Neurologická forma Wilsonovy nemoci

Wilsonova nemoc je vzácné autosomálně recesivní metabolické onemocnění vedoucí k akumulaci mědi ve tkáních, která postihuje zejména játra a mozek. Dysfunkce genu ATP7B vede k poruše vylučování mědi z hepatocytů do žlučových cest a k poruše inkorporace mědi do ceruloplazminu.

Souhrn

Klinické projevy neuropsychiatrické formy Wilsonovy nemoci jsou velmi variabilní a onemocnění je třeba zvažovat u jakéhokoliv pacienta s extrapyramidovou, cerebelární či psychiatrickou symptomatikou vzniklou v rozmezí 3.–55. roku věku, zejména při anamnéze hepatální poruchy. Nejčastějšími příznaky jsou třes, dysartrie, deprese, dále parkinsonský syndrom, ataxie, dystonie a kognitivní poruchy. Diagnóza se stanovuje na základě přítomnosti charakteristických příznaků, zejména Kayser-Fleischerova prstence, typického nálezu na magnetické rezonanci mozku, sníženého ceruloplazminu, zvýšené hladiny volné sérové mědi, vylučování mědi močí a obsahu mědi v jaterní sušině. Velmi užitečné je i genetické vyšetření. Stanovit diagnózu a zahájit terapii je třeba co nejdříve, neboť hrozí riziko ireverzibilního poškození tkání mozku a jater. V terapii se uplatňuje dosažení negativní bilance mědi, základem je dieta, chelatační léčba penicilaminem a léčba zinkem snižující absorpci mědi.

Summary

Dušek, P., Růžička, E. Neurological form of Wilson disease

Wilson disease is a rare autosomal recessive metabolic disorder leading to tissue copper accumulation and hepatic and brain damage. Dysfunctional ATP7B gene prevents copper excretion from hepatocytes and copper incorporation into ceruloplasmin. Clinical features of the neuropsychiatric form of Wilson disease are variable and it should be considered in case of any extrapyramidal, cerebellar or psychiatric disorder manifested between 3-55 years, namely in case of hepatal disorder history. Most common symptoms are tremor, dysarthria, depression, but also parkinsonism, ataxia, dystonia and cognitive decline.

Diagnosis is based on the presence of characteristic symptoms: Kayser-Fleischer ring, typical brain magnetic resonance abnormalities, low blood ceruloplasmin, high urine 24-hours copper excretion, free serum copper and dry-weight liver copper content. Genetic examination is also very heplful. Diagnosis and treatment initiation should not be delayed, since there is a risk of irreversible liver and brain damage. Treatment is based on maintaining a negative copper balance. Chelation therapy with penicillamine and zinc therapy leading to decreased copper absorption is the mainstay of Wilson disease treatment.

Wilsonova nemoc (WN), dříve označovaná hepatolentikulární degenerace, je autosomálně recesivně dědičné onemocnění, které je způsobeno poruchou genu pro ATP7B uloženého na dlouhém raménku 13. chromosomu. ATP7B je protein s adenozintrifosfatázovou (ATPázovou) aktivitou, který je exprimován zejména v játrech a podílí se na intracelulárním přenosu mědi. V důsledku jeho dysfunkce je u WN omezeno vylučování mědi do žlučových cest a inkorporace mědi do ceruloplazminu.

Akumulace mědi v lyzosomech jaterních buněk vede k jejich dysfunkci a v konečném důsledku k nekróze. V průběhu progrese nemoci dochází k vyčerpání kapacity jaterních buněk, měď je uvolňována do krevního řečiště a ukládána v tkáních těla, zejména v mozku, rohovce a ledvinách, ale i v jiných orgánech. Předpokládá se, že ukládaná měď je pro tkáně toxická vinou zvýšení tvorby volných kyslíkových radikálů. Prevalence Wilsonovy nemoci je v Evropě 1 : 30 000 až 1 : 100 000,(1) v České republice je tedy odhadem 100– 300 pacientů.

