14-19.

PAVELKA, K. Koxiby – poslední vývoj. Zdravotnictví a medicína – Lékařské listy, 2004, 50, s. 22-23 PROKEŠ, M. Analgetika z pohledu pojišťovny. Příloha Zdravotnictví a medicína Trendy ve farmakoterapii, 2002, č. 4, s. 30-31.

ROKYTA, R. Fyziologie a patofyziologie bolesti a její možné praktické výstupy. Praktický lékař, 2000, 80, s. 372-377.

ROKYTA, R. Bolest, morfologické a fyziologické základy. Remedia, 1995, č. 1-2, s. 64-70.

ROKYTA, R. Bolest a její patofyziologie. Psychiatrie, 1998, 2, s. 103-106.

ROKYTA, R. Genová terapie bolesti. Čas Lék čes, 2003, 142, s. 538-540.

ROKYTA, R. Novinky v patofyziologii bolestivých stavů. Příloha Zdravotnictví a medicína Trendy ve farmakoterapii, 2002, č. 4, s. 7-10.

ROKYTA, R. Patofyziologie bolesti ve vyšším věku a ve stáří. Česká geriatrická revue, 2004, 1, s. 22-26.

ROKYTA, R. Patofyziologie bolesti. Postgraduální medicína, 2003, 5, s. 51-54.

ROKYTA, R. Percepce bolesti na míšní úrovni. Bolest, 2000, 3, s. 10-13.

ROKYTA, R. Psychogenní bolest. Psychiatrie, 2004, 8, s. 19-23.

SLÍVA, J., DOLEŽAL, T. Parexocoxib. Remedia, 2004, 14, s. 85-88.

ZENZ, M. Lehrbuch der Schmerztherapie. Stuttgart : Wissenschaftlicher Verlag, 2001, 970 S.

**

Ohodnoťte tento článek!