Neuroendokrinní nádory plic

SOUHRN

Neuroendokrinní tumory představují heterogenní skupinu nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Plicní neuroendokrinní tumory zahrnují jak tumory s nízkou či střední malignitou (typický a atypický karcinoid), tak tumory vysoce agresivní (velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom). Jako tumorlet se označuje ložisko proliferace neuroendokrinních buněk menší než 0,5 cm v nejdelším rozměru. Nejčastěji se vyskytujícím neuroendokrinním tumorem plic je malobuněčný karcinom, který představuje 15–20 % plicních malignit. Karcinoidy zaujímají 1–2 % všech plicních nádorů. Pro klinickou klasifikaci plicních neuroendokrinních tumorů se používá mezinárodní klasifikace TNM pro plicní tumory. Od ledna 2011 byla v ČR zavedena nová (sedmá) revize TNM klasifikace.

KLÍČOVÁ SLOVA

neuroendokrinní nádory (NET) • karcinoid • tumorlet • malobuněčný karcinom (SCLC) • velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC)

SUMMARY

Cernovska, M. Pulmonary neuroendocrine tumors Neuroendocrine tumors (NET) are neoplasm that arise from cell of the endocrine and nervous systems. Pulmonary neuroendocrine tumors (NET) include a spectrum of tumors from the low-grade typical carcinoid and intermediate-grade atypical carcinoid to the high-grade large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) and small-cell carcinoma (SCLC). Nodular proliferations of NE cells that measure <0.5 cm in greatest diameter are tumorlets. The most common NET lung tumor is SCLC, which accounts for 15%–20% of invasive lung malignancies. Carcinoid tumors represent 1%–2% of invasive lung malignancies. The 7 edition of the TNM classification of lung cancer is used also for NET, in Czech Republic valid from January 2011.

KEY WORDS

neuroendocrine tumors (NET) • carcinoid • tumorlet • smal -cell carcinoma (SCLC) • large-cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)

Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Plicní NET zahrnují jak tumory s nízkou či střední malignitou (typický a atypický karcinoid), tak tumory vysoce agresivní (velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom). Pro klinickou klasifikaci plicních NET se používá mezinárodní klasifikace TNM pro plicní tumory.(1)

HISTOLOGICKÁ KLASIFIKACE NEUROENDOKRINNÍCH LÉZÍ

Klasifikace neuroendokrinních tumorů je komplexní a neustále se vyvíjí. Současná klasifikace neuroendokrinních proliferací a tumorů zahrnuje širokou škálu lézí – od reaktivní, resp. nádorové difúzní proliferace neuroendokrinních buněk až po vysoce agresivní malobuněčný karcinom (Tab. Obr. 1).(2)

TUMORLETY A HYPERPLAZIE NEUROENDOKRINNÍCH BUNĚK

V plicní tkáni dospělých jsou neuroendokrinní buňky nepravidelně rozptýleny mezi epiteliemi bronchů nebo zcela ojediněle se vytvářejí neuroendokrinní tělíska. Tyto buňky mají úlohu při reparaci nebo regeneraci tkáně. K jejich reverzibilní proliferaci dochází např. u zánětlivých plicních procesů (pneumonie, absces). Pokud má ale proces chronický či recidivující charakter, dochází k nadměrné proliferaci těchto buněk a shlukování nejen v epitelu, ale i ve stěně bronchů a plicním parenchymu. Vznikají tak tumorlety. Tumorlety se liší od karcinoidu svou velikostí, která je 5 mm či méně. Při HRCT lze identifikovat drobná ložiska disperzně rozmístěná v plicním parenchymu, která vyvolávají dojem disperzního metastatického postižení. Část tumorletů může progredovat do typických či atypických karcinoidů, ne však do malobuněčného či velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu. Patologická proliferace těchto buněk je provázena i změnou v jejich sekreční funkci, kdy se aberantně produkují některé hormony jako ACTH, VIP, HCG či růstový hormon. Tumorlety jsou častěji asociovány s bronchiektáziemi, CHOPN, plicní hypertenzí, chondroidními hamartomy nebo u pacientů s ložiskovou fibrózou. Nebylo však prokázáno, že by proliferace neuroendokrinních buněk způsobovala fibrózu disperzní.
Pokud dochází k proliferaci neuroendokrinních buněk bez známého předchozího chronického onemocnění plic, mluvíme o difúzní idiopatické hyperplazii neuroendokrinních buněk (DIPNECH). DIPNECH typicky postihuje ženy ve středním věku, nekuřačky. Klinicky si pacientky nejčastěji stěžují na dušnost a kašel. KARCINOIDY PLIC