Klinický obraz

Klinické projevy onemocnění jsou velmi variabilní (Tab. 1), nejčastější a nejnápadnější jsou příznaky jaterní a neuropsychiatrické. Arbitrárně se někdy rozlišuje hepatální, neurologická, psychiatrická a smíšená forma. Časté jsou rovněž příznaky oftalmologické (korneální Kayser-Fleischerův prstenec, slunečnicová katarakta), renální (urolitiáza, hematurie, hyperkalciurie, nefrokalcinóza)(2) a hematologické(3) (akutní hemolytická anémie, trombocytopenie). Vzácnější je postižení kostní,(4) kardiální,(5, 6) pankreatické(7) a porucha funkce příštítných tělísek.(8) První příznaky se u neurologické formy projevují obvykle ve 2.–3. dekádě, tedy později než u čistě hepatální formy, která typicky začíná již v dětství. U dětí jsou někdy pozorovány frustní preklinické projevy behaviorální (únavnost, podrážděnost, zhoršení školní výkonnosti) a neurologické (nešikovnost, zhoršení rukopisu či jemný tremor).

Tab. 1 – Příznaky Wilsonovy nemoci

Byly však popsány i případy, kdy se první neurologické příznaky projevily před 5. a po 50. roce.(9–11) Klinicky se onemocnění může projevit téměř jakýmikoliv postupně progredujícími neurologickými či psychiatrickými symptomy. Nejčastějšími neurologickými projevy jsou třes a dysartrie. WN se nezřídka projevuje i parkinsonským syndromem, dystonií, cerebelární ataxií a instabilitou chůze. Paralelně s neurologickými se rozvíjejí i psychiatrické příznaky, nejčastěji změny osobnosti, podrážděnost a úzkostně-depresivní syndrom. Dalšími projevy mohou být únavnost, poruchy spánku, poruchy paměti nebo i psychotické projevy.(12–14) WN se může nejprve projevit psychiatrickými příznaky, pečlivá anamnéza může objevit iniciální psychiatrické příznaky dokonce až u dvou třetin pacientů.(15)

Psychiatrická forma je obtížně diagnostikovatelná a často tak dochází k pozdnímu rozpoznání choroby a oddálenému nasazení léčby. Varovnými příznaky jsou anamnéza hepatopatie, citlivost na neuroleptika a rodinná anamnéza.(16) Psychiatrické příznaky navíc často přetrvávají i při dlouhodobé léčbě.(17) Třes může být jakéhokoliv typu: unii bilaterální, vyskytující se na hlavě či horních končetinách, klidový, statický či intenční. Třes může fenotypově připomínat esenciální, parkinsonský či rubrální tremor. Charakteristický, ale zdaleka ne vždy přítomný, je takzvaný „wing beating“ tremor, hrubý nepravidelný proximální, obvykle bilaterální třes rubrálního typu, který je nejlépe patrný při vyšetření horních končetin s abdukcí v ramenních kloubech a flexí v loktech a připomíná mávání křídel.(18)

Dysartrie může být důsledkem léze mozkového kmene, mozečku i bazálních ganglií, tedy struktur, které jsou u WN nejčastěji postiženy. Toto vysvětluje její vysokou prevalenci u WN. Dysartrie bývá většinou smíšená se spastickou, ataktickou, hypokinetickou a dystonickou komponentou.(18) K dysartrii se velmi často přidružují další poruchy bulbárního svalstva – dysfagie, faryngeální dysmotilita a dále i postižení obličejového svalstva projevující se jako orolingvální dyskineze, blefarospazmus a grimasování způsobující typickou facies s retrahovanými rty, otevřenými ústy a tzv. prázdným úsměvem (vacuous smile).

