Neuropsychiatrické aspekty toxikomanů

Zneužívání látek, které vyvolávají závislost, je nesporně problémem celospolečenským. Není proto překvapující, že přitahuje pozornost odborníků z různých oblastí, jako jsou zdravotnictví, sociální instituce, legislativa, ekonomika…

MUDr. RNDr. Jan Sikora, CSc., MUDr. Michaela Novotná,

Psychiatrická léčebna Bohnice, Praha

Klíčová slova

vulnerabilita • endorfiny • tolerance • senzitizace • odvykací syndrom • závislost • návyková látka

Zneužívání látek, které vyvolávají závislost, je nesporně problémem celospolečenským. Není proto překvapující, že přitahuje pozornost odborníků z různých oblastí, jako jsou zdravotnictví, sociální instituce, legislativa, ekonomika. Potřeba interdisciplinární kooperace při zvládání závislostí je dána multifaktoriální podstatou vzniku a dalšího prohlubování chování, které je spojeno s nutkavým vyhledáváním látek, které závislost vyvolávají. Toxikomanie je problémem behaviorálním, který bytostně souvisí s chováním člověka. Chování je pak determinováno faktory psychosociálními i biologickými.

Přestože jsou faktory psychosociální či biologické povahy v etiopatogenezi toxikomanií různými odborníky upřednostňovány, můžeme z hlediska dynamiky vývoje závislosti v našem sociokulturním prostředí akceptovat jejich stejnou závažnost.

Faktory psychosociální

Faktory psychosociální hrají rozhodující úlohu v počáteční fázi, při navození situace prvních styků s návykovou látkou. Insuficientní komunikace a výchova k citové zralosti v rodinách vytváří prostor pro autoritativní vliv skupin vrstevníků v adolescenci, která je kritickým obdobím nejen v hledání identity a začlenění do společnosti u dozrávajícího jedince, avšak i obdobím protestu, experimentování, touhy po dobrodružství. Silně znepokojující je skutečnost přesunu začátku zneužívání návykových látek do nižších věkových skupin.

Komorbidita

Nejen faktory psychosociální, které jsou dány sociokulturní atmosférou, ve které se formuje osobnost dospívajícího jedince, nýbrž i faktory psychopatologické povahy hrají významnou roli. Disharmonický vývoj osobnosti, poruchy chování, hyperkinetická porucha, depresívní poruchy a psychózy zvyšují vulnerabilitu. Komorbidita závislosti a psychických poruch je v adolescenci vysoká(1).

Prevence vzniku závislostí

Prevenci vzniku závislostí byla věnována obsáhlá domácí i zahraniční literatura(2). Její problém spočívá v uvedení do praxe, v její realizaci, což je spojeno na straně jedné s faktory ekonomickými, na straně druhé s komunitním i celospolečenským vědomím závažnosti tohoto problému. Vynakládání prostředků na prevenci je pro společnost ekonomicky prospěšnější než jejich šetření. Samotné ekonomické zajištění však zdaleka není postačující. Zneužívání návykové látky je zpravidla objeveno až ve stavu rozvinuté závislosti, a teprve tehdy aktivuje pozornost okolí. Dlouhodobě skrytý průběh je příčinou podceňování nebezpečí, což opodstatňuje důslednější prevenci v nejširším měřítku.

Obecně platí, že čím více rizikových faktorů je v prevenci ovlivňováno, tím je účinnější. Nestačí proto pouhé působení na ohroženého jedince, nýbrž i na prostředí a společnost, ve které žije. S přibývajícím počtem komorbidních poruch a vývojem závislosti se těžiště prevence přesouvá na lékaře. S komplikacemi a důsledky závislosti se setkávají lékaři všech oborů.