Plicní karcinoidy představují tumory s nízkým a středním stupněm malignity. Jejich incidence je 0,5–1,5 případu na 100 000 obyvatel. Typické karcinoidy představují 1–2 % a atypické karcinoidy 0,1–0,2 % všech plicních nádorů. Celkově plicní karcinoidy představují 10 % všech lokalizací karcinoidů. Vzdálené metastázy jsou vzácné, nejčastěji bývají postižena játra, skelet a nadledviny. Zhruba 80 % karcinoidů je uloženo centrálně, nejčastěji jsou lokalizovány v hlavních a lobárních bronších. Periferní léze bývají asymptomatické, nacházíme je častěji u žen, někdy se vyskytují i mnohotně a v terénu DIPNECH, která je rovněž častější u žen. Karcinoidy se častěji nacházejí v pravé plíci (61 %), zejména ve středním laloku. V době diagnózy má 10 % pacientů metastázy ve spádových lymfatických uzlinách. Karcinoidy se mohou vyskytovat sporadicky nebo v rámci dědičných syndromů MEN (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie – MEN 1, MEN 2), neurofibromatózy 1. typu, tuberózní sklerózy, Von Hippel-Lindauova syndromu. Průměrný věk pacientů je 45–47 let se dvěma vrcholy výskytu – mezi 15. a 25. rokem a mezi 65. a 75. rokem. V mladším věku se vyskytují stejně často u žen i mužů, ale ve věku nad 50 let jsou dvakrát častější u žen.
Podle histopatologických kritérií (buněčná morfologie, mitotický index, absence nekróz) rozlišujeme typické a atypické karcinoidy. Tato kritéria představují i prognostické faktory.

Klasifikace karcinoidů

Typický karcinoid (TC)

Představuje nádor s nízkou malignitou, je častější než atypický karcinoid (75 %). Obvykle bývá indolentní, ale může produkovat některé hormony či působky jako např. serotonin či kortikotropin. Metastazuje v méně než 15 % případů. Po radikální resekci přežívá pět let více než 90 % pacientů. Podle současných histologických kritérií jsou TC definovány jako neuroendokrinní tumory bez nekrózy a s mitotickou aktivitou 0–1 mitóza na 2 mm2 či mitotickým indexem měřeným proliferačním markerem Ki-67 do 2 %. TC může mít tenké vazivové pouzdro, které je ale často inkompletní, ohraničení tumoru vůči okolnímu plicnímu parenchymu je víceméně ostré. Nádorové buňky jsou uniformní ve velikosti i tvaru buněk a jader, jaderný chromatin má typický vzhled „pepře a soli“. U intraluminárně rostoucích nádorů je na povrchu často metaplastický skvamózní epitel bez dysplazie, někdy s ulcerací. Imunohistochemické vyšetření TC je založeno na detekci neuroendokrinní diferenciace (protilátka CD56, protilátky proti obsahu neurosekrečních granul – synaptofyzin, chromogranin A, CD57, protilátky proti serotoninu, kalcitoninu, ACTH, VIP…). Exprese TTF-1 (transkripční tyreoideální faktor-1) je v karcinoidech variabilní (pozitivita je v cca 50 % případů) (Obr. 2).