Dystonie bývá zpočátku fokální, kromě výše popsané obličejové dystonie se může manifestovat blefarospazmem, cervikální dystonií nebo grafospazmem. S progresí onemocnění dochází postupně i ke generalizaci dystonie.(18) Parkinsonský syndrom obvykle nebývá tremor dominantní a spíše se projevuje akinezí, rigiditou a posturální instabilitou. U pacientů s parkinsonským syndromem byla prokázána korelace mezi jeho tíží a pre- i postsynaptickým dopaminergním deficitem ve striatu. Studie využívající SPECT s 123I-iodobenzamidem k zobrazení postsynaptických dopaminergních receptorů a 123I-2beta karboTab. xy-3beta-4iodofenyltropan k zobrazení presynaptických dopaminergních transportérů potvrdila konkordantní úbytek vychytávání obou radiofarmak.(19) S tím může souviset i někdy částečně zachovaná pozitivní odpověď na dopaminergní terapii.

Spasticita s pozitivními pyramidovými iritačními příznaky se objevuje vzácněji, stejně jako ataxie, chorea, pseudobulbární syndrom nebo myoklonus. Projevem hepatální encefalopatie u WN může být asterixis neboli negativní myoklonus, kdy dochází ke krátkému výpadku svalového tonu a ruky v zápěstí při předpažených horních končetinách s dorziflexí v zápěstí. Prevalence epileptických záchvatů u WN bývá udávána kolem 6 %, většinou se objevují těsně po nasazení chelatační terapie a jejich prognóza bývá dobrá.(18) Charakter jaterního postižení je rovněž velmi variabilní. Může se projevit pouze zvýšenými titry jaterních enzymů nebo onemocněním připomínajícím virovou akutní hepatitidu se spontánním ústupem obtíží. Jsou popisovány i případy akutního jaterního selhání s Coombs-negativní hemolytickou anémií a renálním selháním.

Jindy probíhá jaterní léze spíše chronicky pod obrazem chronické aktivní hepatitidy a často dosahuje stupně steatózy či cirhózy. Pacienti s neurologickou formou WN nezřídka mají v anamnéze údaj o elevaci jaterních testů či prodělané hepatitidě „nejasného původu“ a v době diagnózy mají již chronické jaterní postižení dosahující i stupně cirhózy.(1, 20) Neuropsychiatrická forma WN je tedy spíše důsledkem „benigně“ subklinicky probíhající akumulace mědi v játrech, díky čemuž není onemocnění včas rozpoznáno a umožní se tak postupné ukládání mědi v mozku.

Laboratorní nálezy

Zvýšení jaterních transamináz je patrné u většiny pacientů s jaterní formou, ale často nebývá přítomno u pacientů s neuropsychiatrickou formou. Hodnoty transamináz navíc nekorelují se stupněm postižení jater. Laboratorní vyšetření spočívá v průkazu abnormit metabolismu mědi. Pro diagnózu WN svědčí kombinace sníženého ceruloplazminu, vysoké volné mědi v séru, vysokého odpadu v moči a zvýšení obsahu mědi v jaterní sušině. Ceruloplazmin je snížen u většiny nemocných s WN, včetně presymptomatického stadia. 5–15 % pacientů s WN má ovšem pouze lehce subnormální nebo normální hladinu. Vyšetření ceruloplazminu má při zvolené hraniční hodnotě 0,2 g/l senzitivitu 80–95 %.

Vzhledem k tomu, že ceruloplazmin je u WN z části enzymaticky neaktivní, je citlivější metodou pravděpodobně enzymatické měření jeho feroxidázové aktivity v séru, které se ovšem rutinně neprovádí.(22) Ceruloplazmin je protein akutní fáze a jeho hladina se zvyšuje v těhotenství, po aplikaci estrogenů (hormonální kontracepce) a při zánětu, což může způsobovat falešně negativní výsledek. Naopak při proteino-kalorické malnutrici, hypokuprémii či při velmi vzácné aceruloplazminémii bývají hodnoty ceruloplazminu nízké až neměřitelné. Vzhledem ke značnému kolísání hladin ceruloplazminu je při nejasné diagnóze vhodné vyšetření zopakovat. Dle doporučení je velmi nízká hodnota (< 0,05 g/l) silným prediktorem diagnózy WN, lehce abnormní hodnoty jsou nespecifické a vyžadují další vyšetřování. Normální hodnota diagnózu WN nevylučuje.(1)

