Nevolnost a zvracení v paliativní léčbě

MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice

Klíčová slova

 

nauzea • zvracení • paliativní léčba

 

Úvod

 

Výskyt nevolnosti a zvracení v paliativní péči

 

Nevolnost a zvracení patří k běžným příznakům pokročilého nádorového onemocnění. Postihuje nemocné nezávisle na typu primárního nádoru a bez ohledu na způsob léčby. Nauzea je častější než zvracení a u pokročilé choroby je udávána u 40 % nemocných, v terminální fázi pak až u 60 % nemocných. Zvracení postihuje 25 – 30 % těchto nemocných (5, 10).

Nevolnost nebo zvracení mohou vystupovat jako samostatné obtíže. Nevolnost tedy nemusí být vždy provázena zvracením a naopak zvracení se příležitostně vyskytuje i bez nevolnosti. Nevolnost (nauzea) je velmi nepříjemný subjektivní pocit vyvolávající potřebu zvracet, který je většinou doprovázen vegetativními projevy, jako je bledost, studené pocení, slinění a tachykardie. Je zprostředkována autonomním nervovým systémem. Pokud nevolnost přetrvává, může být pro pacienta závažnější obtíží než samotné zvracení. Nemocní s chronickou nevolností často trpí více, a to i když nezvrací. Mnoho nemocných snadněji toleruje epizodické zvracení, pokud v mezidobí netrpí nevolností. Protože přetrvávající nevolnost se často sdružuje s nechutenstvím, přispívá chronická nauzea k rozvoji kachexie. Je zajímavé, že zvracení samo tyto důsledky nemá. Nemocní s pouze občasným zvracením bez nevolnosti jsou totiž schopni jíst více než nemocní s přetrvávající nevolností.

Pacient s pokročilým nádorovým onemocněním je většinou multisymptomatický a nevolnost a zvracení jsou často součástí komplexu gastrointestinálních obtíží. Gastrointestinální příznaky tvoří u pokročilého nádorového onemocnění až polovinu všech obtíží nemocného. Jednotlivé příznaky tohoto komplexu nemusí být snadno rozlišitelné, mohou mít společnou etiologii, jeden symptom může podmiňovat vznik dalšího. Nauzea se také často sdružuje s bolestí, která je jedním z nejčastějších příznaků těchto nemocných.

Nevolnost a zvracení ovlivňují u této skupiny nemocných velmi významně kvalitu života. Často jsou zdrojem velkého fyzického i duševního utrpení, někdy až s demoralizujícím působením na nemocného. Podle jedné studie 40 % pacientů udávalo, že nevolnost, zvracení a anorexie interferují s jejich běžnou každodenní aktivitou a 23 % nemocných bylo pro závažnost těchto příznaků upoutáno na lůžko.

Patofyziologie

 

Ústřední roli při vzniku nevolnosti a zvracení má centrum pro zvracení v retikulární formaci prodloužené míchy. Centrum pro zvracení může být aktivováno přímo z různých oblastí centrálního nervového systému (mozková kůra, limbický systém, vestibulární aparát) nebo z periferie (cestou n. vagus z horní části zažívacího traktu včetně dutiny ústní a hltanu). Významné postavení v ovlivnění centra pro zvracení má chemorecepční spouštěcí zóna v area postrema na spodině IV. mozkové komory. Tato bohatě cévně zásobená oblast postrádá hematoencefalickou bariéru, a proto je ovlivňována různými metabolity nejen z mozkomíšního moku, ale i z krve. Cen trum pro zvracení se nachází za hematoencefalickou bariérou a představuje oblast koordinující aferentní signály, které zahajují proces zvracení, a integruje je se všemi jeho známými vegetativními projevy (1).

V patofyziologii nevolnosti a zvracení se uplatňují mediátory nervového přenosu působící na různé receptory uvedených oblastí centrálního nervového systému. V chemorecepční spouštěcí zóně byly prokázány dopaminové D2 receptory, serotoninové 5-HT3 receptory, acetylcholinové a opioidní receptory, jejichž podráždění má emetogenní účinky. Také centrum pro zvracení obsahuje různé emetogenní receptory, především acetylcholinové, D2 dopaminové, H1 histaminové, 5-HT2 serotoninové a GABAergní (Obr. 1). Naproti tomu opioidní receptory mají v této lokalizaci tlumivý účinek na zvracení (3).

Zvracení může však být zprostředkováno také periferními receptory lokalizovanými přímo v zažívacím traktu. Je známo, že uvolnění serotoninu z enterochromafinních buněk zažívacího traktu je významným faktorem v udržování zvracení. Na vagových zakončeních se ve střevě nacházejí emetogenní 5-HT3 receptory, ale také prokinetické 5-HT4 receptory. Mediátorem prokinetických receptorů je acetylcholin, a proto mohou být antagonizovány anticholinergní medikací. Naopak podráždění D2 receptorů žaludeční stěny způsobuje gastroparézu (3).

V posledních letech je v patogenezi nevolnosti zdůrazňován význam substance P. Tento neuropeptid je nacházen jak v zažívacím traktu, tak i v centrálním nervovém systému, přičemž indukuje nauzeu vazbou na specifický neuroreceptor, neurokinin 1 (NK1 receptor). Antagonisté NK1 receptorů mají široké spektrum antiemetické aktivity (1).

Příčiny nevolnosti a zvracení

 

Na vzniku nevolnosti a zvracení se v pokročilé fázi nádorového onemocnění mohou podílet různé příčiny. Nejde zdaleka jen o nežádoucí účinky onkologické léčby a vznik potíží není omezen na nádory lokalizované v oblasti zažívacího traktu. Často můžeme u daného pacienta zjistit více než jednu příčinu obtíží. Schematicky je možno rozdělovat nevolnost a zvracení z příčin gastrointestinálních, kraniálních, metabolických, zvracení polékové, zvracení indukované ozařováním a konečně se v paliativní péči setkáváme s chronickou přetrvávající nevolností multifaktoriální povahy (Tab.1).

U nemocného s anorexií může být příčinou zvracení už nevhodné jídlo, zejména teplá jídla s intenzivními pachy, ale také příliš objemné porce, pokud je hubnoucí nemocný do jídla okolím nucen, přičemž vznik potíží je zprostředkován mozkovou kůrou. Nedostatečná hygiena dutiny ústní a hltanu u zesláblých nemocných, nezřídka spolu s přerůstáním plísní na sliznici, bývá zdrojem podnětů, které periferní vagovou cestou iritují centrum pro zvracení. Podobně může působit úporný chronický kašel s produkcí hlenů. Porucha vyprazdňování žaludku vede ke stáze žaludečního obsahu a k žaludeční distenzi, nemocný pociťuje přetrvávající nevolnost a může vyzvracet velké množství žaludečního obsahu. Takový stav vzniká často při hepatomegalii, splenomegalii, ascitu, peptickém vředu nebo nádoru slinivky břišní, ale také po některých lécích – zejména opiátech a anticholinergikách. Jaterní metastázy s napětím jaterního pouzdra mohou rovněž vyvolávat vagovou stimulaci centra pro zvracení.

Také přetrvávající úporná zácpa různého původu vede cestou n. vagus často k nevolnosti a zvracení. Zvláštním problémem paliativní péče v onkologii je stresující nevolnost a zvracení při vleklé střevní obstrukci. Jakákoliv bolest abdominálního nebo i jiného původu může vést stimulací vagu rovněž k žaludeční nevolnosti.