Atypický karcinoid

Představuje nádor s vyšším maligním potenciálem a agresivnějším chováním než typický karcinoid. V době diagnózy má 50–70 % pacientů metastázy v regionálních lymfatických uzlinách a 25 % v uzlinách vzdálených. Pětileté přežití je okolo 60 %. Ve srovnání s TC se častěji vyskytuje periferně a dosahuje větší velikosti. Oproti TC jsou atypické karcinoidy méně ohraničené a rostou infiltrativněji. Atypické karcinoidy mají téměř stejný mikromorfologický obraz jako karcinoidy typické. Diagnostickým kritériem je vyšší mitotická aktivita, která dosahuje 2–10 mitóz na 2 mm2 a/nebo nekróza nádorových buněk. Přítomnost nekrózy je důležitějším diagnostickým znakem než vlastní mitotická aktivita. Tumory s mitotickou aktivitou 6–10/2 mm2 a průměrem nad 3,5 cm bývají agresivnější. Nádorové buňky vykazují mírnou pleomorfii tvaru i velikosti jader, opouzdření není tak ostré jako u TC. Cytologické vzorky mohou být velmi podobné typickému karcinoidu i malobuněčnému karcinomu. Imunohistochemie je téměř stejná jako u TC, ale s narůstající malignitou nádoru klesá imunoexprese chromograninu A a N-cadherinu(1, 2) (Obr. 3).

Diagnóza

Diagnostický proces karcinoidu zahrnuje: anamnézu a fyzikální vyšetření, morfologickou verifikaci procesu (bronchoskopie, transparietální pukce, chirurgický výkon), laboratorní vyšetření (krevní obraz, biochemie, v moči 5-HIO), EKG, echokardiografie, lokalizační metody – bronchoskopie, rtg snímek plic, CT hrudníku, UZ břicha, oktreoscan.(1, 3)

Anamnéza a klinické vyšetření

Lokální příznaky má 50–90 % pacientů. Vyplývají z lokalizace nádoru a jeho vztahu k okolním strukturám. Nejčastěji se objevují hemoptýza, recidivující plicní infekty, kašel, dušnost, bolesti, teploty či projevy obdobné asthma bronchiale.
Paraneoplastické syndromy se objevují častěji u pokročilého metastatického onemocnění. Projevy jsou způsobeny uvolněním vazoaktivních substancí a hormonů. Nejčastěji karcinoid produkuje serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), ale může produkovat i jiné látky jako např. ACTH či tzv. vazoaktivní substance, jako jsou bradykinin, tachykinin, substanci P, histamin, prostaglandin, kalikrein, dopamin, které jsou zodpovědné za tzv. karcinoidní syndrom a kardiální postižení při karcinoidu. Tyto vazoaktivní substance vyvolávají zvýšenou dráždivost hladké svaloviny (cév, bronchů, střeva), což vede k vazokonstrikci či vazodilataci, bronchokonstrikci, zvýšení střevní motility, agregaci trombocytů. Za fyziologických podmínek je většina tryptofanu z potravy metabolizována na nikotinamid a jen 1 % je utilizováno na serotonin. Degradační produkt serotoninu (5-hydroxytryptaminu) – kyselina hydroxyindoloctová (5-HIAA, 5-HIO) – je následně vylučován do moči. Z diagnostického hlediska se tak stává důležitým biomarkerem karcinoidu jako indikátor produkce 5-hydroxytryptaminu v organismu.(1,4)

