Nesteroidní analgetika

Nesteroidní protizánětlivé látky (non steroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs, nesteroidní antirevmatika, NSA) patří mezi nejběžněji používaná analgetika…

Prof. MUDr. Oto Masár, CSc.

ARO NsP Malacky

 

Klíčová slova

analgezie • nesteroidní analgetika • inhibice cyklooxygenázy • gastrointestinální komplikace

 

 

Úvod

 

Nesteroidní protizánětlivé látky (non steroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs, nesteroidní antirevmatika, NSA) patří mezi nejběžněji používaná analgetika.

V celosvětovém měřítku se odhaduje, že více než 100 miliónů lidí pravidelně užívá NSA. Popularita NSA spočívá zejména v jejich analgetickém účinku, protizánětlivém efektu, ale i v jejich využití při horečce. Nezanedbatelným důvodem je i to, že laická i lékařská komunita se při urputných bolestech stále vyhýbá opioidům kvůli strachu ze závislosti a jiných vedlejších účinků (někdy i z pohodlnosti obstarat si speciální recepty). Přitom se zapomíná, že NSA jsou zdrojem velké morbidity a mortality, protože mají dráždivý účinek na žaludeční sliznici, inhibují funkci krevních destiček a zhoršují funkci jater a ledvin. Mnoho pacientů, kteří užívají NSA při chronických chorobách, je přestává brát pro stupňující se bolesti břicha, které mohou vyústit do vážných komplikací ze strany gastrointestinálního ústrojí, případně i ji ných orgánů.

Současné studie jsou věnovány ochranným prostředkům proti poškození žaludku, ale i takovým NSA, u kterých budou právě vzpomínané účinky minimalizovány. Vzhledem ke zmíněné masové konzumaci NSA je jedním z faktorů, které blokují široké rozšíření tzv. selektivních blokátorů cyklooxygenázy i léků s protektivním účinkem na gastrointestinální ústrojí jejich vysoká cena, a tím i nedostupnost pro pacienty a zdravotní pojišťovny států s méně výkonnou ekonomikou.

Mechanismus účinku NSA

Za hlavní mechanismus účinku NSA se považuje inhibice syntézy prostaglandinů, kterou popsal v roce 1971 J. Vane(1, 2).

NSA působí inhibici enzymů cyklooxygenázy (COX), které mění kyselinu arachidonovou na prostaglandiny. Existují dva izoenzymy, COX-1 a COX-2.

COX-1 je enzym konstitučně syntetizovaný v mnohých orgánech, hlavně v žaludeční sliznici, játrech, ledvinách a krevních destičkách(1, 2, 3). Produkce prostaglandinů v těchto oblastech udržuje jejich fyziologickou funkci. Například prostaglandiny v žaludeční sliznici pomáhají udržovat průtok krve ve sliznici a její funkci bariéry, prostaglandiny v ledvinách a játrech regulují regionální průtok krve, prostaglandiny v krevních destičkách ovlivňují jejich agregaci, která zrychluje srážení krve(3, 4, 5). Inhibice tvorby prostaglandinů může být zvláště škodlivá v podmínkách hypovolémie a slabého srdečního výkonu(7). Procesy, které ovlivňují NSA, ukazuje Tab. 1.

COX-2 je induktibilní enzym, který je v dospělém organismu normálně přítomný v malém množství v buňkách macula densa a v mozku. Při poranění nebo zánětu hladina COX-2 stoupá v periferním a centrálním nervovém systému a v monocytech. Produkci COX-2 zvyšují proinflamační cytokiny (například interleukin-1 nebo tumor necrosis factor a), podobně jako ostatní faktory – endotoxin, hypoxie, ischémie(3, 5). Zdá se, že selektivní inhibice COX-2 poskytuje možnost selektivních analgetických a protizánětlivých účinků společně se snížením toxicity spojené s inhibicí COX-1. Prostaglandiny jsou produkovány též působením COX-2 v buňkách chrupavky. Takto mohou přispívat k bolestem kloubů a kloubní destrukci u revmatoidní artritidy a osteoartritidy.

Metabolické cesty kyseliny arachidonové a inhibice cyklooxygenázové cesty NSA jsou znázorněny na Obr.