Vulnerabilita

Ne všichni jedinci, kteří přišli do styku s drogou, pokračují v jejím zneužívání. Část se spokojí se zkušeností s účinkem drogy či občasným experimentováním s ní. U jiné části se projeví touha zneužívat drogu opakovaně. K vývoji závislosti tíhnou jedinci, kteří mají potřebu změny, napětí, vzruchu, nových zážitků, a mnohdy nejsou schopni získat pocit uspokojení v běžném životním kontextu. Jejich část vyhledává vzrušení v hazardních hrách, nebezpečných sportech, kaskadérství či davově indukovaných a sdílených stavech excitace (rave). Vytváření napětí navozuje stav anticipačního stresu, který souvisí s tvorbou endogenních opiátů (endorfinů). Molekulární změny, které tyto stavy vyvolávají, jsou podobné těm, které jsou navozeny návykovou látkou. Rozdíl však spočívá v tom, že návykové látky navozují neuronální dysbalance, které mnohonásobně překračují fyziologické hranice. Jako vulnerabilitu označujeme dispozici k vývoji závislosti. Tato dispozice je podmíněna faktory biologickými.

Důsledky vývoje závislosti

Závislost na návykových látkách se vyvíjí s různou intenzitou jak z hlediska času, tak i závažnosti. Postupně však vede k  mnoha důsledkům ve všech oblastech života závislého jedince. Se zvyšováním koncentrace na drogu a jejím opatřováním dochází k redukci spektra dřívějších zájmů, neplnění povinností, selhání ve škole a pracovním procesu, otupění emocí, oslabení zábran a k trestné činnosti převážně majetkové povahy. Toto selhávání dříve přítomných adaptivních mechanismů by mělo vždy vést k podezření na zneužívání drog. Přidávají se i důsledky zdravotní. V oblasti somatické jsou to převážně toxická poškození orgánů, infekce, poranění, intoxikace. V oblasti psychické jsou to poruchy chování ve stavu intoxikace i mimo ni, odvykací (abstinenční) syndrom, psychotické poruchy a poruchy nálady. Za účelem předcházení těmto důsledkům je pak zvláštní pozornost věnována závislosti samotné a mechanismům jejího vzniku a vývoje.

Laboratorní model závislosti

Psychické poruchy dlouho vzdorovaly a vzdorují laboratornímu výzkumu pro nedostupnost mozkové tkáně a nemožnost modelovat identické duševní poruchy u zvířat. Závislost na návykových látkách byla dlouho považována za fenomén specificky lidský, projevující se odvykacím syndromem. K těmto závěrům vedla skutečnost, že zvířata, která měla k opiátům pouze volný přístup, se nikdy nestala závislými(3). Závislost se však u nich vyvinula tehdy, když byla přinucena opakovaně užívat drogu. Behaviorální model závislého chování se podařilo navodit vhodným experimentálním uspořádáním s intravenózní aplikací drogy volně pohyblivým zvířatům, která se aplikovat drogu naučila sama. S použitím stejného modelu byly pak studovány další návykové látky a jejich vliv na chování a metabolické změny v jednotlivých mozkových strukturách. Zvířata reagovala vyhledáváním drogy a její aplikací bez přítomnosti odvykacích příznaků. Tato skutečnost vedla k novému pojetí závislosti jako procesu získávání zkušenosti s podněcujícími podněty a odměnou, a nikoliv procesu, který vede k odvrácení trýznivých odvykacích symptomů. S použitím techniky autostimulace zavedením elektrod byly identifikovány mozkové okruhy, které jsou substrátem poskytování odměny(4,5). Tím byl vytvořen model, který umožnil studium biologických faktorů závislostí na celulární a molekulární úrovni a současně ukázal, že všechny látky, které vyvolávají závislost u lidí, vyvolávají závislost u zvířat, včetně behaviorálních změn spojených s vyhledáváním drogy. Zvířata rovněž projevovala zvýšenou afinitu k místu, ve kterém drogu získala.

Základní pojmy

n Tolerance je definována jako postupné snižování účinku návykové látky při opakovaném zneužívání, nebo jako potřeba zvyšování dávky k dosažení stejného účinku.

n Senzitizace (reversní tolerance) znamená obrácenou situaci, kdy opakované zneužívání návykové látky vede ke zvýšení intenzity libých zážitků. Tatáž látka může vyvolávat jak toleranci, tak i senzitizaci.

n Odvykací (abstinenční) syndrom znamená komplex somatických i psychických trýznivých potíží, které se objevují při přerušení aplikace návykové látky.