Laboratorní diagnostika

Stanovení nádorových markerů je důležité pro diagnostiku i následné sledování pacientů. Negativni laboratorni výsledky však neznamenají nepřítomnost nádoru, protože většina NET neprodukuje hormony či vazoaktivní substance nebo může produkovat látky, které rutinně nestanovujeme, nebo může být produkce některých látek epizodická. Základním diagnostickým postupem je průkaz zvýšené sekrece serotoninu, respektive denního odpadu jeho hlavního metabolitu kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIO) v moči po předchozí třídenní dietě. U plicních karcinoidů bývají hodnoty 5-HIO nižši než např. u karcinoidů střevních, často bývají hodnoty jen hraniční. 5-HIO je vyšetření s omezenou senzitivitou (35 %), ale vysokou specificitou (100 %). Mezi další vyšetření patří stanovení chromograninu A, který je produkován a secernován endokrinními a neuroendokrinními buňkami. Senzitivita chromograninu A je u karcinoidů obecně 70–95 %, specificita 70–80 %. U plicních karcinoidů je vyšetření méně přesné. Vysoká hladina chromograninu A je nezávislým prognostickým faktorem špatné prognózy u pokročilých stavů.

Kombinace vyšetření chromograninu A v séru a 5-HIO v moči se využívá v detekci relapsu karcinoidu.(1,4)

Lokalizační metody

Bronchoskopie je standardem diagnostiky plicního karcinoidu, protože většina karcinoidů je lokalizována v dohledné části dýchacích cest a je přístupná pro biopsii. Vždy je nutno odebrat vzorek tkáně na histologické vyšetření, protože klasifikační kritéria morfologické diagnostiky jsou založena na histologickém obraze. Z cytologického vyšetření je možné pouze stanovit rámcovou diagnózu karcinoidu bez určení, zda jde o typický nebo atypický karcinoid.
Receptorová scintigrafie pomocí značených peptidů poskytuje informaci o přítomnosti receptorů somatostatinu (Obr. 4).
PET/CT vyšetření má u karcinoidů omezený význam. Vzhledem k nízké proliferační aktivitě nádoru a jeho vysoké diferenciaci bývá vyšetření často falešně negativní.

Terapie karcinoidů

Karcinoid je tumor s nízkou chemosenzitivitou a radiosenzitivou. Jedinou kurativní metodou karcinoidu je radikální chirurgický výkon.(1) Z onkologického hlediska se doporučuje lobektomie a mediastinální lymfadenektomie.(5) Adjuvantní systémová léčba není po radikální resekci indikována. S paliativním záměrem může být chirurgická léčba indikována i u metastazujícího onemocnění k ovlivnění lokálních nebo paraneoplastickcýh projevů onemocnění. Radikální endobronchiální léčbu laserem je možno zvážit u pacientů s karcinoidem neprorůstajícím stěnou bronchu a nepostihujícím spádové uzliny, kteří odmítají operaci, nebo je chirurgická léčba spojena s vysokým rizikem morbidity a mortality. Dále ji můžeme zvážit u velmi dobře zvolených pacientů s malými typickými karcinoidy bez průkazu postižení stěny bronchu a bez známek metastáz do lymfatických uzlin, nutné jsou následné pravidelné bronchoskopické kontroly nemocných v intervalech 3–6 měsíců a při rekurenci nádoru pak zvážení chirurgické resekce. Paliativní léčba bronchoskopickou endoresekcí je indikována u pacientů, kteří nejsou schopni chirurgického zákroku, případně jej odmítají a mají postižením spádových lymfatických uzlin, u pacientů s pokročilým neresekabilním nádorem pak s cílem zajistit průchodnost dýchacích cest.(6, 7) Ostatní léčebné metody jiné než radikální chirurgický výkon jsou paliativní. Mezi ně patří chemoterapie, léčba somatostatinovými analogy, interferonem alfa, radioterapie s nosiči s navázanými izotopy, léčba jaterních metastáz.
MALOBUNĚČNÝ KARCINOM (SCLC – SMALL-CELL LUNG CANCER)