Odpad mědi v moči za 24 hodin je u pacientů s WN obvykle zvýšen nad 1–1,6 µmol/24 hodin, ale již při hodnotě 0,6 µmol je doporučováno další vyšetření.(1) Chronická jaterní onemocnění s cholestázou rovněž způsobují zvýšený odpad mědi močí. Pacienta je před sběrem moči nutno upozornit na dodržování diety s nízkým obsahem mědi (blíže v kapitole terapie). Odpad mědi močí se u WN zvýší po podání penicilaminu několikanásobně, čehož se diagnosticky využívá při penicilaminovém testu, který je validován pouze v dětské populaci. Při zvolené hranici 25 µmol/24 hodin má penicilaminový test s podáním dvou dávek 500 mg v rozpětí 12 hodin u symptomatických pacientů senzitivitu 92 % a specificitu 93 %.(23) Sérová hladina volné mědi je důležitějším diagnostickým ukazatelem v porovnání s celkovou plazmatickou mědí, která odráží především měď navázanou na ceruloplazmin a u WN bývá snížená. Patologická je hodnota vyšší než 1,6 µmol/l. Hladina mědi je mimo jiné závislá i na aktuálním příjmu potravou a abnormální výsledky u zdravých ani normální výsledky u WN nejsou výjimkou. Zvýšení volné mědi může být způsobeno akutním jaterním selháním jakékoliv etiologie, chronickou cholestázou či otravou mědí.

Jaterní biopsie a stanovení obsahu mědi v jaterní sušině je nejcitlivější a nejpřesnější diagnostický test WN. Hladina mědi u zdravých osob nepřekračuje 50 µg/g sušiny, zatímco u WN, včetně presymptomatických jedinců, obvykle přesahuje 250 µg/g. Hodnoty mezi 50–250 µg/g jsou nespecifické, bývají u heterozygotů, ale i některých pacientů. Falešně pozitivní výsledek může být vzácně u chronických jaterních chorob s cholestázou. Falešně negativní výsledek může být důsledkem nerovnoměrného uložení mědi v játrech, kdy jaterní biopsie nezíská dostatečně reprezentativní vzorek. Vzhledem k tomu se jaterní biopsie nehodí pro sledování efektu léčby. Histochemická zkouška na měď rhodaninem je pozitivní pouze u 10 % pacientů a není náhradou za stanovení obsahu mědi v sušině.(1)

Oftalmologické vyšetření

Ukládání mědi v descemetské membráně rohovky, Kayser-Fleischerův (KF) prstenec, je pro WN značně specifický nález. Další specifický, ale vzácnější příznak je slunečnicová katarakta, opacifikace v čočce způsobené ukládáním mědi v jejím pouzdře. Vzácně byl KF popsán u jiných jaterních onemocnění s cholestázou. Prstenec má zlatě-hnědé zbarvení a nejvýraznější je při horním okraji rohovky. Nejlépe je vidět u lidí s modrou duhovkou, kdy je někdy patrný i prostým okem, většinou je ale nutné k jeho potvrzení či vyloučení oftalmologické vyšetření štěrbinovou lampou. Prevalence KF prstence je popisována v rozmezí 71– 100 % pacientů s neurologickou formou WN,(20) u jaterní formy a u nesymptomatických pacientů je nižší.(1) Ačkoliv bývá někdy uváděno, že nepřítomnost KF prstence vylučuje neurologickou formu WN, byly popsány případy s neurologickou formou onemocnění bez KF prstence.(24) Intenzita KF prstence se stejně jako změny v čočce snižuje při farmakologické léčbě nebo po transplantaci jater a někdy může zcela vymizet.