Chemorecepční zóna může být iritována metabolity při hyperkalcémii, dekompenzaci diabetu, selhávání ledvin, ale také při akutní infekci. Velmi častou příčinou stimulace chemorecepční zóny u onkologických nemocných jsou léky, zejména cytostatika, opioidy, nesteroidní antirevmatika a jiné. Nádory lokalizované v oblasti mozku, jak primární, tak mozkové metastázy, vyvolávají nevolnost a zvracení buď přímou stimulací centra pro zvracení, nebo zprostředkovaně při postižení vestibulárního ústrojí. Charakteristickým rysem zvracení způsobeného postižením vestibulárních jader je výrazná provokace pohybem. Při emočním napětí a úzkosti mohou přicházet emetogenní podněty do centra pro zvracení z mozkové kůry (7).

Diagnostický přístup

 

Klinické typy zvracení

 

Pečlivě odebraná anamnéza a klinický obraz nejednou upozorní na možnou příčinu obtíží nemocného. Méně časté zvracení velkého objemu s následující úlevou je typické pro částečnou nebo kompletní obstrukci střeva. Zvracení dostavující se v souvislosti s tělesným pohybem, které je provázeno závratěmi, odpovídá vestibulární dysfunkci. Pokud vzniká bez závratí, může být příčinou napětí mezenteria při nádorové infiltraci v břišní oblasti. Ranní zvracení sdružené s neurologickými projevy může odpovídat přítomnosti mozkových metastáz. Podobný obraz charakterizuje zvracení z metabolických příčin při urémii nebo hyponatrémii. Zvracení při hyperglykémii nebo hyperkalcémii je provázeno polyurií a polydipsií. Pokud je příčinou obtíží adrenální insuficience při náhlém přerušení steroidní medikace, pak je zvracení často provázeno bolestí břicha a hypotenzí. U pokročilého nádoru se objevuje zvracení s obrazem gastroparézy, často spolu se ztrátou tělesné hmotnosti a zácpou (3).

Rizikový profil nemocného

 

Posouzení rizika vzniku nevolnosti a zvracení se uplatní zejména u paliativní chemoterapie nebo radioterapie. Je dobře známo, že nevolnost a zvracení po chemoterapii se vyskytuje častěji u mladších nemocných a obecně u žen. V nedávné studii 1000 nemocných s pokročilým nádorem byly podobné rozdíly zjištěny nezávisle na chemoterapii, když výskyt nevolnosti a zvracení byl u žen 1,6x vyšší než u mužů a u nemocných mladších než 65 let byl 1,4x vyšší než u nemocných starších. Vyšší výskyt je také udáván u gynekologických nádorů. Ženám jsou všeobecně častěji předepisována antiemetika než mužům.

Výskyt nevolnosti a zvracení je také vyšší u jedinců s anamnézou podobných potíží v minulosti, a to nejen po cytostatikách, ale i při jiných typech zvracení včetně zvracení v graviditě. Zvýšenou četnost mají také anxiózní nemocní (12). Při paliativní radioterapii je vyšší pravděpodobnost vzniku zvracení u již dříve ozařovaných pacientů.

Vyšetření nemocného

 

V paliativní péči se při rozhodování o terapii opíráme většinou o klinický nález a jednoduchá laboratorní vyšetření. Speciální vyšetření bývají indikována zřídka. Vyšetření dutiny ústní může odkrýt soor nebo herpes jako příčinu zvracení z vagového dráždění. Šplíchoty v oblasti žaludku mohou svědčit pro gastroparézu při pylorostenóze. Splenomegalie nebo hepatomegalie může vést k nevolnosti s pocitem časného nasycení. Rektální vyšetření může odkrýt tuhou stolici vyplňující ampulu – jako příčinu zácpy. U nemocných s podezřením na poruchu pasáže zažívacím traktem může být indikováno RTG vyšetření cíleně na oblast předpokládané poruchy. Laboratorní vyšetření mohou potvrdit některou z metabolických příčin nevolnosti a zvracení.

Přehled léčebných možností

 

Léčebný přístup

 

Existence různých typů zvracení zdůvodňuje nezbytnost pečlivé anamnézy a klinické rozvahy před vlastním zahájením terapie. Přestože léčba je u většiny nemocných v paliativní péči zaměřena na účinné ovlivnění symptomů choroby, je nezbytné jako první krok vždy posoudit eventuální přítomnost reverzibilní příčiny nevolnosti a zvracení.

Hyperkalcémie, hyperglykémie, hypokorticizmus, hyponatrémie, urémie, zácpa, ascites, soor v dutině ústní a zvýšený intrakraniální tlak vyžadují specifický léčebný přístup. Také symptomatické ovlivnění některých příznaků základního nádorového onemocnění, jako je bolest, úzkost nebo kašel, může účinným způsobem zmírnit nevolnost a zvracení. Nauzea a zvracení mohou být nežádoucími účinky nejen podávaných cytostatik, ale i většiny jiných léků, takže zmírnění nevolnosti může být v některých případech dosaženo celkovou úpravou medikace (3, 13).

Vlastní léčba nevolnosti a zvracení u nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním zahrnuje nefarmakologické postupy, podávání léků a konečně doplňkové terapeutické postupy.

Nefarmakologické postupy

 

Složení stravy a prostředí, v němž pacient jí, mohou v individuálních případech přispívat k nevolnosti a podílet se i na zvracení. Nauzea může být provokována (zvláště u nemocného s anorexií) podáváním klasických teplých jídel s intenzivními vůněmi, zejména tučných a mastných, smažených nebo příliš sladkých jídel. Jindy mohou být špatně tolerovány mléčné výrobky, červené maso nebo káva. Naopak jsou všeobecně lépe snášena jídla nízkotučná, suché toasty, krekry nebo čipsy, stejně jako chlazené potraviny a nápoje. Nevhodné je podávání velkých porcí stravy, stejně jako nucení do jídla a spěch při jídle. Doporučujeme jíst častěji po menších porcích, pomalu a beze spěchu. Nemocným s nevolností nedoporučujeme popíjet tekutiny během jídla. Pokud opakovaně u nemocného zjistíme závislost obtíží na denní době, lze pro příjem biologicky hodnotné stravy využít tu část dne, kdy bývají potíže nejmenší. Radíme vyhýbat se pachům jídel i při jejich přípravě a jíst v dobře větrané místnosti. Poloha vsedě je při jídle výhodnější, protože omezuje reflux obsahu žaludku do jícnu. Oděv nesmí být při jídle těsný ani u krku, ani na břiše. Každodenní pečlivá hygiena dutiny ústní a výplach úst před každým jídlem mohou odstranit pocit špatné chuti a zmírnit nevolnost (5).

Pokud po předcházejícím období nevolnosti a zvracení nemocný začíná znovu jíst, může být vhodné začít opatrně s postupným příjmem tekutin po lžičkách. Vyplatí se pozvolna stupňovat úvodní velmi malé dávky tekutin, a pokud se přesvědčíme o jejich dobrém snášení, začínáme podobným způsobem podávat kaloricky bohatší tekutou výživu a postupně přecházíme na zvolenou dietu.

