Neuroendokrinní nádory plic

Souhrn

Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Plicní NET zahrnují jak tumory s nízkou či střední malignitou (typický a atypický karcinoid), tak tumory vysoce agresivní (velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom). Jako tumorlet se označuje ložisko proliferace NE buněk menší než 0,5 cm v nejdelším rozměru. Nejčastěji se vyskytující NET plic je malobuněčný karcinom, který představuje 15–20 % plicních malignit. Karcinoidy zaujímají 1–2 % všech plicních nádorů. Pro klinickou klasifikaci plicních NET se používá mezinárodní klasifikace TNM pro plicní tumory. Od ledna 2011 byla v ČR zavedena nová (sedmá) revize TNM klasifikace.

Klíčová slova neuroendokrinní nádory (NET) • karcinoid • tumorlet • malobuněčný karcinom (SCLC) • velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC)

Summary

Cernovska, M. Neuroendocrine tumours Neuroendocrine tumours (NET) are neoplasm that arise from cell of the endocrine and nervous systems. Pulmonary neuroendocrine tumours (NET) include a spectrum of tumours from the low-grade typical carcinoid and intermediate-grade atypical carcinoid to the high-grade large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) and small-cell carcinoma (SCLC). Nodular proliferations of NE cells that measure <0.5 cm in greatest diameter are tumourlets. The most common NET lung tumour is SCLC, which accounts for 15%–20% of invasive lung malignancies. Carcinoid tumours represent 1%–2% of invasive lung malignancies. The 7th edition of the TNM classification of lung cancer is used also for NET, in Czech Republic valid from January 2011.

Key words neuroendocrine tumours (NET) • carcinoid • tumourlet • small-cell carcinoma (SCLC) • large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)

Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Plicní NET zahrnují jak tumory s nízkou či střední malignitou (typický a atypický karcinoid), tak tumory vysoce agresivní (velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom). Pro klinickou klasifikaci plicních NET se používá mezinárodní klasifikace TNM pro plicní tumory.(1)

Histologická klasifikace neuroendokrinních lézí

Klasifikace neuroendokrinních tumorů je komplexní a neustále se vyvíjí. Současná klasifikace neuroendokrinních proliferací a tumorů zahrnuje širokou škálu lézí – od reaktivní, resp. nádorové difúzní proliferace neuroendokrinních buněk až po vysoce agresivní malobuněčný karcinom (Tab.).

Karcinoidy plic

Plicní karcinoidy představují tumory s nízkým a středním stupněm malignity. Jejich incidence je 0,5–1,5 případu na 100 000 obyvatel.

Typické karcinoidy představují 1–2 % a atypické karcinoidy 0,1–0,2 % všech plicních nádorů. Celkově plicní karcinoidy představují 10 % všech lokalizací karcinoidů. Vzdálené metastázy jsou vzácné, nejčastěji bývají postiženy játra, skelet a nadledviny. Zhruba 80 % karcinoidů je uloženo centrálně, nejčastěji jsou lokalizovány v hlavních a lobárních bronších. Periferní léze bývají asymptomatické, nacházíme je častěji u žen, někdy se vyskytují i mnohotně a v terénu DIPNECH, která je rovněž častější u žen. Karcinoidy se častěji nacházejí v pravé plíci (61 %), zejména ve středním laloku. V době diagnózy má 10 % pacientů metastázy ve spádových lymfatických uzlinách. Karcinoidy se mohou vyskytovat sporadicky nebo v rámci dědičných syndromů MEN (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie – MEN 1, MEN 2), neurofibromatózy 1. typu, tuberózní sklerózy, Von Hippel-Lindauova syndromu. Průměrný věk pacientů je 45–47 let se dvěma vrcholy výskytu – mezi 15. a 25. rokem a mezi 65. a 75. rokem. V mladším věku se vyskytují stejně často u žen i mužů, ale ve věku nad 50 let jsou dvakrát častější u žen.
Podle histopatologických kritérií (buněčná morfologie, mitotický index, absence nekróz) rozlišujeme typické a atypické karcinoidy. Tato kritéria představují i prognostické faktory.