n Závislost je definována jako nutkavá potřeba si návykovou látku aplikovat opakovaně (bažení, craving). U jedinců, u kterých se vyvinula závislost, tato nutkavá potřeba přetrvává po dlouhá období abstinence, kdy odvykací příznaky již nejsou přítomny. V současné době nelze s jistotou konstatovat, zda chování, spojené s bažením po návykové látce, je dáno tolerancí, senzitizací či odvykacími symptomy. Zdá se, že se v motivační struktuře tohoto chování uplatní všechny.

n Návyková látka (droga)je substance, která má vlastnosti posilovače (reinforcer). Posilovačem je látka, která vyvolává odměnu (např. euforii) a vede k tendenci opakovat chování, které vede k získání této látky. Přirozenými posilovači jsou jídlo, sex či sociální interakce.

Obecné charakteristiky návykových látek

Látky, které vyvolávají závislost, mají odlišnou chemickou strukturu a také vyvolávají v akutní fázi rozdílné farmakologické účinky. Cílovým místem jejich působení jsou také rozdílné centrální struktury. Opiáty působí jako agonisté na opiátových receptorech, amfetaminy potencují uvolňování monoaminů do synaptické štěrbiny, kokain blokuje zpětné vychytávání (reuptake) monoaminů ze synaptické štěrbiny, kanabinoidy působí jako agonisté kanabinoidních receptorů. Alkohol stimuluje funkci GABA receptorů a blokuje NMDA glutamátové receptory, kromě řady dalších účinků, jako je ovlivnění fluidity buněčných membrán a syntéza kondenzačních produktů (které mají psychotropní účinky) s biogenními aminy(6). Všechny tyto látky však mají jedno společné – mohou vyvolat závislost.

Rozdílné farmakologické účinky návykových látek v akutní fázi a společná schopnost vyvolat návyk po opakovaném podávání vedly ke studiu těchto jevů z hlediska časové dynamiky.

Iniciace a adaptace

Návykové látky ovlivňují po akutním podání dynamiku synaptického přenosu signálu změnou koncentrace uvolňovaného neuromediátoru do synaptické štěrbiny nebo interakcí s příslušným receptorem. Synapse jsou tak místem primárního účinku těchto látek a jevy spojené s tímto vlivem označujeme za iniciaci(7). Ovlivnění specifických synapsí v různých mozkových oblastech odpovídá rozdílným klinickým účinkům. Aktivace opiátových receptorů podanými opiáty vyvolá zvýšení prahu bolesti a útlum dýchacího centra, zvýšení uvolňování nebo inhibice zpětného vychytávání monoaminů u amfetaminů a kokainu stimuluje srdeční akci. Specifické synapse jsou vstupní bránou, detektorem specifických signálů z okolí, v tomto případě rozdílných farmakologických vlastností látek. Společnou vlastností návykových látek je však postupný vývoj závislosti, který nelze z akutního účinku odvodit.

Synapse jsou však také generátorem signálu do nitra buňky. Kaskádu přenosu signálu označujeme jako signální dráhu. Stimulace postsynaptického receptoru zvýšenou koncentrací neuromediátoru nebo přímo návykovou látkou vede k aktivaci iontových kanálů (ionotropní receptory) nebo k syntéze druhého posla na signální dráze (metabotropní receptory). Systém druhých poslů (např. cyklický adenosinmonofosfát, fosfatidylinositol) pak evokuje další procesy, které mění funkční stav neuronu.

Aktivací fosforylace proteinů druhými posly dochází ke změně jejich strukturálních i funkčních vlastností(8). Fosforylacemi je ovlivněna syntéza i uvolňování neurotransmiterů, senzitivita re ceptorů, aktivita enzymů, genová transkripce a syntéza proteinů(9).

Systémem třetích poslů (transkripční faktory) je signál přenesen do jádra, kde ovlivňuje genovou expresi. Akutní podání návykových látek vede k útlumu cAMP signální dráhy (Obr. 1). Opakované podávání evokuje kompenzační mechanismy, které mají obrácený směr (Obr. 2). Tyto jevy jsou spojeny s chronickým účinkem návykových látek a s adaptačními procesy. Předpokladem je, že návyková látka je podávána v dostatečném množství a s dostatečnou frekvencí.