V některých případech může být úspěšný nefarmakologický psychologický přístup s behaviorální léčbou využívající relaxačních metod nebo hypnózy. Relaxační metody používají nácviku svalové relaxace a jsou založeny na souvislosti mezi psychickou tenzí, funkčním stavem vegetativního nervstva a svalovým napětím. S úspěchem byly u anticipačního zvracení studovány spolu s podáváním benzodiazepinů. Protože se jedná o metody časově náročné a navíc závislé na profesionálním zvládnutí příslušných technik, nenašly zatím širšího uplatnění.

Jako doplňkovou terapii lze využít i akupunktury, muzikoterapie, masáže, aromaterapie a jiné postupy (12).

Farmakologická léčba nevolnosti a zvracení

 

Přehled užívaných léků

Jednotlivá antiemetika se liší mechanizmem účinku a působí rozdílně u různých typů zvracení. Většina známých antiemetik má antagonistické účinky proti stimulujícím neurotransmiterům. Vzhledem ke složitosti nervových drah je téměř nemožné najít jediný lék, který by byl účinný pro všechny emetogenní podněty. Léky antagonizující 5-HT3 receptory jsou vysoce účinnými antiemetiky v prevenci akutního zvracení po emetogenní chemoterapii, avšak netlumí zvracení zprostředkované dopaminem. Pokud nemocnému pomáhá lék s tlumivým účinkem na D2 receptory, lze předpokládat významné zapojení area postrema do mechanizmu zvracení. Přehled hlavních skupin antiemetických léků uvádí Tab. 2.

Neuroleptika

Neuroleptika ze skupiny fenotiazinů a butyrofenonů působí jako antagonisté dopaminových D2 receptorů. Jsou stále považována za účinná antiemetika, přestože v prevenci a léčbě zvracení po cytostatikách ustoupila blokátorům 5-HT3 receptorů. Na antiemetickém efektu se může podílet také antagonizmus histaminových H1 receptorů nebo i anticholinergní efekt. Novější neuroleptika mohou ovlivňovat i serotoninergní přenos vzruchu včetně možné blokády serotoninových receptorů. Podle účinnosti na jednotlivé typy receptorů je možno rozlišovat neuroleptika s úzkým spektrem (haloperidol), širším spektrem (chlorpromazin, prochlorperazin, prometazin) a velmi širokým spektrem účinku (levomepromazin). Ačkoliv některá neuroleptika mají právě v paliativní péči velmi cenné vlastnosti, nejsou dosud u těchto nemocných dostatečně používána (3, 7).

Významný efekt prvního průchodu játry snižuje biologickou dostupnost perorálních preparátů. Relativně dlouhý biologický poločas většiny neuroleptik umožňuje jejich podávání jedenkrát nebo dvakrát denně. Křivka závislosti efektu na koncentraci léku je plochá, což znamená, že účinnost léku je patrná již v nízkých dávkách. S narůstající dávkou se účinek zvyšuje a přitom vysoké dávky nemusí být nutně toxické. Klinický účinek neodpovídá sérovým hladinám, protože neuroleptika obvykle mají aktivní metabolity.

Nežádoucími účinky neuroleptik jsou především extrapyramidové příznaky. V úvodu léčby se mohou projevit jako akutní dystonické reakce charakterizované trizmem, spazmy svalstva tváře, tortikolis, extenzí šíje a elevací bulbů (okulogyrní krize), jindy motorickým neklidem a úzkostí (akatizie). Při intravenózní léčbě neuroleptiky mohou tyto obtíže nastoupit během několika minut, přičemž reagují příznivě na anticholinergika (benzatropin), případně antihistaminika (difenhydramin). Při déletrvající léčbě, po týdnech, se může objevit parkinsonský syndrom (tremor a svalová rigidita) a po měsících léčby pozdní dyskinéza žvýkacího svalstva a jazyka. Pro pokračování léčby neuroleptiky je možno zvolit tioridazin, který sám má silný vnitřní anticholinergní účinek. Pozdní dyskineze se však mohou po anticholinergní medikaci i zhoršovat. Dalšími možnými nežádoucími projevy neuroleptik jsou kardiovaskulární intolerance (hypotenze, tachykardie, arytmie), poruchy regulace tělesné teploty (hypotermie nebo hypertermie), hormonální účinky (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu), hepatotoxicita, kožní vyrážky nebo fotosenzitivita. Lékové interakce neuroleptik většinou nejsou závažné (7).

Butyrofenony

Haloperidol je velmi silný antagonista dopaminových receptorů v chemorecepční spouštěcí zóně. Je zvláště vhodný u metabolických a lékových příčin nevolnosti a zvracení, ale může být účinný i u zvracení při střevní obstrukci. Proti jiným neuroleptikům má minimální sedativní působení. V žaludku působí prokineticky v důsledku blokády D2 receptorů. Nástup účinku po parenterálním podání je 30 minut. Biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 65%, plazmatický poločas kolem 20 hodin umožňuje dávkování 1 – 2x denně. Iniciální denní dávka 1 – 2 mg může být podána perorálně nebo subkutánně, jednorázově nebo rozděleně do dvou denních dávek. V takto nízkém dávkování je obvykle dobře tolerován a má převažující příznivé účinky. Dávku je možno zvyšovat až do 10 mg denně. Pokud symptomy dále přetrvávají, je možné přidat metoklopramid, i když u této kombinace nedochází k blokádě dalších receptorů. K haloperidolu lze také přidat blokátory 5-HT3 receptorů (7).

Fenotiaziny

Působí přímo na chemorecepční spouštěcí zónu a jejich účinek je úměrný stupni blokády dopaminových receptorů. Předností fenotiazinů je širší spektrum účinku zahrnující také blokádu histaminových a acetylcholinových receptorů.

Prochlorperazin má po perorálním podání nízkou biologickou dostupnost pouze 14 % podané dávky. Při opakovaném dávkování se v organizmu kumuluje a jeho poločas se prodlužuje. Při vyšším dávkování se zvyšuje zejména u mladých pacientů riziko neklidu, sedace a suchosti v ústech. Je účinnější v ovlivnění nevolnosti než zvracení (3).

Prometazin má biologickou dostupnost po perorálním podání 25 % a má delší plazmatický poločas než prochlorperazin, ale jinak proti němu nemá zvláštní výhody.

Levomepromazin (metotrimeprazin, Tisercin) má v léčbě zvracení výhodnější vlastnosti než chlorpromazin. V paliativní péči často zmírňuje nevolnost a zvracení různého původu u nemocných s úpornými potížemi nereagujícími na jiná antiemetika. Dříve byl podáván v relativně velkých dávkách 50 – 150 mg/24 hod s nežádoucími sedativními účinky. V současné době je používán v mnoha zahraničních centrech paliativní péče v malých parenterálních dávkách 5 – 12,5 mg denně, které nepůsobí nežádoucí útlum. Vhodnou cestou podání je kontinuální subkutánní infúze lineárním dávkovačem. Levomepromazin má dlouhý plazmatický poločas 15 – 30 hodin, při perorálním podání je jeho biologická dostupnost 40 – 50 %, takže k udržovací léčbě může být použito jedné večerní dávky 12,5 – 25 mg. Mechanizmus účinku pravděpodobně zahrnuje kromě blokády D2 receptorů také mediátor serotonin, i když vliv levomepromazinu na třetí typ serotoninových receptorů je v nízkých dávkách zanedbatelný. Poslední práce in vitro naznačují, že může jít o blokádu 5-HT2 receptorů bohatě zastoupených přímo v centru pro zvracení (14).

Ve formě čípku je z této skupiny léků dostupný tietylperazin (Torecan).