Klasifikace karcinoidů TYPICKÝ KARCINOID

Typický karcinoid (TC) představuje nádor s nízkou malignitou, je častější než atypický karcinoid (75 %). Obvykle bývá indolentní, ale může produkovat některé hormony či působky jako např. serotonin či kortikotropin. Metastazuje méně než v 15 % případů. Pět let přežívá více než 90 % pacientů po radikální resekci. Dle současných histologických kritérií jsou TC definovány jako neuroendokrinní tumory bez nekrózy a s mitotickou aktivitou 0–1 mitóza na 2 mm2 či mitotickým indexem měřeným proliferačním markerem Ki-67 do 2 %. TC může mít tenké vazivové pouzdro, které je ale často inkompletní, ohraničení tumoru vůči okolnímu plicnímu parenchymu je víceméně ostré. Nádorové buňky jsou uniformní ve velikosti i tvaru buněk a jader, jaderný chromatin má typický vzhled „pepře a soli“. U intraluminárně rostoucích nádorů je na povrchu často metaplastický skvamózní epitel bez dysplazie, někdy s ulcerací. Imunohistochemické vyšetření TC je založeno na detekci neuroendokrinní diferenciace (protilátka CD56, protilátky proti obsahu neurosekrečních granul – synaptofyzin, chromogranin A, CD57, protilátky proti serotoninu, kalcitoninu, ACTH, VIP a další). Exprese TTF-1 (transkripční tyreoideální faktor 1) je v karcinoidech variabilní (pozitivita je v cca 50 % případů) (Obr. 1).

ATYPICKÝ KARCINOID

Představuje nádor s vyšším maligním potenciálem a agresivnějším chováním než typický karcinoid. V době diagnózy má 50–70 % pacientů metastázy v regionálních lymfatických uzlinách a 25 % v uzlinách vzdálených. Pětileté přežití je okolo 60 %. Ve srovnání s TC se častěji vyskytují periferně a dosahují větší velikosti. Oproti TC jsou méně ohraničené a rostou více infiltrativně. Atypické karcinoidy mají téměř stejný mikromorfologický obraz jako karcinoidy typické. Diagnostickým kritériem je vyšší mitotická aktivita, která dosahuje 2–10 mitóz na 2 mm2 a/nebo nekróza nádorových buněk. Přítomnost nekrózy je důležitějším diagnostickým znakem než vlastní mitotická aktivita. Tumory s mitotickou aktivitou 6–10/2 mm2 a průměrem nad 3,5 cm bývají agresivnější. Nádorové buňky vykazují mírnou pleomorfii tvaru i velikosti jader, opouzdření není tak ostré jako u TC. Cytologické vzorky mohou být velmi podobné typickému karcinoidu i malobuněčnému karcinomu. Imunohistochemie je téměř stejná jako u TC, ale s narůstající malignitou nádoru klesá imunoexprese chromograninu A a N-kadherinu (Obr. 2).(1, 2)

Diagnostika

Diagnostický proces karcinoidu zahrnuje: anamnézu a fyzikální vyšetření, morfologickou verifikaci procesu (bronchoskopie, transparietální punkce, chirurgický výkon), laboratorní vyšetření (krevní obraz, biochemie, v moči 5-HIO), EKG, echokardiografie, lokalizační metody – bronchoskopie, rtg snímek plic, CT hrudníku, UZ břicha, octreoscan.(1,3)

ANAMNÉZA A KLINICKÉ VYŠETŘENÍ

Lokální příznaky má 50–90 % pacientů. Vyplývají z lokalizace nádoru, jeho vztahu k okolním strukturám. Nejčastěji se objevuje hemoptýza, dušnost, recidivující plicní infekty, kašel, bolesti, teploty či projevy obdobné asthma bronchiale. Paraneoplastické syndromy se objevují častěji u pokročilého metastatického onemocnění. Projevy jsou způsobeny uvolněním vazoaktivních substancí a hormonů. Nejčastěji karcinoid produkuje serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), ale může produkovat i jiné látky jako např. ACTH či tzv. vazoaktivní substance, jako jsou bradykinin, tachykinin, substance P, histamin, prostaglandin, kalikrein, dopamin, které jsou zodpovědné za tzv. karcinoidní syndrom a kardiální postižení při karcinoidu. Tyto vazoaktivní substance vyvolávají zvýšenou dráždivost hladké svaloviny (cév, bronchů, střeva), což vede k vazokonstrikci či vazodilataci, bronchokonstrikci, zvýšení střevní motility, agregaci trombocytů. Za fyziologických podmínek je většina tryptofanu z potravy metabolizována na nikotinamid a jen 1 % je utilizováno na serotonin. Degradační produkt serotoninu (5-hydroxytryptaminu) – kyselina hydroxyindoloctová (5-HIAA, 5-HIO) – je následně vylučována do moči. Z diagnostického hlediska se tak stává důležitým biomarkerem karcinoidu jako indikátor produkce 5-hydroxytryptaminu v organismu.(1, 4)

LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA

Stanovení nádorových markerů je důležité pro diagnostiku i následné sledování pacientů. Negativní laboratorní výsledky však neznamenají nepřítomnost nádoru, protože většina NET neprodukuje hormony či vazoaktivní substance nebo může produkovat látky, které rutinně nestanovujeme, nebo může být produkce některých látek epizodická. Základním diagnostickým postupem je průkaz zvýšené sekrece serotoninu, respektive denního odpadu jeho hlavního metabolitu kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIO) v moči po předchozí třídenní dietě. U plicních karcinoidů bývají hodnoty 5-HIO nižší než např. u karcinoidů střevních, často bývají hodnoty jen hraniční. 5-HIO je vyšetření s omezenou senzitivitou (35 %), ale vysokou specificitou (100 %).
Mezi další vyšetření patří stanovení chromograninu A, který je produkován a secernován endokrinními a neuroendokrinními buňkami. Senzitivita chromograninu A je u karcinoidů obecně 70–95 %, specificita 70–80 %. U plicních karcinoidů je vyšetření méně přesné. Vysoká hladina chromograninu A je nezávislým prognostickým faktorem špatné prognózy u pokročilých stavů. Kombinace vyšetření chromograninu A v séru a 5-HIO v moči se využívá v detekci relapsu karcinoidu.(1, 4)

LOKALIZAČNÍ METODY

Bronchoskopie je standardem diagnostiky plicního karcinoidu, protože většina karcinoidů je lokalizována v dohledné části dýchacích cest a je přístupná pro biopsii. Vždy je nutno odebrat vzorek tkáně na histologické vyšetření, protože klasifikační kritéria morfologické diagnostiky jsou založena na histologickém obraze. Z cytologického vyšetření je možné pouze stanovit rámcovou diagnózu karcinoidu bez určení, zda jde o typický nebo atypický karcinoid.
Receptorová scintigrafie pomocí značených peptidů poskytuje informaci o přítomnosti receptorů somatostatinu.
PET/CT vyšetření má u karcinoidů omezený význam.
Vzhledem k nízké proliferační aktivitě nádoru a jeho vysoké diferenciaci bývá vyšetření často falešně negativní (Obr. 3).

Terapie karcinoidů

Karcinoid je tumor s nízkou chemosenzitivitou a radiosenzitivou. Jedinou kurativní metodou karcinoidu je radikální chirurgický výkon.(1) Z onkologického hlediska se doporučují lobektomie a mediastinální lymfadenektomie.(5) Adjuvantní systémová léčba není po radikální resekci indikována. S paliativním záměrem může být chirurgická léčba indikována i u metastazujícího onemocnění k ovlivnění lokálních nebo paraneoplastických projevů onemocnění. Radikální endobronchiální léčbu laserem je možno zvážit u pacientů s karcinoidem neprorůstajícím stěnou bronchu a nepostihujícím spádové uzliny, kteří odmítají operaci nebo je u nich chirurgická léčba spojena s vysokým rizikem morbidity a mortality. Dále ji můžeme zvážit u velmi dobře zvolených pacientů s malými typickými karcinoidy bez průkazu postižení stěny bronchu a bez známek metastáz do lymfatických uzlin, nutné jsou následné pravidelné bronchoskopické kontroly nemocných v intervalech 3–6 měsíců a při rekurenci nádoru pak zvážení chirurgické resekce. Paliativní léčba bronchoskopickou endoresekcí je indikována u pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit chirurgický zákrok, případně jej odmítají, a mají postiženy spádové lymfatické uzliny, u pacientů s pokročilým neresekabilním nádorem je pak cílem paliativního výkonu zajištění průchodnosti dýchacích cest.(6,7) Ostatní léčebné metody, jiné než radikální chirurgický výkon, jsou pouze paliativní. Patří mezi ně chemoterapie, léčba somatostatinovými analogy, interferonem alfa, radioterapie s nosiči s navázanými izotopy a léčba jaterních metastáz.