Mezolimbický dopaminergní systém

Výzkumy zaměřené na identifikaci specifických mozkových struktur poukazují na mezolimbický dopaminergní systém (MDS) jako na neuronální substrát zajišťující prožitek odměny(10). Tento systém je přímo spojen s účinky návykových látek jako opiáty, stimulancia, kanabinoidy, alkohol i kouření(9). MDS je tvořen dopaminergními neurony ve ventrální tegmentální oblasti a jejich projekcí do nucleus accumbens a prefrontální kůry. Účinky návykových látek jsou zprostředkovány přímou nebo nepřímou aktivací dopaminergních neuronů a subtypů D2-4 dopaminergních receptorů. MDS je tak konečnou dráhou pro návykové účinky různých návykových látek.

Samotné opiáty mohou ovlivnit MDS několika způsoby. Jedním z nich je stimulace m a d opiátových receptorů na dopaminergních neuronech, druhým pak inhibice inhibičních interneuronů v tegmentu a dalším je přímý vliv na neurony nucleus accumbens. Cílovými strukturami pro účinky návykových látek mohou být i jiné oblasti mozku jako hipokampus a laterální hypotalamus(11). Tyto oblasti jsou spojeny monosynaptickými spoji do funkčních okruhů, u kterých centrální úlohu hraje nucleus accumbens(12). Tyto nálezy poukazují na složitost interakcí návykových látek s jejich cílovými systémy i složitost interakcí mezi těmito systémy samotnými.

Odvykací (abstinenční) syndrom

Přestože všechny návykové látky vedou k vývoji specifického behaviorálního syndromu (kompulzívní tendenci si opakovaně návykovou látku opatřovat), všechny nevyvolávají odvykací syndrom. Kruciální úlohu při vzniku tohoto syndromu hraje nucleus coeruleus. Jeho zvýšená aktivita je postačující k vysvětlení všech příznaků, se kterými se u tohoto syndromu setkáváme(13, 14). Opiáty, které tento syndrom vyvolávají, inhibují po akutním podání aktivitu noradrenergních neuronů tohoto jádra inhibicí cAMP signální osy(15). Inhibují aktivitu enzymu adenylátcyklázy a tvorbu druhého posla cAMP, čímž inhibují na cAMP závislé fosforylace. V důsledku adaptačních změn při chronické inhibici dochází ke zvýšení aktivity cAMP signální osy s následnou zvýšenou syntézou noradrenalinu, což se projeví při vysazení opiátů zvýšenou aktivitou noradrenergních neuronů v jádře. Tato aktivita je mnohem vyšší než před podáváním opiátů a její inhibice vyžaduje vyšší dávky opiátů. Tato zjištění jsou považována za potvrzení molekulárních mechanismů vzniku tolerance. Opiáty snižují rovněž uvolňování glutamátu z nervových zakončení vláken z nucleus paragigantocelularis, která mají stimulační vliv na neurony nucles coeruleus. V důsledku chronického podávání opiátů dochází k adaptačním změnám, které vedou po vysazení opiátů ke zvýšenému uvolňování glutamátu a hyperstimulaci noradrenergních neuronů(16). Tyto mechanismy zčásti vysvětlují vznik tolerance a klinických odvykacích symptomů na molekulární, celulární a intercelulární úrovni a jsou potvrzovány příznivými terapeutickými účinky klonidinu, a2-adrenergního agonisty v léčbě odvykacího syndromu, který má stejný inhibiční vliv na noradrenergní neurony jako opiáty(17). Látky, které neovlivňují noradrenergní neurony nucleus coeruleus, jako kokain a psychostimulancia, přestože vyvolávají charakteristický behaviorální syndrom (craving), nevedou ke vzniku odvykacího syndromu.

Význam studia neurobiologie závislostí

Těžiště léčby závislostí spočívá v současné době v psychoterapii, která je zaměřena na reintegraci osobnosti závislého jedince i změnu jeho životního stylu. Je to proces dlouhodobý a jeho výsledky nejsou v současné době uspokojivé. Nespolupráce pacientů a častá selhání kladou zvýšené nároky na terapeuta. Osobnostní změny jsou mnohdy příliš hluboké a jejich ústup je pomalý. Desintegrace systémů, které jsou návykovými látkami ovlivněny, vyvolává dysbalanci dalších systémů, které jsou odpovědné za chování i psychickou homeostázu závislého jedince(18). Ovlivnění patologické homeostázy, která je důsledkem adaptačních změn nervového systému na chronické zne užívání návykových látek, by výrazně zlepšilo spolupráci závislých pacientů, a tím i výsledky léčby. Od výzkumu v této oblasti lze očekávat syntézy nových farmak ovlivňujících cíleně patologické regulace.