Prokinetika (substituované benzamidy)

Podporují motilitu žaludku a střeva spolu s relaxací pyloru a zvýšením tonu dolního jícnového svěrače. Usnadňují vyprazdňování žaludku a jsou účinná u žaludeční stázy. Mají cholinergní mechanizmus účinku, a proto je nevhodné kombinovat je s anticholergními léky. Prokinetika mohou být také nevhodná u obstrukce střeva.

Metoklopramid působí nejen periferně blokádou dopaminových receptorů v zažívacím traktu, ale blokuje D2 receptory i centrálně v chemorecepční spouštěcí zóně. Navíc má agonistický vliv na prokinetické 5-HT4 receptory zažívacího traktu a v dávkách vyšších než 120 mg/den již působí antagonisticky na 5-HT3 receptory. Všechny uvedené účinky se podílejí na jeho antiemetickém působení a ovlivnění motility, ke kterému dochází zejména v horní části zažívacího traktu. Retrospektivní zhodnocení efektu metoklopramidu na nevolnost a zvracení pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním ukazuje příznivou odpověď až u 50 % nemocných v závislosti na dávce a způsobu aplikace.

Biologická dostupnost po perorálním podání je 80 – 85 %, rektální absorpce je 53 %. Pro krátký biologický poločas je nutné podávání vícekrát denně. Nežádoucími účinky jsou sedativní působení a extrapyramidové projevy podobné výše uvedeným projevům po neuroleptikách, včetně akutních dystonických reakcí.

Domperidon (Motilium) působí podobně jako metoklopramid, ale má minimální průnik do centrálního nervového systému, a proto má menší nežádoucí účinky. Běžně se používají per orální dávky 3x 10 – 20 mg denně 1/2 hodiny před jídly nebo rektální dávky 3x 30 – 60 mg.

Cisaprid (Prepulsid) je jako 5-HT4 agonista 10x silnější než metoklopramid. Po celé délce zažívací trubice působí uvolněním acetylcholinu v myenterickém nervovém plexu a zkracuje tak i pasáž tlustým střevem. I když neproniká do CNS, působí blokádu D2 receptorů v chemorecepční spouštěcí zóně. Protože je v játrech metabolizován enzymy cytochromového systému, může ovlivňovat hladiny některých jiných léků, zejména azolových antimykotik a makrolidových antibiotik. Relativně dlouhý biologický poločas kolem 10 hodin umožňuje jeho dávkování pouze 2x denně. Běžné jsou perorální dávky 20 – 40 mg/den nebo rektální dávky 30 – 90 mg/den (3).

Antagonisté 5-HT3 receptorů

Ondansetron, granisetron, tropisetron a dolasetron působí kompetitivní blokádu účinku serotoninu jak na vagových zakončeních v zažívacím traktu, tak v chemorecepční spouštěcí zóně. Snadno přestupují hematoencefalickou bariéru. Mají dramatický účinek v prevenci akutního zvracení prvních 24 hodin po protinádorové chemoterapii, kdy navíc působí synergicky s kortikoidy. Daleko hůře však ovlivňují oddálené zvracení v následujících dnech cytostatické léčby, které má zřejmě jiný patogenetický mechanizmus než uvolnění serotoninu z enterochromafinních buněk zažívacího traktu. Setronová antiemetika působí také při nevolnosti a zvracení po ozařování, po operaci a u chronické nevolnosti u pokročilého nádorového onemocnění. V paliativní péči může být současně výhodou též potenciál těchto léků tlumit pruritus spojený s biliární obstrukcí nebo se selháváním ledvin. Méně je známo, že po několikadenním podávání setronových antiemetik nastupuje také mírný anxiolytický účinek.

Mezi jednotlivými setronovými antiemetiky existují klinicky významné rozdíly především v délce biologického poločasu (ondansetron 3,5 hod, granisetron 4 – 10 hod, tropisetron 8 až 10 hod, dolasetron 7 – 9 hod). Je doporučováno podávat tropisetron a dolasetron jedenkrát denně, ondansetron a granisetron 1 – 3x denně. Velké randomizované studie z poslední doby ukazují i u léků s krátkým poločasem (ondansetron a granisetron) stejnou efektivitu v profylaxi akutního zvracení po chemoterapii při jednorázovém denním podávání proti opakované denní dávce antiemetika. U jednotlivých léků této skupiny lze použít doporučené ekvivaletní účinné dávky per orální (ondansetron 1 – 3x 8 mg, granisetron 1 – 2x 2 mg, tropisetron 1x 5 mg, dolasetron 1x 100 mg) nebo intravenózní (ondansetron 8 – 32 mg, granisetron 1 – 3 mg, tropisetron 5 mg, dolasetron 100 mg) (16).

Biologická dostupnost setronových antiemetik po perorálním podání je 60 – 80 %. Perorální podání je stejně účinné jako intravenózní, ve většině případů je pro nemocného pohodlnější, je ekonomicky výhodnější a v současné době je preferováno před injekční terapií. Zcela nově se objevuje možnost podání ondansetronu ve formě tablet s orálním vstřebáváním (Zofran Zydis), které jsou vhodné především pro nemocné s poruchami polykání.

Setronová antiemetika jsou velmi dobře tolerována, jejich toxicita je nízká, nežádoucími účinky jsou hlavně zácpa a bolesti hlavy. Příležitostně se může objevit porucha srdečního rytmu se zpomaleným vedením vzruchu nebo ileus. Používání těchto nových účinných antiemetik je v paliativní péči zatím omezeno vysokou cenou přípravků (16).

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy mají zřetelný antiemetický účinek, jehož mechanizmus není dosud znám. Navíc působí synergicky nebo aditivně s antagonisty 5-HT3 receptorů, metoklopramidem nebo fenotiaziny. Přednostně je používán dexametazon pro svůj minimální mineralokortikoidní efekt. Má dlouhý biologický poločas kolem 36 hodin, který umožňuje jeho podávání jedenkrát denně. Závislost účinku na dávce není známa, běžně se používají dávky 8 – 20 mg denně perorálně nebo parenterálně. Stejným způsobem je možno použít i ekvivalentní dávku metylprednizolonu nebo prednizonu. Kortikoidy jsou zvláště účinné v léčbě nevolnosti a zvracení ze zvýšeného intrakraniálního tlaku, jako je tomu u metastáz nádorů do oblasti mozku. V prevenci a léčbě oddáleného zvracení po chemoterapii se používá dexametazon perorálně nebo i parenterálně od 2. do 5. dne po zahájení cytostatické léčby. Výhodná je přitom kombinace s metoklopramidem (3, 12).

Benzodiazepiny

Samotné benzodiazepiny mají velmi slabý antiemetický účinek, ale jsou užitečnými doplňujícími léky v prevenci zvracení po chemoterapii, a proto jsou doporučeny pouze v kombinacích. Mohou vést k žádoucí amnézii na podání cytostatik, která je prevencí anticipačního zvracení. Benzodiazepiny jsou v současnosti také jedinými léky, které mohou mít účinek v léčbě již přítomného anticipačního zvracení. Pravděpodobně účinkují na úrovni mozkové kůry (12).

Antihistamnika

Působí především při vestibulárních poruchách a mají malý účinek, pokud jsou samostatně použita v jiných indikacích. V kombinaci však potencují antiemetický účinek dopaminových antagonistů.