Malobuněčný karcinom (SCLC – small-cell lung cancer)

SCLC je nejčastěji se vyskytující neuroendokrinní tumor, tvoří až 15–20 % všech plicních karcinomů. Starší klasifikace WHO z roku 1981 dělila malobuněčný karcinom na tzv. ovískový karcinom a karcinom ze středních buněk (tzv. intermediate cell carcinoma), nová klasifikace WHO toto dělení zrušila, protože nemělo vliv na celkovou dobu přežití. Morfologicky jde o vysoce buněčný tumor monomorfního vzhledu s centrálními rozsáhlými nekrózami. Mitotická aktivita je vysoká, více než 10/2 mm2 mitóz, četná jsou apoptotická tělíska a rozsáhlé nekrózy. V 95 % nacházíme SCLC centrálně v blízkosti lobárních či segmentárních bronchů. Část SCLC je kombinována s nemalobuněčnými karcinomy. Tyto malobuněčné karcinomy pak nazýváme kombinované SCLC, jejich biologické chování je však identické s běžnou formou SCLC. Imunohistochemicky SCLC vykazuje jadernou pozitivitu v TTF-1, pozitivní jsou i synaptofyzin, chromogranin A a CD56.
Charakteristickou vlastností SCLC je rychlý růst s tendencí k časnému metastazování, což je důvodem omezených chirurgických možností léčby. Častěji má centrální lokalizaci. Onemocnění je obvykle senzitivní k chemoterapii a radioterapii (Obr, 4, 5). Doba odpovědi na léčbu je ale limitována a často dochází k recidivě nemoci, která obvykle bývá výrazně rezistentnější na systémovou léčbu. Hlavním rizikovým faktorem je kouření. Délka přežití u neléčených pacientů je okolo tří měsíců, u léčených je střední doba přežití 1–2 roky. Pětileté přežití se udává u okolo 5 % pacientů.
Klinicky se projevuje lokálními příznaky, příznaky způsobenými metastázami v jiných orgánech a četnými paraneoplastickými projevy. Z laboratorní diagnostiky má význam stanovení nádorových markerů proGRP (propeptid uvolňující gastrin) a NSE (neuron specifická enoláza). Současné stanovení obou markerů má aditivní hodnotu a zvyšuje tak senzitivitu a specificitu v diagnostice a monitorování účinnosti léčby. ProGRP je nejcitlivějším markerem pro SCLC, jeho senzitivita je 47–86 %. Hodnota proGRP nekoreluje s klinickým stadiem SCLC, tento peptid je uvolňován se stejnou senzitivitou jak u limitovaného, tak u extenzívního stadia onemocnění. Hladina proGRP slouží jako prediktor recidivy nebo progrese onemocnění. Mezi standardní vyšetření při diagnóze SCLC patří: CT hrudníku, bronchoskopické vyšetření, UZ břicha nebo CT břicha, scintigrafie skeletu, CT nebo MR mozku, popřípadě PET/CT vyšetření. Chemoterapie je základní léčebnou modalitou u všech stadií onemocnění. V první linii léčby je indikována kombinovaná chemoterapie, nejčastěji představuje platinový derivát (cisplatina

nebo karboplatina) s etoposidem. Tato cytostatika mají aditivní efekt účinku. Doporučováno je celkem 4–6 cyklů chemoterapie v intervalu 21–28 dní. II. linie léčby je indikována při relapsu onemocnění nebo při selhání I. linie chemoterapie. Radioterapie může být indikována s radikálním, paliativním nebo profylaktickým záměrem. Chirurgická léčba má omezený význam vzhledem k časné generalizaci onemocnění u většiny pacientů (Obr. 6).(4, 8)

Velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC – large-cell neuroendocrine carcinoma)

LCNEC je agresivní nádor, často recidivuje a časně metastazuje. Příznaky jsou obdobné jako u malobuněčného karcinomu. Je asociován s kouřením. Častěji je uložen periferně. Mitotická aktivita je velmi variabilní, 20–100 mitóz na 2 mm2, v tumoru jsou rozsáhlé nekrózy. Až ve 30 % se LCNEC může kombinovat s non-SCLC komponentou, nejčastěji adenokarcinomem. Léčba je obdobná jako u malobuněčného karcinomu. Pětileté přežití je okolo 30 %, desetileté okolo 10 %.
Předpokládá se, že SCLC, ale i LCNEC vznikají ze společného prekurzoru, kterým jsou primitivní kmenové buňky dávající vznik buňkám neuroendokrinním, ale i epitelovým.(1)

DIPNEH – difúzní idiopatická hyperplazie neuroendokrinních buněk

DIPNECH je relativně nová klinicko-patologická jednotka, její incidence se postupně zvyšuje. Jedná se o proliferaci buněk bez známého předchozího chronického plicního onemocnění. Typicky postihuje ženy ve středním věku, většinou nekuřačky. Klinicky je asymptomatická nebo se projevuje narůstající dušností a kašlem.