Genetika

V současné době je známo minimálně 500 mutací ATP7B (databáze je přístupná na adrese http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp). Ve střední, východní a severní Evropě je zdaleka nejčastější mutace H1069Q v 14. exonu, která má v ČR 50–60% podíl na všech mutovaných alelách.(25) Rutinně se v ČR nyní vyšetřuje 5 nejčastějších mutací, které odhalí cca 70 % pacientů.(25) Negativní výsledek nás tedy informuje pouze o nepřítomnosti detekovaných mutací a nevylučuje možnost WN. Pozitivní výsledek genetického vyšetření prakticky potvrzuje WN. V případě nepřítomnosti nejčastějších mutací je možné provést sekvenaci genu, která je časově i finančně náročná. Zajímavostí je, že ve velkých souborech pacientů až u 10 % není ani sekvenací genu ATP7B nalezena žádná mutace, ačkoliv jinak pacienti diagnostická kritéria splňují.

Předpokládá se mutace v intronových sekvencích genu, které se nevyšetřují, nebo postižení jiného genu způsobujícího akumulaci mědi.(13) Zdá se, že onemocnění má 100% penetranci a léčba je indikovaná i u zcela asymptomatického nosiče mutace genu ATP7B. Frekvence mutace v populaci se odhaduje na 1 %(26) a riziko onemocnění pro potomka pacienta s Wilsonovou nemocí je tedy 1 : 200. Obrovská klinická heterogenita nebyla doposud zcela vysvětlena. Bylo prokázáno, že část klinické variability je způsobena typem mutace proteinu ATP7B. U v ČR nejčastější mutace H1069Q zůstává protein aspoň částečně funkční a onemocnění se tak projeví relativně v pozdějším věku a nástup symptomů bývá pozvolnější.(27) Některé studie zdůrazňují i vyšší podíl neuropsychiatrické formy WN u této mutace.(28) Genetická variabilita ATP7B však vysvětluje fenotypické rozdíly pouze z malé části, neboť je známo, že onemocnění se může projevit u příbuzných s identickou mu
tací zcela odlišně.(29)

Zobrazovací vyšetření

Změny v zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MR) mají téměř všichni pacienti s neurologickou formou WN a někteří pacienti s jaterní formou či v presymptomatickém stadiu.(30–32) Typickým obrazem jsou hyperintenzní změny v oblasti putamen, kaudáta a globus pallidus v T2 vážených obrazech, které jsou někdy doprovázené hypointenzitami, zejména globus pallidus. Hyperintenzity v T2 vážených obrazech bývají často popisovány i v talamech, pontu, mezencefalu a mozečku. Předpokládá se, že podkladem T2 hyperintenzit jsou glióza, nekróza a cystické změny spolu s lokálním edémem. Původ hypointenzit v T2 vážených obrazech není zcela vysvětlen. Předpokládá se, že se jedná o paramagnetický efekt akumulované mědi, z neznámého důvodu se projevující pouze u některých pacientů. Další možností však je, že se jedná o feritin.(33, 34)

U pokročilé jaterní formy WN byly popsány hyperintenzity v T1 vážených obrazech, nejčastěji v palidech, které je možné pozorovat i u pacientů s chronickým jaterním onemocněním jiné etiologie. Předpokládá se, že odpovídají depozitům manganu.(32) Léze bílé hmoty v kmeni může dosáhnout až obrazu centrální pontinní myelinolýzy. Demyelinizační změny, někdy až připomínající roztroušenou sklerózu, bývají popisovány i v bílé hmotě supratentoriálně. Bývají spojovány s rezistencí na terapii, psychiatrickými příznaky a epilepsií.(35) Velmi častým nálezem je mozková atrofie, zejména kortikální, cerebelární a kmenová. Morfometrické studie prokázaly zejména signifikantní úbytek tkáně v oblasti kmene.(36) Jako specifické MR nálezy bývá uváděn obraz medvídka pandy a příznak jasného claustra, v rozsáhlé studii byly však nalezeny pouze u 12 a 4 % pacientů.(30) Patologické nálezy na MRI ustupují při farmakologické léčbě i po transplantaci jater a mohou i zcela vymizet, atrofie však zůstává nezměněna.(37, 38) Rozsáhlá atrofie a změny v bílé hmotě jsou prognosticky nepříznivé, ale bylo popsáno i jejich vymizení po dlouhodobé léčbě.(39) Příklady typických nálezů jsou na Obr. 1.