Anticholinergika

Snižují motilitu a sekreci zažívacího traktu a jsou vhodná v léčbě chronické střevní obstrukce. V paliativní péči je nejvíce používán butylskopolamin (Buscopan nebo Buscolysin) parenterálně nebo perorálně v dávkách až do 100 – 120 mg denně.

Kombinace léků

V mnoha případech je v paliativní léčbě výhodné kombinovat antiemetika s různým mechanizmem účinku. U neztišitelného zvracení lze využít synergického působení mezi antagonisty 5-HT3 receptorů a haloperidolem s dexametazonem. Ve zvláště obtížných případech pomůže v kontinuální infúzi kombinace s prometazinem, která může navodit částečný spánek nemocného.

Nevolnost a zvracení při střevní obstrukci

 

Obstrukce střeva jako příčina nevolnosti a zvracení je nejčastěji přítomna u nemocných s diseminovaným nádorem břicha nebo pánve. Z hlediska paliativní péče je zvláště důležité si uvědomit, že příčinou nemusí být vždy mechanická obstrukce střeva, ale stejně tak může jít o paralýzu střevní stěny. Mechanická obstrukce nemusí také být solitární a ireverzibilní, jak je často chápána, ale může jít o mnohočetnou neúplnou obstrukci střeva. Nemusí také vždy být způsobena samotným nádorem, ale může mít i benigní příčinu, jako jsou skybala tuhé stolice při zácpě, pooperační jizvení nebo poradiační striktura střeva.

Paralýza střeva vzniká při porušení autonomní inervace různého původu, vlivem léků tlumících peristaltiku, z metabolických příčin při hypokalémii, z radiačních změn anebo z poruch cévního zásobení. Striktury po ozařování nemusí být vždy těsné, ale může jít o atonii střevní stěny, jejíž peristaltika je výrazně oslabena, s následnou paralýzou a neprůchodností střeva (Tab. 3).

Příznaky poruchy střevní pasáže u pacienta s pokročilým nádorovým onemocněním mohou mít náhlý anebo naopak plíživý začátek, mohou být intermitentní a mohou i spontánně odeznívat, ale mohou také postupně narůstat a přetrvávat. Přitom příznaky organické neprůchodnosti způsobené nádorem mohou být podobné jako příznaky obturace střeva tvrdým obsahem při zácpě. Čím výše na střevě je obstrukce lokalizována, tím časnější a výraznější je zvracení, zatímco čím níže je uložena, tím výraznější je břišní distenze a tím pozdějším příznakem je zvracení. I když v paliativní péči nebývají obvykle složitější vyšetření prováděna, může prostý snímek břicha nebo kontrastní vyšetření tenkého střeva napomoci lokalizovat obstrukci.

Tradičním postupem při střevní obstrukci je chirurgický zákrok. I v paliativní péči musí být u každého nemocného zvažován operační výkon, protože část nemocných má nakonec benigní, chirurgicky řešitelnou příčinu neprůchodnosti střeva a i v případě progredujícího nádoru mohou jednotliví nemocní po paliativním výkonu žít určitou dobu bez závažnějších příznaků. Na druhé straně však může být nemocný ve špatném celkovém stavu, operační výkon nemusí pro něho být nejlepším řešením, ale může být naopak zatížen vysokou morbiditou i mortalitou v pooperačním průběhu (Tab. 4). Proti operačnímu řešení může hovořit i fakt, že obstrukce střeva u pokročilého nádorového onemocnění je často multifaktoriální a nezřídka vzniká na více místech střeva současně, takže operací nakonec stejně není řešitelná. Nemocný sám, nebo jeho příbuzní, mohou také zákrok odmítnout. Přitom konzervativní paliativní léčba může vést ke srovnatelnému výsledku, bez rizika operace a pooperačních komplikací (2).

Konzervativním farmakologickým postupem může být léčen nemocný spíše se subakutní než s akutní obstrukcí, zvláště pokud tato má intermitentní charakter a je nekompletní, bez zřetelných lokálních projevů, s mnohočetnými palpovatelnými nádorovými hmotami v břiše nebo s vícečetnými epizodami neprůchodnosti střeva (Tab. 5). Naopak u nemocného s akutní obstrukcí, se strangulací nebo ischémií střeva, s vysoko uloženou obstrukcí a zvláště při první atace obstrukce u mladšího nemocného v lepším celkovém stavu často připadá do úvahy především chirurgický postup. Obtížné rozhodování může být v jednotlivých případech usnadněno zohledněním rizikových faktorů chirurgického výkonu.

Obvyklá primární léčba nevolnosti a zvracení při střevní obstrukci zahrnuje nazogastrickou drenáž žaludečního a střevního obsahu spolu s intravenózním podáváním tekutin. Tato léčba však znamená hospitalizaci, imobilizaci nemocného a jeho dyskomfort. Navíc dlouhodobá žaludeční drenáž je provázena značným rizikem aspirační pneumonie, ezofagitidou, krvácením a dalšími komplikacemi. O něco lepším řešením může drenáž žaludku zajistit endoskopicky zavedená gastrostomie. V současné době se však ukazuje, že v paliativní péči může být většina příznaků porušené střevní pasáže zvládnuta vhodnými léky, bez potřeby žaludeční drenáže a intravenózní suplementace tekutin. Pacientovi může být dovoleno přijímat malá množství tekutin i stravy podle jeho vlastní vůle. Většina nemocných volí tekuté součásti stravy, a pokud je zvracení dostatečně utlumeno, nemusí ani u nemocných bez infúzní terapie docházet k dehydrataci (2).

Cílem farmakologické paliativní léčby je redukce střevního sekretu, zmírnění nevolnosti a zvracení a prevence křečových bolestí. Standardní medikamentózní léčba nevolnosti a zvracení u inoperabilní střevní neprůchodnosti se opírá o podávání H2 blokátorů, spazmolytik a antiemetik spolu s analgetickou terapií. Podpůrnými opatřeními jsou prevence zácpy a úprava diety. Z antiemetik jsou v paliativní péči účinné zejména léky ze skupiny fenotiazinů a butyrofenonů. Léky s prokinetickým účinkem nemusí mít u střevní obstrukce dobrý účinek, mohou nemocnému zvyšovat dyskomfort a mohou vést ke zhoršení bolesti břicha.

U nemocných s chronickou střevní obstrukcí je výhodné podávání léků s anticholinergním účinkem. Snižují střevní sekreci, působí tímto způsobem preventivně proti kolikovité břišní bolesti a omezují zvracení. Účinným lékem je butylskopolamin, který může být podáván kontinuální subkutánní infúzí lineárním dávkovačem v dávkách 60 – 120 mg/den nebo perorálně 4x denně 20 mg (2).