Exprese COX-2 je zvýšená i v míšních neuronech při periferním zánětu. Inhibice obou enzymů COX-1 a COX-2 mohou přispět k analgetickým účinkům na míšní úrovni. Je pravděpodobné, že inhibitory COX-2 budou působit oběma mechanismy – periferním i centrálním(8). Prostaglandiny, které pocházejí z COX-2 exprese v mozkových cévách, jsou též důležité pro vznik horečky.

COX-2 je exprimována v rakovinných buňkách tlustého střeva, proto existuje velký zájem o použití NSA všeobecně a COX-2 inhibitorů především při chemoterapii rakoviny tlustého střeva, hlavně u geneticky náchylné populace. Protirakovinné preventivní účinky COX-2 inhibitorů mohou obsahovat inhibici angiogeneze, případně modulaci apoptózy(2, 8).


===== Účinnost =====
Klinické studie porovnávaly COX-2 inhibitory se široce používanými NSA v mnohých klinických podmínkách. Některé studie prokázaly u COX-2 inhibitorů podobné účinky jako u tradičních NSA, pokud se brala do úvahy časná úleva od maximální bolesti, celkové bolesti nebo ukazatelů kloubního zánětu.

V klinické praxi se označuje jako COX-2 specifický lék ten, který při všech terapeuticky používaných dávkách inhibuje COX-2 bez toho, že by inhiboval COX-1. COX-2 preferenční léky ve vyšších dávkách vykazují určitou inhibici COX-1. Proto jsou preferenční inhibitory jen částečně bezpečnější z hlediska gastrotoxicity než klasická NSA. Výrazně bezpečnější jsou až COX-2 specifické koxiby – celekoxib a rofekoxib(4, 10).


===== Farmakokinetika NSA =====
NSA se kompletně vstřebávají z gastrointestinálního traktu, ale toto vstřebávání může být zpomaleno potravou. Váží se převážně na plazmatické bílkoviny, především albumin, a množství volného léku je poměrně malé. Vazba na bílkoviny je snížena u různých chorobných stavů, při chorobách jater a ledvin anebo při hypoalbuminémii.

Metabolizace NSA probíhá hlavně v játrech, kde vznikají aktivní metabolity, které se vylučují ledvinami(7). Na základě plazmatického eliminačního poločasu můžeme určit frekvenci podávání léku. To nám umožňuje NSA přibližně rozdělit do tří skupin – s plazmatickým poločasem krátkým (1–6 hodin), která je třeba podávat třikrát i vícekrát denně, NSA s poločasem středním (10–14 hodin), která se podávají dvakrát denně, a NSA s poločasem dlouhým (15 a víc hodin, stačí je podávat jedenkrát denně). Pokud klinické potřeby vyžadují takovou účinnou látku, která má krátký poločas, je možno prodloužit její účinek retardovanou formou, a tak zajistit podávání 1krát denně (diklofenak, ketoprofen). Výhodou NSA s dlouhým poločasem (i retardovaných forem) je dosažení relativně stálých, ne velmi kolísajících hladin léku, a též lepší spolupráce pacienta. Nevýhodou je relativně pomalý nástup účinku léku. Určité opatrnosti je zapotřebí u starších osob a u nemocných se sníženou funkcí jater a ledvin, kde by mohlo docházet ke kumulaci NSA v organismu a kde hrozí nebezpečí vzniku nežádoucích účinků. NSA s dlouhým poločasem podáváme především u nemocných, kteří mají kontinuální bolest klidovou a zejména noční (aktivní revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, malignity), podobně pacienti s ranní ztuhlostí preferují NSA s dlouhým poločasem. Naopak pacienti s námahovou bolestí a pacienti s mimokloubními formami revmatismu preferují NSA s krátkým poločasem.

Jako příklad toho, jak lze ovlivnit délky účinku manipulací se základním generikem, může sloužit diklofenak. Pokud je indikován takový přípravek, který by měl účinkovat za 15 až 20 minut (dnavý záchvat, ranní bolest), tak jsou na trhu dostupné buď přípravky s chemickou úpravou molekuly (diklofenak K – Voltaren rapid), nebo s mikropeletami pro rychlý a pomalý nástup účinku (Diclofenac Duo).