Obr. 1 – MRI nálezy u WN v T2 vážených obrazech. A – hyperintenzity v pontu připomínající osmotickou myelinolýzu, B – atrofie a změny signálu mezencefala, hypointenzity v segmentu a hyperintenzity v tektu, C – obraz medvídka pandy v mezencefalu vzniklý na podkladě hypointenzity v substancia nigra a nucleus ruber a hyperintenzit v okolním mezencefalu, D – příznak jasného klaustra a hyperintenzity v talamech, E – hyperintenzity v talamech a hypointenzity v globus pallidus, F – pokročilá kortikální atrofie

Diagnostický postup

Diagnostika WN se opírá o klinické, laboratorní, oftalmologické, radiologické a genetické nálezy. Klinicky se musí o WN uvažovat u pacienta ve věku 3–55 let s jakýmkoliv psychiatrickým, extrapyramidovým či cerebelárním příznakem, který nemá jiné vysvětlení. I když ve většině případů začíná onemocnění mezi 10.–30. rokem, byly popsány případy projevu onemocnění i po 70. roce,(9) proto by tato diagnóza neměla být a priori vyloučena ani u starší populace. Ačkoliv je u typických případů diagnostika relativně jednoduchá, může být vzhledem k velké variabilitě klinických projevů a k časté nepřítomnosti některých charakteristických nálezů složitá. K definitivní diagnóze je vždy třeba vzít v úvahu výsledky všech vyšetření. Pro diagnostické účely byla vyvinuta skórovací tabulka (Tab. 2) bodující přítomnost či nepřítomnost patologických projevů. Bodový součet je uváděn jako Ferenciho či Leipzig skóre.(21) Diagnóza WN je při dosažení skóre: 4 a více bodů – pravděpodobná 2–3 bodů – možná 0–1 bodů – nepravděpodobná

Tab. 2 – Diagnostická skórovací tabulka Wilsonovy nemoci

Screening WN v rodině

Screening se rutinně doporučuje pouze pro sourozence a potomky pacienta. Pro screeningové vyšetření v rodině se preferuje genetické vyšetření. Pokud není známa mutace a není k dispozici haplotypová analýza, je na místě provést oftalmologické vyšetření, stanovení jaterních transamináz, koagulační vyšetření, krevní obraz, hladinu ceruloplazminu a odpad mědi v moči za 24 hodin. V případě nálezu zvýšených transamináz, nízkého ceruloplazminu nebo vysokého odpadu mědi močí se doporučuje provést jaterní biopsii.

Vyšetřovací postup u pacienta s neurologickým postižením

Diagnostický postup u pacienta s klinickým podezřením na WN se doporučuje zahájit vyšetřením ceruloplazminu, oftalmologickým vyšetřením a stanovením odpadu mědi močí za 24 hodin. V případě dostupnosti je vhodné doplnit i vyšetření volné sérové mědi. Dle výsledků a charakteru klinických obtíží pacienta lze eventuálně doplnit genetické vyšetření, MRI mozku a jaterní biopsii. Doporučený postup je na Obr. 2.

Obr. 2 – Doporučený postup při vyšetření pacienta s podezřením na neuropsychiatrickou formu WN. Upraveno podle Roberts, Schilsky, Hepatology, 2008.