V posledních letech přibývá zpráv o příznivém účinku analogu somatostatinu, oktreotidu (Sandostatin), v paliativní léčbě zvracení při střevní obstrukci. Oktreotid má široké spektrum účinků (většinou inhibiční povahy) na zažívací trakt. Snížení sekrece střevní šťávy snižuje rozpětí střeva, čímž je přerušen bludný kruh, kdy distenze střeva dráždí k větší produkci šťáv a ta zase stupňuje distenzi a může vést až k nekróze a perforaci střeva. Po oktreotidu se snižuje motilita zažívacího traktu a zlepšuje se absorpce elektrolytů, čímž se omezí zvracení a bolest břicha. Podle různých autorů dochází u paliativně léčených nemocných se střevními a gynekologickými nádory s obstrukcí střeva u velké většiny nemocných k výrazné úlevě zvracení – nejčastěji třetí den po zahájení léčby (6, 9). U nemocných s nazogastrickou sondou byl zaznamenán výrazně snížený objem drenážní tekutiny z průměrné hodnoty 1600 ml na méně než 100 ml za 24 hodin. Léčba oktreotidem byla nemocnými tolerována bez závažnějších nežádoucích účinků a většina nemocných zemřela za příznaků minimálního stresu nebo bolesti. V případě selhání standardní konzervativní léčby lze tedy dnes v paliativní léčbě zvracení u střevní neprůchodnosti podat oktreotid v úvodní dávce 0,3 mg s.c./den a tuto dávku zvyšovat až do plné účinnosti, většinou do 0,6 mg s.c./den. Při ekonomickém rozvažování je nutno brát do úvahy fakt, že léčba oktreotidem umožňuje domácí péči o nemocného při lepší kvalitě života (8).

U některých nemocných s chronickou střevní obstrukcí mohou být účinné kortikosteroidy. Působí omezením otoku v okolí nádorové tkáně a snad zlepšením autonomní neuropatie, pokud je přítomna. Doporučuje se zkusit krátkodobé podání metylprednizolonu v dávce 50 – 100 mg/den nebo dexametazonu v dávce 8 – 16 mg/den po dobu 5 – 7 dnů.

Zvracení doprovázející střevní obstrukci může být velmi stresující pro nemocného i jeho okolí. V konzervativní paliativní péči dává přesto většina pacientů přednost farmakologickému ovlivnění nevolnosti a zvracení před nazogastrickou intubací a drenáží žaludeční tekutiny. Pokud nedosáhneme dostatečného účinku jednotlivými léky, je nutno využít kombinované léčby. Optimálním způsobem podání může být kontinuální subkutánní infúze, která je dobře možná i v ambulantních podmínkách. Nemocný má zavedenu podkožní injekční jehlu s fixačním křidélkem většinou na přední straně trupu a pomocí přenosného lineárního dávkovače dostává dávku léků připravenou do stříkačky na 24 – 48 hodin. Oproti intravenózní léčbě je takový způsob bez rizika flebitidy a ucpávání injekční jehly a nemocný má navíc volné horní končetiny. V jedné injekční stříkačce lze mísit levomepromazin nebo haloperidol s butylskopolaminem a případně i s morfinem, protože tyto léky jsou navzájem kompatibilní.

Nevolnost a zvracení při podávání opioidů

 

Nevolnost a zvracení jsou běžně udávanými nežádoucími účinky jak akutního podání opioidů, tak jejich chronického užívání. V poměrně sporé literatuře kolísá výskyt zvracení po opioidech od 3 do 40 %, přičemž po různých perorálních opioidech s protrahovaným účinkem je udáván v rozmezí 11 až 18 %. Také transdermální podávání fentanylu může být provázeno zvracením až u 18 % léčených. Nauzea a zvracení jsou často iniciálními nežádoucími účinky léčby opioidy a při pokračující léčbě je po několika dnech pozorován pozvolný ústup nevolnosti za vzniku tolerance.

V kontrolovaných studiích je akutní nevolnost a zvracení po podání bolusové dávky opioidů vcelku dobře dokumentována, zatímco je méně jasný a možná i nevýznamný vliv chronické léčby opioidy. Zdá se, že emetogenní vliv opioidů byl v nedávné době alespoň v některých případech poněkud přeceňován.

Mechanizmus vzniku je nejspíše kombinací centrálního a periferního účinku opioidů. Jak již bylo uvedeno, mohou opioidy svým vlivem na receptory centrálního nervového systému vykazovat jak emetogenní, tak i antiemetogenní působení. Centrální stimulující účinek zahrnuje přímé dráždění opioidních receptorů chemorecepční spouštěcí zóny a je zřetelný u akutního zvracení, nejčastěji po bolusovém intravenózním podání léku. Akutní zvracení po opioidech je častější a závažnější u žen, u mladších nemocných, u nemocných ambulantních a také u těch, kteří netrpí bolestí.

Periferní efekt – opioidy zpomalují žaludeční vyprázdnění, způsobují spazmus pyloru a zvyšují žaludeční sekreci. Tento účinek je patrný spíše u chronického podání a manifestuje se nevolností s pocitem časné sytosti a zvracením.

Nevolnost a zvracení po opioidech pravděpodobně nezávisí na typu použitého preparátu ani na cestě podání. Zdá se, že ekvianalgetické dávky různých opioidů mají podobný výskyt zvracení jako morfin.

Používání antiemetik při léčbě opioidy je dáno spíše osobními zkušenostmi než vědeckým průkazem. Dávka opioidů by se však měla řídit potřebou analgezie a ne nežádoucími účinky. Pro nízký výskyt zvracení po opioidech by antiemetika neměla být podávána rutinně profylakticky, i když jejich preventivní podání je obecně účinnější než léčebné. Z léků proti zvracení bývá doporučován haloperidol 1 – 2 mg perorálně po 12 hodinách, případně ostatní běžná antiemetika. Zkušenosti s blokátory 5-HT3 receptorů jsou v této indikaci velmi omezené, i když existují první zprávy o jejich velmi dobrém účinku.

Zvracení po paliativní chemoterapii

 

Přestože v paliativní léčbě obvykle nepoužíváme emetogenní cytostatika, může pacient po chemoterapii zvracet. Problémem je zvláště tzv. oddálené zvracení, k němuž dochází následující den po zahájení léčby a může přetrvávat několik dnů, i když již aplikace cytostatik nepokračuje. Zatímco akutní zvracení vznikající v prvních 24 hodinách po podání cytostatik je možno účinně profylakticky ovlivnit blokátory 5-HT3 receptorů, je oddálené zvracení k této léčbě daleko odolnější. Vznik akutního i oddáleného zvracení závisí nejen na emetogenitě podaných cytostatik, ale také na faktorech nemocného. Vyšší riziko zvracení mají mladší pacienti, všeobecně ženy, anxiózní nemocní a také jedinci s nízkou konzumací alkoholu. Hlavním rizikovým faktorem vzniku oddáleného zvracení je nedostatečně kontrolované akutní zvracení. Dalším terapeutickým problémem je vypěstované anticipační zvracení, u něhož jsou setronová antiemetika neúčinná (12). U nemocného s pokročilým nádorem musíme navíc při zvažování další cytostatické léčby počítat se skutečností, že s opakováním chemoterapie se často původní dobrý efekt antiemetické léčby postupně vytrácí. Ve hře je tedy více faktorů, které zdůvodňují, proč i v současné době nemalá část nemocných s narůstajícím počtem cyklů chemoterapie po cytostatikách zvrací, a to i při maximální antiemetické profylaxi. Zvracení po cytostatikách je přitom často provázeno nevolností a nechutenstvím a může zcela zásadním způsobem, nejen z krátkodobého hlediska, zhoršit kvalitu života nemocného.