===== Lékové interakce =====
Vzhledem k tomu, že se NSA hojně používají u starších polymorbidních pacientů, existují možnosti vzniku lékových interakcí NSA s perorálními antidiabetiky, antikoagulancii, antikonvulzívy, antihypertenzívy a lithiem(2, 3).


===== Různé lékové formy NSA =====
Základní a nejčastější lékovou formou NSA je perorální podávání ve formě tablet a tobolek. I když je možné u většiny z nich intramuskulární, případně intravenózní podávání, bývá tato forma podání spíše výjimečná při řešení bolestivých stavů (pooperační bolest, koliky). NSA je možno podat i ve formě čípků. Při tomto způsobu podání se dosáhne maximální plazmatické koncentrace později, je nižší, ale i její pokles je pomalejší. Tuto formu NSA volíme zpravidla u noční klidové bolesti, případně i u ranní ztuhlosti. V praxi volíme tuto formu též při vzniku gastropatie po perorálních NSA, kde se předpokládá lepší tolerance.
Odpadá sice přímý toxický vliv NSA na sliznici gastroduodena, ale systémový efekt prostřednictvím prostaglandinů zůstává.Tento systémový efekt je důležitější, proto NSA ve formě čípků nejsou významně šetrnější vůči sliznici GIT než NSA podávaná perorálně. Nesmí se zapomínat na kontraindikaci NSA, a tou jsou hemoroidy. Část pacientů vůbec není schopna si kvůli deformitám čípky zavést.

Poměrně rozšířenou formou podávání NSA je lokální aplikace ve formě mastí, gelů, sprejů, náplastí a alkoholických roztoků. Transdermální aplikace je možná díky tzv. hlubokému průniku NSA, při kterém překonávají kožní bariéru a dosahují v podkožních tkáních (svaly, vazy, kloubní pouzdro) účinné koncentrace stejné, případně i vyšší než při systémovém podání(2).


===== NSA v pediatrické praxi =====
Zkušenosti s NSA u dospělých není možno jednoznačně přenášet do pediatrické praxe.
Dítě není zmenšený dospělý – ve farmakokinetice dětí jsou velké rozdíly proti dospělým, protože je u nich všeobecně zvýšený metabolismus. Je málo preklinických i klinických studií u dětí, jednak z etických důvodů, ale i pro jiné spektrum a počet dětských revmatiků.

Vedlejší účinky po aplikaci NSA se u dětí vyskytují všeobecně méně než u dospělých a mají jinou strukturu. Méně je nežádoucích účinků gastrointestinálních, častěji se objevují hematurie, anémie a hlavně zvýšené hladiny jaterních enzymů. Dávkování je vhodné uvádět v mg/kg, i když přesnější je v mg/m2. Z lékových forem jsou výhodné sirupy(2, 11).

Část NSA se v pediatrické praxi používá jako antipyretikum u horečnatých stavů (ibuprofen, nimesulid). Jejich rozšíření po mohl strach z komplikací po salicylátech u dětí (Reyeův syndrom). U dětských revmatiků se ale stále používá kyselina acetylsalicylová s úspěchem asi v polovině případů. Z NSA se za nevhodné pro děti považují pyrazoliny, indometacin, piroxikam a ketoprofen(2,11).


===== Podávaní NSA ve stáří =====
Vzhledem k prodlužování lidského věku stoupá počet geriatrických pacientů, kteří chronicky užívají NSA. Odhaduje se, že až 50% celosvětové spotřeby NSA jde na vrub osob nad 50 let. Počet nežádoucích účinků po NSA ve stáří je vyšší než u mladších jedinců a zvláště je vyšší výskyt vážných nežádoucích účinků. Je to hlavně proto, že ve stáří je převaha katabolických dějů nad anabolickými. To je jen jeden z mnohých patofyziologických procesů, které mění klinické obrazy revmatických chorob a odpověď na podání NSA. U starých osob se léčí více chorob současně, a tím stoupá i riziko interakcí. Častější je výskyt nežádoucích účinků všeobecně a zvláště gastrointestinálních. Věk nad 65 roků se považuje za rizikový faktor vzniku NSA gastropatie. Ve stáří je horší spolupráce pacienta s lékařem(2, 10, 11).