Diferenciální diagnóza

Diferenciální diagnóza WN je velmi široká a onemocnění může připomínat esenciální tremor, young-onset Parkinsonovu nemoc, cervikální dystonii, blefarospazmus, idiopatickou generalizovanou dystonii, onemocnění Hallevorden-Spatz, Huntingtonovu nemoc či spinocerebelární ataxii. Porucha hybnosti je někdy bizarní a může evokovat dojem psychogenní poruchy. Psychiatrická manifestace může být zaměněna za anxióznědepresivní syndrom, bipolární afektivní poruchu či psychotické onemocnění.

Terapie

Vzhledem k malé prevalenci onemocnění, relativně složitému schématu léčby a vysokému výskytu nežádoucích účinků farmak by terapie měla probíhat na pracovištích se zkušenostmi v léčbě WN. Léčba WN spočívá v nastolení negativní bilance mědi snížením přísunu nebo zvýšením exkrece. V neposlední řadě patří do léčby i jaterní transplantace.(40) Důležitým aspektem léčby je správná dieta. Existují dokonce pozorování úspěšné léčby WN vegetariánskou dietou.(41) Pacienti by se měli vyhýbat játrům, čokoládě, ořechům, mořským plodům, houbám a luštěninám. Pozor je třeba dát i na obsah mědi ve vodě a užívání vitamínových doplňků. Inhibovat absorpci mědi ze střeva lze zinkem nebo tetrathiomolybdenátem.

Zinek působí nepřímo, zvyšuje aktivitu metalothioneinu, který pak ve střevní sliznici ve větší míře váže měď a nedovolí její vstřebání. Je dostupný ve formě sulfátu a acetátu a doporučená dávka je 3krát denně 50 mg ekvivalentu elementárního zinku. Terapie zinkem je dobře tolerována, vzácně se mohou objevit nežádoucí účinky jako gastritida nebo sideropenická anémie. Zinek má poměrně pomalý nástup účinku a vytvořená negativní bilance mědi není příliš velká, proto se zinek nepoužívá jako terapie první volby u symptomatických pacientů. Je ale ideální volbou pro presymptomatické pacienty a těhotné.

Tetrathiomolybdenát tvoří s mědí a albuminem komplexy ve střevě a zabraňuje tak jejímu vstřebávání. Tyto komplexy tvoří i v krvi, kde neutralizuje toxickou volnou měď. Většinou se podává v 8–16týdenním cyklu s následným přechodem na udržovací terapii zinkem. Z nežádoucích účinků může vzácně vyvolat útlum kostní dřeně a pravděpodobně poškodit i růstovou chrupavku u dětí.
Chelatační terapie spočívá ve vazbě mědi na farmakum a její následné vyloučení. K dipozici jsou v současné době dva preparáty, penicilamin a trientin.

Penicilamin (dimetylcystein) váže měď s velkou afinitou a komplexy se poté vylučují močí. Doporučovaná startovní dávka je 150 mg denně s postupným zvyšováním dávky na 600 až 1200 mg denně během 4–6 měsíců. Spolu s penicilaminem by se měl užívat pyridoxin v dávce 25–50 mg/den. Akutní toxická reakce se může objevit u 20–30 % pacientů, projeví se obvykle do 2 týdnů po zahájení terapie jako zarudnutí kůže, lymfadenopatie, horečka, eozinofilie, leukopenie a trombocytopenie. V tomto případě se doporučuje penicilamin vysadit a po odeznění potíží znovu nasadit za krytí kortikoidy od velmi nízkých dávek.

Po několika letech chronického užívání penicilaminu se objevují další komplikace, především kožní, ale i další, jako jsou myastenický syndrom, nefrotický syndrom, polyartritida, polyneuropatie, trombocytopenie a IgA deficit. Zhoršení neurologických potíží je popisováno po zahájení léčby u 20–50 % pacientů. Většinou je přechodné, ale byly popsány i případy, u kterých se obtíže v dalším průběhu nezlepšily, dokonce i případ úmrtí na status dystonicus. Alternativou k penicilaminu je trientin, který funguje podobně, není ovšem tak potentní ve vylučování mědi, ale má menší množství nežádoucích účinků.