Pokud je v rámci paliativní chemoterapie výjimečně použita emetogenní léčba, je doporučena i důsledná profylaxe akutního zvracení včetně podání setronových antiemetik, nejlépe v kombinaci s kortikoidy. U nemocných se zvýšeným rizikem oddáleného zvracení po chemoterapii by měla být také podána antiemetická profylaxe. Literárně je zde nejlépe dokladováno perorální použití kortikosteroidů ve dvou denních dávkách od druhého dne cytostatické léčby (dexametazon 2x  8 mg po 2 – 3 dny, příležitostně následovaný 2x 4 mg po další 1 – 2 dny). Kortikoidy lze kombinovat s blokátory D2 receptorů (metoklopramid 2 – 4x 20 – 40 mg nebo 2 – 4x 0,5 mg/kg denně po 3 – 4 dny). Použití antagonistů 5-HT3 receptorů není v této indikaci účinnější než metoklopramid. V kombinaci s kortikoidy je možno perorálně podat ondansetron 2x 8 mg nebo granisetron 2x 1 – 2 mg denně (12, 16).

U některých pacientů se v souvislosti s předcházejícím emetickým prožitkem rozvíjí tzv. anticipační zvracení, které je terapeuticky zvláště obtížně ovlivnitelné. Jeho nejlepší prevencí je důsledná antiemetická léčba od počátku chemoterapie. Pokud se již vyvinulo, je jedinou možností behaviorální léčba doplněná o podání benzodiazepinů.

Vzhledem k důrazu paliativní péče na kvalitu života je nutné u každého jednotlivého nemocného velmi zvažovat další pokračování paliativní chemoterapie právě s ohledem na uvedené nežádoucí účinky.

Zvracení při paliativní radioterapii

 

Paliativní radioterapie není provázena nevolností a zvracením tak často, jako cytostatická léčba. Nevolnost a zvracení obvykle narůstají s terapeutickou dávkou záření, ale také s velikostí ozařovaného pole. Proto k těmto potížím zvláště často dochází při ozáření velkých polí jednotlivou dávkou vyšší než 5 Gy. Nejcitlivější k výskytu zvracení je ozařování horní části břicha, ale také dolního hrudníku a pánve anebo i oblasti páteře a mozku. V paliativní léčbě jsou používané dávky záření obecně nižší než u kurativní radioterapie se snahou předejít nežádoucím účinkům. Snaha o zkrácení léčby a snížení počtu návštěv nemocného však může vést k podání větších jednotlivých dávek záření, což zvyšuje riziko zvracení (15).

Vedle způsobu ozařování je výskyt zvracení závislý také na rizikovém profilu pacienta. Častěji zvrací ženy, nemocní mladší 50 let a dále ti, kteří mají v anamnéze špatně ovlivnitelné zvracení v minulosti. Pravděpodobnost zvracení se zvyšuje u nemocných s výraznou úzkostí. Naopak nemocní konzumující alkohol mají nižší riziko zvracení.

Mechanizmus vzniku nevolnosti a zvracení po ozařování je komplexní a multifaktoriální. Nepochybná je významná úloha orgánů horní břišní oblasti, protože ozařování horní části břicha vede nejčastěji ke zmiňovaným potížím. Na mechanizmu účinku se podílejí jak pasivní destrukce buněk s uvolněním neurotransmiterů, tak i aktivní produkce obranných buněčných mediátorů. Významnou úlohu má uvolnění serotoninu ve střevě a jeho působení na chemorecepční spouštěcí zónu. Někteří nemocní však zvrací i při radioterapii odlehlých míst, kdy není střevo zářením přímo zasaženo a kdy uvedený mechanizmus sotva hraje roli. Naopak malá část nemocných nezvrací ani při použití vysoké dávky záření (4).

Po radioterapii se nejčastěji setkáváme s akutní formou zvracení. Pokud k takovým potížím dojde, nastupují s krátkou latencí od 30 minut do 4 hodin, typicky ve druhé hodině po ozáření. Tato latence je většinou kratší než po chemoterapii a je dále zkrácena při větší dávce záření. Jednorázové ozáření oblasti břicha dávkou 8 – 10 Gy vede ke zvracení u 80 % nemocných. Velkoobjemová radioterapie, například ozáření horní poloviny těla s cílem paliativně ovlivnit bolest při diseminovaných metastázách, je provázena zvracením u více než 80 % nemocných. Až u 40 % nemocných může zvracení po ozáření pokračovat po dobu následujících 2 – 3 dnů. Nebývá však pozorováno oddálené zvracení v takové formě, jak jej známe po cytostatikách. Anticipační zvracení je při radioterapii velmi řídké (15).

V případě konvenčního frakcionovaného ozáření s jednotlivými dávkami 1,8 – 2,0 Gy na horní oblast břicha dochází ke zvracení u poloviny nemocných v průměru za 2 – 3 týdny po zahájení léčby.

Účinnou primární prevencí nevolnosti a zvracení po ozařování je použití nových postupů radioterapie, které umožňují přesným propočtem snížit objem ozařované tkáně, a tím i riziko nežádoucích účinků.

Sekundární prevence se opírá o odhad emetogenního potenciálu radioterapie, stanovení rizikového profilu pacienta a použití optimální antiemetické terapie buď profylakticky před ozářením, nebo k léčbě již vzniklých potíží. U nemocných se zvýšeným rizikem zvracení by měla být profylaktická terapie zahajována před ozařováním jako integrální součást léčebného plánu.

Z antiemetických léků je většinou používán metoklopramid, fenotiaziny, haloperidol a benzodiazepiny. U středně emetogenní radioterapie mají efekt pouze u poloviny nemocných, u velmi emetogenní léčby je jejich účinek nedostatečný. V posledních letech přibývá velice dobrých zkušeností s blokátory 5-HT3 receptorů. Několik prací prokazuje signifikantně lepší účinek těchto nových léků proti výše uvedeným klasickým lékům, s kompletní kontrolou zvracení u 75 % nemocných se středně emetogenní radioterapií. Při jednorázovém paliativním ozáření horní oblasti břicha vyšší dávkou 8 – 10 Gy byl perorální ondansetron, zahájený profylakticky jednu hodinu před ozářením a dále podávaný 3x 8 mg denně po dobu následujících 5 dnů, statisticky významně účinnější než metoklopramid. V současné době panuje souhlasný názor doporučující použití blokátorů 5-HT3 receptorů u středně a vysoce emetogenní radioterapie. Kombinace s dexametazonem může zvýšit účinek léčby. Dosud však nebyl stanoven optimální antiemetický režim u frakcionovaného ozařování, i když i v tomto případě ukazují práce významně lepší účinek blokátorů 5-HT3 receptorů.

 

Léčba chronické nevolnosti u nemocných s pokročilým nádorem

 

U části nemocných přetrvává v pokročilé fázi nádorové choroby nauzea bez zjevné souvislosti s protinádorovou léčbou nebo jinou běžnou vyvolávající příčinou. Tito nemocní nebyli dosud jako samostatná skupina studováni, a proto prevalence chronické nevolnosti kolísá podle různých literárních údajů v širokém rozmezí 10 – 70 %. Mechanizmy vzniku takové chronické nevolnosti zahrnují nejspíše protrahovanou stimulaci vagu z oblasti jater a střeva, ale také působení předpokládaných hypotetických toxinů, uvolňujících se z oblasti nádoru a ovlivňujících cestou krevního oběhu chemorecepční zónu v prodloužené míše. Na přetrvávání nevolnosti se navíc může podílet kterákoliv z výše uvedených příčin. Na patogenezi se může též uplatňovat porucha vyprazdňování žaludku.