SCLC je nejčastěji se vyskytující neuroendokrinní tumor, tvoří až 15–20 % všech plicních karcinomů. Starší klasifikace WHO z roku 1981 dělila malobuněčný karcinom na tzv. ovískový karcinom a karcinom ze středních buněk (tzv. intermediate cell carcinoma), nová klasifikace WHO toto dělení zrušila, protože nemělo vliv na celkovou dobu přežití. Morfologicky jde o vysoce buněčný tumor monomorfního vzhledu s centrálními rozsáhlými nekrózami. Mitotická aktivita je vysoká, více než 10/2 mm2 mitóz, četná jsou apoptotická tělíska a rozsáhlé nekrózy. V 95 % SCLC nacházíme centrálně v blízkosti lobárních či segmentárních bronchů. Část SCLC je kombinována s nemalobuněčnými karcinomy. Tyto malobuněčné karcinomy pak označujeme jako kombinované SCLC, jejich biologické chování je však identické s běžnou formou SCLC. Imunohistochemicky SCLC vykazuje jadernou pozitivitu v TTF-1, pozitivní jsou i synaptofyzin, chromogranin A a CD56. Charakteristickou vlastností SCLC je rychlý růst s tendencí časného metastazování, což je důvodem omezených chirurgických možností léčby. Častěji má centrální lokalizaci. Onemocnění je obvykle senzitivní k chemoterapii a radioterapii (Obr. 5, 6). Doba odpovědi na léčbu je ale limitována a často dochází k recidivě nemoci, která obvykle bývá výrazně rezistentnější na systémovou léčbu. Hlavním rizikovým faktorem je kouření. Délka přežití u neléčených pacientů je okolo tří měsíců, u léčených je střední doba přežití 1–2 roky. Pětileté přežití se udává okolo 5 % pacientů.
Klinicky se projevuje lokálními příznaky, příznaky způsobenými metastázami v jiných orgánech a četnými paraneoplastickými projevy. Z laboratorní diagnostiky má význam stanovení nádorových markerů proGRP (propeptid uvolňující gastrin) a NSE (neuron specifická enoláza). Současné stanovení obou markerů má aditivní hodnotu a zvyšuje tak senzitivitu a specificitu v diagnostice a monitorování účinosti léčby. ProGRP je nejcitlivějším markerem pro SCLC, jeho senzitivita je 47–86 %. Hodnota proGRP nekoreluje s klinickým stadiem SCLC, tento peptid je uvolňován se stejnou senzitivitou jak u limitovaného, tak u extenzívního stadia onemocnění. Hladina proGRP slouží jako prediktor recidivy nebo progrese onemocnění. Mezi standardní vyšetření při diagnóze SCLC patří: CT hrudníku, bronchoskopické vyšetření, UZ břicha nebo CT břicha, scintigrafie skeletu, CT nebo MR mozku, popřípadě PET/CT vyšetření. Chemoterapie je základní léčebnou modalitou u všech stadií onemocnění. V první linii léčby je indikována kombinovaná chemoterapie, nejčastěji představuje platinový derivát (cisplatina nebo karboplatina) s etoposidem. Tato cytostatika mají aditivní efekt účinku. Doporučováno je celkem 4–6 cyklů chemoterapie v intervalu 21–28 dní. Druhá. linie léčby je indikována při relapsu onemocnění nebo při selhání I. linie chemoterapie. Radioterapie může být indikována s radikálním, paliativním nebo profylaktickým záměrem. Chirurgická léčba má omezený význam vzhledem k časné generalizaci onemocnění u většiny pacientů.(4, 8) Nadějí se pro pacienty může stát cílená léčba včetně imunoterapie. V současné době probíhají studie např. s pembrolizumabem, humanizovanou monoklonální protilátkou proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1). Nadějí se také může stát konjugovaná protilátka s cytotoxickou látkou rovalpituzumab tesirine (Rova-T nebo S16LD6.5). Tento lék se váže na DLL3 (delta protein 3), který je exprimován přibližně u 70 % SCLC. U pacientů exprimujících protein DLL3 byla zaznamenána léčebá odpověd ve 40 %. Zatím jsou dostupné výsledky studie fáze I (Obr. 7).