Na distribuci ve vyšším věku mají vliv následující faktory: snížené množství vody v těle, zvýšený podíl tuku na celkové hmotnosti těla, snížené množství sérového albuminu a zmenšení minutového volumu srdečního, které snižuje prokrvení zejména jater a ledvin. Vylučování NSA ledvinami je ve vyšším věku snížené, a proto by se u těchto pacientů měly dávky redukovat.

Nebyly prokázány žádné rozdíly ve farmakokinetice oproti mladším jedincům u NSA s kratším poločasem (ibuprofen, diklofenak, naproxen, nimesulid). U preparátů s delším poločasem nebyly zjištěny rozdíly v délce poločasu u tenoxikamu, meloxikamu a nabumetonu. Mezi látky s prodlouženým poločasem u starších jedinců patří: fenylbutazon, indometacin, ketoprofen a piroxikam.

U starších jedinců bychom se měli řídit některými zásadami: podávání NSA u starších lidí vyžaduje obecně vyšší opatrnost. Důležitý je odhad rizika vedlejších účinků na základě podrobné anamnézy a vyšetření. Zároveň je potřebné monitorování parametrů, jako je krevní obraz, krevní tlak, funkce ledvin. Je výhodnější používat vyzkoušené látky s kratším biologickým poločasem a tím s menším rizikem kumulace. Titrujeme dávku, začínáme nižší a hledáme nejnižší účinnou dávku. Když se vyskytne riziko gastropatie, volíme NSA s nižším ulcerogenním rizikem, nebo aplikujeme současně misoprostol, H2-blokátory, případně omeprazol. Uva žujeme o možnosti interakcí a pacientovi se snažíme dát přesný rozpis jednotlivých léků(14).


===== Využití NSA v léčbě chronické bolesti =====
Nesteroidní protizánětlivé látky patří mezi nejběžněji používaná analgetika, jak už bylo řečeno v úvodu. Celosvětově se odhaduje, že více než l00 miliónů lidí užívá pravidelně tyto léky. Je potřebné proto zvážit jejich reálné postavení v léčbě zánětlivých stavů, ale i jen z čistě analgetické indikace. Současně je třeba přehodnotit, zda je vzhledem k vedlejším účinkům vhodné jejich téměř monopolní upřednostňování před opioidy.

Můžeme konstatovat, že při akutní bolesti (pooperační, kolikovitá, dnavý záchvat) je nejdůležitějším požadavkem analgetický účinek a při respektování kontraindikací se nemusíme orientovat na selektivitu k enzymu COX-2. U chronické bolesti je kvůli uvedeným možným vedlejším účinkům vhodné u pacientů dlouhodobě léčených NSA využívat léky s vyšší selektivitou k enzymu COX-2.

Neopioidní analgetika (tedy i NSA) jsou pevně zakotvena v trojstupňovém schématu WHO (Tab. 3), které je určitým návodem pro léčbu bolestí při malignitách. Jejich výběr je ale třeba pečlivě uvážit, protože komplikace u imunologicky, nutričně i hematologicky kompromitovaného pacienta jsou vážnější než u běžné populace.


===== NSA u neonkologické bolesti =====
NSA u revmatoidní artritidy

NSA jsou základním stavebním kamenem léčby revmatoidní artritidy, i když jejich účinek je čistě symptomatický. Neovlivňují reaktanty akutní fáze a progresi onemocnění. Terapie patří do rukou specialistů(2, 8).

NSA u akutní dny

Akutní záchvat je sice bolestivý, ale časově omezený. I když specifickým lékem je kolchicin, vzhledem k jeho vedlejším účinkům pacienti dávají přednost NSA. Vzhledem k tomu, že nepředpokládáme dlouhodobé používání, můžeme použít toxičtější NSA a ve vyšších dávkách.

NSA u osteoartróz (OA)

U osteoartrózy byla NSA dlouho považovány za lék volby. Vzhledem k údajům o jejich toxickém působení na chondrocyty a komplikace GIT se ale postupně jejich používání redukuje. Ve skutečnosti zpravidla stačí použít čisté analgetikum (paracetamol).

Pravidla pro podávání NSA u osteoartrózy(2, 8):

1. NSA u OA působí jen symptomaticky, proto čím méně, tím lépe.

2. NSA se podávají striktně podle potřeby při bolesti. Určitou výjimku tvoří pacienti s velmi silnou, pokročilou noční bolestí.