Jaterní transplantace je léčebnou metodou u akutního či chronického jaterního selhání. Nově se ukazuje, že jaterní transplantace má i velmi dobrý efekt na neurologickou a psychiatrickou symptomatiku, která se nezlepšuje farmakologickou léčbou. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve, neboť s každým oddálením hrozí ireverzibilní poškození. U symptomatických pacientů je v ČR lékem volby penicilamin. Zlepšení příznaků nelze po jeho nasazení očekávat dříve než po 3–6 měsících a zlepšování trvá obvykle 1–2 roky, poté se většinou neurologické příznaky ustálí.(42) Dále lze snížit dávku na udržovací nebo přejít na léčbu zinkem. Kontroverze panují ohledně současného podávání penicilaminu a zinku u neuropsychiatrické formy WN, některé studie naznačují lepší efekt oproti monoterapii.(20)

U presymptomatických pacientů je rovněž preferován zinek, zejména u dětí mladších 3 let. Někteří autoři preferují zinek i pro neuropsychiatrickou formu,(43) zatímco pro hepatální formu je preferován penicilamin.(44) Léčba musí být udržována i během těhotenství, v případě penicilaminu by měla být dávka snížena na 25–50 %, v případě zinku by dávka neměla být upravována.(1) U pacientů s reziduálním neurologickým deficitem se uplatňuje i symptomatická léčba klinických obtíží pacienta.(45) V případě parkinsonského syndromu je na místě vyzkoušet dopaminergní terapii, levodopu či dopaminergního agonistu. Efekt může mít i amantadin. Fokální dystonii, cervikální, končetinovou či obličejovou, je obvykle možno příznivě ovlivnit botulotoxinem, generalizovanou dystonii anticholinergním přípravkem. Staticko-kinetický tremor horních končetin může reagovat na primidon či klonazepam.

Zavedená léčby by měla probíhat celoživotně. Pacienti by měli být upozorněni na riziko vysazení léčby, které spočívá v zhoršení neurologických i jaterních příznaků. Při včasně nasazené a celoživotní terapii je prognóza pacientů dobrá a délka života není oproti zdravé populaci zkrácena.(20) Compliance pacientů však často bývá problém.(46) Monitorace léčby je důležitá pro sledování ústupu klinických a laboratorních známek onemocnění, compliance pacientů, pro správné nastavení dávky farmak a dosažení optimálního vylučování mědi z organismu. Doporučený interval sledování je minimálně dvakrát ročně. Léčba by měla být monitorována pravidelným sledováním krevního obrazu, chemického vyšetření moči, volné mědi v séru a vylučování mědi močí za 24 hodin.

Cupriuréza iniciálně po zavedení terapie penicilaminem výrazně stoupne, ale při chronické léčbě by se hodnoty měly pohybovat v rozmezí 3–8 µmol/24 hodin. Hodnoty pod 3 µmol/24 hodin mohou znamenat buď non-compliance nebo hypocuprémii způsobenou léčbou. Zvýšená volná sérová měď v tomto případě svědčí pro non-compliance. Příznaky hypocuprémie jsou anémie, neutropenie, hyperferitinémie a myelopatie. Při léčbě zinkem by cupriuréza neměla překročit hodnotu 1,2 µmol/24 hodin a odpad zinku močí by měl být kolem 2 mg/ 24 hodin. Volná sérová měď by se měla pohybovat ve fyziologickém rozmezí.(1)

Pacient by měl být i pravidelně sledován oftalmologem a vyšetřován pomocí MR mozku. Známkou non-compliance je znovuobjevení se KF prstence, slunečnicové katarakty nebo zhoršení změn na MR mozku u pacienta, u kterého již tyto příznaky vymizely.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MŠMT VZ0021620849.


O autorovi: MUDr. Petr Dušek, prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika

e-mail: dusek@nanoware.cz

Neurologická forma Wilsonovy nemoci
Ohodnoťte tento článek!