Literatura

1. WEST, SA., STRAKOWSKI, SM., SAX, KW., MCELROY, et al. Phenomenology and commorbidity of adolescents hospitalized for the treatment of acute mania. Biol Psychiatry, 1996, 39, p. 458–460.

2. NEŠPOR, K. Léčba a prevence závislostí. Praha : Psychiatrické centrum, 1996.

3. SEEVERS, MH. Opiate addiction in the monkey I. Methods of study. J Pharmacology Exp Ther, 1935, 56, p. 147–156.

4. CARBONI, E., IMPERATO, A., PEREZZANI, L., DI CHIARA, G. Amphetamine, cocaine, phencyklidine and nomifensine increase extracellular dopamine concentration preferentially in the nucleus accumbens of freely moving rats. Neuroscience, 1989, 28, p. 653–661.

5. ROBERTSON, A., MORGENSON, GJ. Evidence for a role for dopamine in self-stimulation of the nucleus accumbens of the rat. Can J Psychol, 1978, 32, p. 67–76.

6. GINTER, E. Nové biochemické koncepcie chronického alkoholizmu. Čsl Psychiat, 1973, 69, č. 5, s. 334–338.

7. HYMAN, SE., NESTLER, EJ. Initiation and adaptation: A paradigm for understanding psychotropic drug action. Am J Psychiatry, 1996, 2, p. 153–162.

8. HYMAN, SE., NESTLER, EJ. The molecular foundation of psychiatry. Washington DC : American Psychiatric Press, 1993.

9. NESTLER, EJ., SELF, DW. Neurobiologic aspects of ethanol and other chemical dependencies. In YUDOFSKY SC., HALES RE. (Eds) Neuropsychiatry. 3rd ed. Washington, DC : American Psychiatric Press, Inc., 1997, p. 773–798.

10. HÖSCHL, C. Syndrom narušené závislosti na odměně. Vesmír, 1996, 75, s. 485–489.

11. SELF, DW., NESTLER, EJ. Molecular mechanisms of drug reinforcement and addiction. Annu Rev Neurosci,1995, 18, p. 463–495.

12. TRUJILLO, KA., HERMAN, JR., SCHAFER, MK., et al. Drug reward and brain circuitry: recent advances and future directions. In KORENMAN, SG., BARCHAS, JD. (Eds) Biological bases of substance abuse. New York : Oxford University Press, 1993, p. 119–142.

13. GUITART, X., NESTLER, EJ. Identification of morphine, and cyclic AMP-regulated phosphoproteins (MARPPs) in the locus coeruleus and other regions of the rat brain: regulation by acute and chronic morphine. J Neurosci, 1989, 9, p. 4371–4387.

14. NESTLER, EJ., HOPE, BT., WIDNELL, KL. Drug addiction: a model for the molecular basis of neural plasticity. Neuron, 1993, 11, p. 995–1006.

15. DUMAN, RS., TALLMAN, JF., NESTLER, EJ. Acute and chronic opiate-regulation of adenylate cyclase in brain: specific effects in locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 246, p. 1033–1039.

16. AKAOKA, A., ASTON-JOSES, G. Opiate withdrawal-induced hyperactivity of locus coerueus neurons is substantially mediated by augmented excitatory amino acid input. J Neurosci, 1991, 11, p. 1830–1839.

17. AGHAJANIAN, GK. Tolerance of locus coeruleus neurons to morphine and suppression of withdrawal response by clonidine. Nature, 1978, 267, p.171–173.

18. VINAŘ, O. Psychofarmakologie drogových závislostí. Forum Medicinae,1999, 2, p. 22– 29.

e-mail: sikora@plbohnice.cz

Obr. 1 – Akutní účinek opiátů v LC

Obr. 2 – Účinek opiátů při dlouhodobém podávání v LC

Ohodnoťte tento článek!