3. Pohybovou bolest netlumíme úplně, určitá míra reziduální bolesti má pro pacienta signální význam. Přetěžování kloubů pod clonou NSA je nesprávné a může vést k rychlé destrukci kloubů.

4. V iniciálních stadiích s intermitentní bolestí se indikují NSA s krátkým poločasem.

5. NSA se mohou kombinovat jak s čistým analgetikem (paracetamol), tak i se symptomaticky pomalu působícími léky u OA (chondroitinsulfát, glukosaminsulfát).

6. NSA se indikují především při zánětu (výpotek, teplejší kloub, klidová bolest). Podávají se ve vyšších, vysloveně protizánětlivých dávkách, časově omezenou dobu.

NSA u mimokloubního revmatismu

Mimokloubní revmatismus je velmi rozsáhlá a heterogenní skupina chorob, kterou někteří odborníci dělí na mimokloubní revmatismus lokální (tenisový loket) a celkový (fibromyalgie), někteří sem zařazují i velkou skupinu „bolestí v zádech”. I když je zpravidla výhodnější rehabilitace, případně lokální obstřiky, u některých pacientů jsou NSA účinná.

NSA u nerevmatických indikací

Mimo uvedených onkologických indikací se využívá analgetický účinek NSA v neurologii, chirurgii a ortopedii (pooperační analgezie). Volně prodávaná NSA (Ibuprofen 200 mg, Diclofenac 25 mg) se využívají v samoléčitelství (bolesti hlavy, migrény, menstruační bolesti).


===== Nežádoucí účinky NSA =====


NSA patří mezi léky s poměrně vysokou frekvencí nežádoucích účinků.

Z didaktických důvodů je vhodné je rozdělit na prostaglandin non-dependentní a prostaglandin dependentní. Jak bylo uvedeno, druhá skupina souvisí s útlumem fyziologických funkcí COX-1 dependentních prostaglandinů hlavně v ledvinách a v buňkách žaludeční sliznice(13, 14, 15).

V praxi jsou nejdůležitější účinky, které zahrnul J. Fries do pojmu NSA indukované gastropatie. Pod tímto pojmem rozumíme:


dyspeptické těžkosti, bolesti břicha,


endoskopicky zjistitelné léze, vředy, eroze, hemoragie,


komplikace: krvácení, perforace, komplikované vředy.

Globálně se dá říci, že 10–20 % pacientů má dyspeptické obtíže. Výskyt endoskopicky zjistitelných lézí po více než osmitýdenním užívání je 30 až 60 %. Vážné komplikace s potřebnou hospitalizací se vyskytují asi v 2 %. Relativní riziko komplikované gastropatie je u nemocných užívajících NSA zvýšené proti populaci bez NSA asi 4krát. Mortalita na komplikovanou NSA gastropatii dosahuje asi 10%. Podle údajů systému ARAMIS umírá takto v USA asi 16000 pacientů ročně(6, 8, 10).sTab. 4 udává nejvážnější nežádoucí účinky NSA.

Rizikové faktory NSA gastropatie jsou všeobecně známé a ukazuje se, že nejdůležitějším faktorem je vřed v anamnéze. V patogenezi NSA indukovaného poškození sliznice GIT se uplatňuje jednak vliv lokální, způsobený přímým kontaktem NSA se sliznicí GIT, jednak se uplatňují vlivy systémové, související s inhibicí COX-1 dependentních prostaglandinů. Ty mají zásadní úlohu v udržování normální obranné schopnosti sliznice vůči žaludeční kyselině. Prostaglandiny stimulují sekreci hlenu, naopak inhibují sekreci volných iontů a jsou důležité pro správné prokrvení sliznice. Systémový vliv (deplece prostaglandinů) je pravděpodobně důležitější, protože systémy na snížení lokální toxicity relativní riziko příliš nezmenšily (čípky, enteric coated tablety), zatímco systémy interagující s prostaglandiny jsou efektivní (misoprostol, COX-2 specifické léky) a úspěšné(6,16). Nejvýznamnějším opatřením na snížení gastrotoxicity je používání COX-2 preferenčních a specifických léků. COX-2 preferenční léky prokázaly schopnost snížit počet dyspeptických komplikací. COX-2 specifické léky, tzv. koxiby, vykazují zásadní změnu. Bude ale potřebné mnoho dalších studií, které potvrdí deklarovanou bezpečnost koxibů. Limitujícím faktorem pro jejich všeobecnou dostupnost je vysoká cena těchto přípravků(10, 16, 13). Symptomy spojené s léčbou NSA jsou poměrně časté, jejich doporučovaná léčba je uvedená v Tab. 5. Podávání COX-1 preferenčních a specifických léků působí preventivně v každé fázi. Nejdůležitějším opatřením je ale jejich aplikace jen ve skutečně indikovaných případech. Velká rezerva je v edukaci obyvatelstva, aby si pacienti sami neordinovali rizikové přípravky.