Tumorlety

Při tumorletu dochází k proliferaci neuroendokrinních buněk v epitelu, ve stěně bronchu a nejbližším plicním parenchymu. Tumorlety jsou asociovány s bronchiektáziemi, obstruktivní plicní nemocí, plicní hypertenzí, bronchopulmonální dysplazií, chondroidními hamartomy a ložiskovou fibrózou. Nicméně nebylo prokázáno, že by proliferace neuroendokrinních buněk způsobovala disperzní fibrózu a napodobovala tak IPF (intersticiální plicní fibrózu). Při HRCT lze identifikovat drobná ložiska disperzně rozmístěná v plicním parenchymu, která vyvolávají dojem disperzního metastatického postižení. Tumorlety se liší od typického karcinoidu svou velikostí ? 5 mm. Jsou lokalizovány ve stěně bronchů s infiltrací nejbližšího plicního parenchymu. Část tumorletů progreduje do typických či atypických karcinoidů, nikoliv však do SCLC či LCNEC. Pro pomalu progredující fibrogenní účinky je někdy indikována transplantace plic.

Nemalobuněčné karcinomy s neuroendokrinní expresí

Nemalobuněčné karcinomy (adenokarcinom, skvamocelulární karcinom, velkobuněčné karcinomy) mají ve 20–25 % alespoň jeden znak neuroendokrinních tumorů – pozitivitu některého neuroendokrinního markeru v imunohistochemii nebo přítomnost denzních granulí v elektronové mikroskopii. Tato aberantní exprese nemá prognostický vliv, a tedy nemá ani klinický význam. Důvodem této exprese je patrně původ všech typů buněk výstelky bronchu v jedné progenitorové

buňce.(1)

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. HORAŽĎOVSKÝ, P., ČERNOVSKÁ, M., a kol. Neuroendokrinní nádory plic. Praha : Maxdorf, 2014, 208 s.
2. FISSELER-ECKOFF, A., DEMES, M. Neuroendocrine tumors of the lung. Cancers, 2012, 4, p. 777–798.
3. OBERG, K., JELIC, S., on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2012, 20, pp. iv147–iv149. 4. SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 492 s.
5. DETTERBECK, FC., et al. Management of carcinoid tumors. Ann Thorax Surg, 2010, 89, p. 998–1005.
6. ERELEL, M., et al. Multifocal endobronchial carcinoid tumors: a rare case. J Bronchology Interv Pulmonol, 2010, 17, p. 158–161.
7. BROKX, HA., et al. Initial bronchoskopic treatment for patients with intraluminal bronchial carcinoids. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007, 133, p. 973–978.
8. FRÜH, M., et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice, Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2013, 24, pp. vi99–vi105. e-mail: marketa.cernovska@ftn.cz

Tab. DIPNECH (difúzní idiopatická pulmonální hyperplazie
neuroendokrinních buněk)

hyperplazie neuroendokrinních buněk v epitelu bronchiolů
tumorlety
nádory s neuroendokrinní morfologií
typické karcinoidy (NEC grade I – low grade)
atypické karcinoidy (NEC grade II – low grade)
malobuněčný karcinom (NEC grade III – high grade)
velkobuněčný karcinom (NEC grade III – high grade)
nemalobuněčné karcinomy s neuroendokrinní expresí
jiné tumory s neuroendokrinními znaky
pulmonální blastom
primitivní neuroendokrinní tumor
desmoplastický kulatobuněčný tumor
karcinomy s rabdoidním fenotypem
paragangliom
Podle(2)

O autorovi| MUDr. Markéta Černovská, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Pneumologická klinika

Obr. 1 Histologický preparát typického karcinoidu
Obr. 2 Histologický preparát atypického karcinoidu
Obr. 4, 5 Malobuněčný karcinom – rtg snímek před léčbou a po dvou cyklech chemoterapie
Obr. 3 Endobronchiální nález karcinoidu
Obr. 6 Histologický preparát malobuněčného karcinomu

Ohodnoťte tento článek!