VELKOBUNĚČNÝ NEUROENDOKRINNÍ KARCINOM (LCNEC – LARGE-CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA)

LCNEC je agresivní nádor, často recidivuje a časně metastazuje. Příznaky jsou obdobné jako u malobuněčného karcinomu. Je asociován s kouřením. Častěji je uložen periferně. Mitotická aktivita je velmi variabilní, 20–100 mitóz na 2 mm2, v tumoru jsou rozsáhlé nekrózy. Až ve 30 % se LCNEC může kombinovat s non-SCLC komponentou, nejčastěji adenokarcinomem. Léčba je obdobná jako u malobuněčného karcinomu. Pětileté přežití je okolo 30 %, desetileté okolo 10 %.
Předpokládá se, že SCLC, ale i LCNEC vznikají ze společného prekurzoru, kterým jsou primitivní kmenové buňky dávající vznik buňkám neuroendokrinním, ale i epitelovým.(1)

NEMALOBUNĚČNÉ KARCINOMY S NEUROENDOKRINNÍ EXPRESÍ

Nemalobuněčné karcinomy (adenokarcinom, skvamocelulární karcinom, velkobuněčné karcinomy) mají ve 20–25 % alespoň jeden znak neuroendokrinních tumorů – pozitivitu některého neuroendokrinního markeru v imunohistochemii nebo přítomnost denzních granulí v elektronové mikroskopii. Tato aberantní exprese nemá prognostický vliv, a tedy nemá ani klinický význam. Důvodem exprese je patrně původ všech typů buněk výstelky bronchu v jedné progenitorové buňce.(1) Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. HORAŽĎOVSKÝ, P., ČERNOVSKÁ, M., a kol. Neuroendokrinní nádory plic. Praha: Maxdorf, 2014, 208 s.
2. FISSELER-ECKOFF, A., DEMES, M. Neuroendocrine tumors of the lung. Cancers, 2012, 4, p. 777–798.
3. OBERG, S., et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 20(Suppl. 4), iv: 149–149.
4. SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V. Základy moderní pneumoonkologie. Praha : Maxdorf, 2012, 492 s.
5. DETTERBECK, FC., et al. Management of carcinoid tumors. Ann Thorax Surg, 2010, 89, p. 998–10005.
6. ERELEL, M., et al. Multifocal endobronchial carcinoid tumors: a rare case. J Bronchology Interv Pulmonol, 2010, 17, p. 158–161.
7. BROKX, HA., et al. Initial bronchoskopic treatment for patients with intraluminal bronchial carcinoids. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007, 133, p. 973–978.
8. FRÜH, M., et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice, Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2013, 24(Suppl. 6), iv99–iiv105. e-mail: mcernovska@seznam.cz

Tab. Klasifikace neuroendokrinních lézí

DIPNECH (difúzní idiopatická pulmonální hyperplázie neuroendokrinních
buněk)
hyperplazie neuroendokrinních buněk v epitelu bronchiolů
tumorlety
nádory s neuroendokrinní morfologií
typické karcinoidy (NEC grade I – low grade)
atypické karcinoidy (NEC grade II – low grade)
malobuněčný karcinom (NEC grade III – high grade)
velkobuněčný karcinom (NEC grade III – high grade)
nemalobuněčné karcinomy s neuroendokrinní expresí
jiné tumory s neuroendokrinními znaky
pulmonální blastom
primitivní neuroendokrinní tumor
desmoplastický kulatobuněčný tumor
karcinomy s rabdoidním fenotypem
paragangliom

O autorovi| MUDr. Markéta Černovská Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Pneumologická klinika

Obr. 2 Histologický preparát typického karcinoidu
Obr. 3 Histologický preparát atypického karcinoidu
Obr. 4 Endobronchiální nález karcinoidu
Obr. 5, 6 Malobuněčný karcinom – rtg snímek před léčbou a po dvou cyklech chemoterapie
Obr. 7 Histologický preparát malobuněčného karcinomu

Ohodnoťte tento článek!