===== Závěr =====
Udává se, že v ambulanci praktického lékaře je okolo 60–70 % pacientů, které tam přivede bolest různé etiologie. S narůstajícím přesunem léčebně-preventivní péče do ambulantní sféry je třeba, aby se potentní nesteroidní antiflogistika dostávala do rukou praktikům, kteří jsou všestranně informováni o jejich přednostech, ale i o úskalích při jejich používání.

 

 

1. JOUZEAU, J., TERLAIN, B. Cyclo-oxygenase isoenzymes. How recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflamatory drugs. Drugs, 1997, 53, p. 53–82.

2. PAVELKA, K., PAVELKOVÁ, A. Racionální používaní nesteroidních antirevmatik v léčbe bolesti a zánětu v klinické praxi. Forum medicinae, 2000, 2, s. 4–14.

3. MITCHEL, JA., WARNER, TD. Cyclo-oxygenase-2 pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacolo, 1999, 128, p. 1121–1132.

4. LIPSKY, PE., BROOKS, P. Urresolved issues in the role of cyclo-oxygenase-2 in normal physiologic processes and disease. Arch Inter med, 2000, 10, p. 913–920.

5. KAMM, PC., SEE, AU. Cyclo-oxygenase isoenzymes: physiological and pharmacological role. Anaesthesia, 2000, 55, p. 442–429.

6. WOLE, MM., LICHTENSTEIN, D. Gastrointestinal toxicity of NSAIDs. N Engl J Med, 1999, 340, p. 1888–1899.

7. HARRIS, K. The role of prostaglandins in the control of renal function. Br J Anaesth, 1992, 69, p. 233–235.

8. CASHMAN, JN. The mechanism of action of NSAIDs in analgesia. Drugs, 1996, 52, p. 13–23.

9. WATKINS, LR., MARTIN, D., ULRICH, P. Evidence for the involmement of spinal cord glia in subcutaneous formalin hyperalgesia in the rat. Pain, 1997, 71, p. 225–235.

10. HAWKEY, C., KAHAN, A., STEINBRUCKA, K. Gastrointestinal tolerabity of meloxicam compared to diclofenac inosteoartritis patients. International MELISSA Study group. Br J Rheumatol, 1998, 37, p. 937–945.

11. HAWKEY, C. COX-2 inhibitors. Lancet, 1999, 353, p. 307–314.

12. REUBEN, SS., CONNELLY, NR. Postoperative analgesic effects of celecoxib or rofecoxib after spinal fusion surgery. Anesth Analg, 2000, 91, p. 1221–1225.

13. LEE, A., COOPER, MG., CRAIG, JC. The effects of NSAIDs on postoperatrive renal function: a meta-analysis. Anaesth Intensive Care, 1999, 27, p. 574–580.

14. BLACKA, SC., BRIDEAU, C., CIRINO, M., et al. Differential effect of selective cyclooxygenase-2 inhibitor versus indomethacin on renal flow in conscious volume-depleted dogs. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 32, p. 686–694.

15. ERAS, J., PERAZELLA, MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci, 2001, 321, p. 181–190.

16. BOMBARDIER, C., LAINE, L., REICIN, A. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1520–1528.

17. DAHLEN, B., SZCZEKLIK, A., MURRAY, JJ. Celecoxib in Aspirin-intolerant Asthma Study Group. N Engl J Med, 2001, 344, p. 142.

e-mail: otomasar@nextra.sk

 

**

Ohodnoťte tento článek!