Chronická nevolnost se často sdružuje s pocitem časného nasycení, s anorexií, hubnutím a rozvojem nádorové kachexie. Potom představuje komplexní problém, který výrazně snižuje kvalitu života nemocného. U pacienta s pokročilým nádorovým onemocněním je navíc často refrakterní k terapii (3).

Léčba chronické nevolnosti je většinou symptomatická. Pokud se podaří příznivě ovlivnit nevolnost, může se současně zlepšit chuť k jídlu a příjem stravy.

Všeobecná opatření směřují k ovlivnění pacientova prostředí, hygieny i diety. Dieta nemocného s chronickou nevolností by měla obsahovat menší množství tuku, zvláště pokud je přítomno postižení hepatobiliárního systému. Na přechodnou dobu lze zkusit vyloučení mléčných výrobků a kořeněných jídel ze stravy. Zvláštní pozornost je třeba věnovat přiměřené velikosti porcí jídla a způsobu servírování. Nemocní často nesnášejí pachy teplých jídel. Jako u mnoha jiných chronických symptomů může úlevu přinést psychické rozptýlení či zabavení nemocného jakoukoliv přijatelnou aktivitou. Užitečná může být i behaviorální intervence (12).

Ve farmakologické léčbě chronické nevolnosti doporučujeme medikaci rozepsanou v pravidelných intervalech, nikoliv podávání preparátů při potížích. Přednost dáváme lékům se širším spektrem receptorových účinků, zejména neuroleptikům, z nichž ideálním může být levopromazin (Tisercin) v nízkém dávkování jak uvedeno výše. Při porušené evakuaci žaludku mohou být účinná prokinetika. Několik publikovaných sdělení z nedávné doby udává dobrý efekt setronových antiemetik u chronické nevolnosti nesouvisející s protinádorovou terapií (3). Kombinace antagonistů 5-HT3 receptorů s dexametazonem a fenotiazinovým neuroleptikem nebo metoklopramidem vykazují lepší kontrolu chronické nevolnosti a zvracení u těchto nemocných než jednotlivé léky nebo než standardní antiemetické kombinace (10). Používání antagonistů 5-HT3 receptorů je však pro většinu center paliativní péče zatím ekonomicky příliš náročné.

Pokud selhává obvyklá farmakoterapie, je možno zkusit podání kortikosteroidů. Mohou přinést úlevu snížením otoku v okolí nádoru ve viscerální oblasti nebo v mozku a mohou mít příznivý vliv na nevolnost způsobenou metastatickým postižením jater. Kortikosteroidy mohou být s výhodou použity rovněž v lékových kombinacích.

Nemocným s chronickou nevolností však může svým antiemetickým působením přinést úlevu také megestrolacetát, hormonální látka gestagenní povahy. Velkou výhodou megestrol acetátu (Megace tablety nebo suspenze, denní dávka 160 až 800 mg) je stimulace chuti k jídlu, objektivně měřitelné zvýšení příjmu živin a poměrně konstantní váhový přírůstek se zvýšením tukové hmoty. Oproti glukokortikoidům jde o déletrvající efekt provázený nižším výskytem nežádoucích účinků. Tyto vlastnosti preparátu byly v nedávné době potvrzeny několika prospektivními, randomizovanými, dvojitě slepými studiemi.

Závěr

 

Pokroky v léčbě nevolnosti a zvracení u nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním umožňují v současné době zmírnit obtíže většiny nemocných. Přesto část pacientů nadále trpí nedostatečnou úlevou nebo se u nich účinek léčby postupně vytrácí. Přitom použití některých nových léků, především blokátorů 5-HT3 receptorů, je dnes v paliativní péči omezeno jejich vysokou cenou. Je proto velmi žádoucí v nejbližší době přesně charakterizovat syndrom chronické nevolnosti a zahrnutím farmakoekonomických ukazatelů a parametrů kvality života definovat postavení setronových antiemetik u nemocných v pokročilé nebo i terminální fázi choroby (10). Slibným přínosem v léčbě refrakterní nevolnosti mohou být také blokátory NK1 receptorů. Je nepochybné, že další výzkum musí prohloubit naše poznání o vlivu různých mediátorů nervového přenosu při vzniku nevolnosti a zvracení, musí přinést nová antiemetika pro paliativní péči s účinkem lépe definovaným na základě neurofarmakologického působení, což umožní specifické léčení nevolnosti a zvracení podle mechanizmu jejich vzniku.

Literatura

1. Andrews P. L. R., Naylor R. J., Joss R. A.: Neuropharmacology of emesis and its relevance to antiemetic therapy: Consensus and controversies. Support. Care Cancer 6, 1998: 197-203

2. Baines M., Oliver D. J., Carter R. L.: Medical management of intestinal obstruction in patients with advanced malignant disease. Lancet, 1985, 990-993

3. Davis M. P., Walsh D.: Treatment of nausea and vomiting in advanced cancer. Support.Care Cancer, 8, 2000: 444-452

4. Feyer P. C., Stewart A. L., Titlbach O. J.: Aetiology and prevention of emesis induced by radiotherapy. Support. Care Cancer, 6, 1998: 253-260

5. Komurcu S., Nelson K. A., Walsh D.: The gastrointestinal symptoms of advanced cancer. Support.Care Cancer, 9, 2001: 32-39

6. Mangili G., Franchi M., Mariani A., et al.: Octreotide in the management of bowel obstruction in terminal ovarian cancer. Gynecol. Oncol., 61, 1996: 345-348

7. Mazzocato C., Stiefel F., Buclin T., Berney A.: Psychopharmacology in supportive care of cancer: a review for the clinician. II. Neuroleptics. Support.Care Canc., 8, 2000: 89-97

8. Mercadante S., Spoldi E, Caraceni A, et al.: Octreotide in relieving gastrointestinal symptoms due to bowel obstruction. Pallative Medicine, 7, 1993: 295-299

9. Mercadante S., Ripamonti C., Casuccio A., Zecca E., Groff L.: Comparison of octreotide and hyoscin butylbromide in controlling gastrointestinal symptoms due to malignant bowel obstruction. Support.Care Cancer, 8, 2000: 188-191

10. Mystakidou K., Befon S., Liossi Ch., Vlachos L.: Comparison of the efficacy and safety of tropisetron, metoclopramide, and chlorpromazine in the treatment of emesis associated with far advanced cancer. Cancer, 83, 1998: 1214-1223

11. Ripamonti C., De Conno F., Ventafridda V., Rossi B., and Baines M. J.: Management of bowell obstruction in advanced and terminal cancer patients. Ann. Oncol., 4, 1993: 15-21

12. Řiháčková P., Vorlíček J.: Nevolnost a zvracení. In: Vorlíček J., Adam Z., a kol.: Paliativní medicína. Praha: Grada Publishing, 1998: 71-77

13. Tonato M., Roila F., and DelFavero A.: Management of nausea and vomiting. In: Klastersky J., Schimpff S. C., Senn H-J. Handbook of Supportive Care in Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc, 1995: 99-123

14. Twycross R. G., Barkby G. D., Hallwood P. M.: The use of low dose levomepromazin (methotrimeprazine) in the management of nausea ad vomiting. Progress Palliat. Care, 5, 1997: 49-53

15. Vodvářka P., Spurný V.: Paliativní radioterapie. In: Vorlíček J., Adam Z., a kol.: Paliativní medicína. Praha: Grada Publishing, 1998: 201-220

16. Wolf H.: Preclinical and clinical pharmacology of the 5-HT3 receptor antagonists. Scand.J.Rheumatol., 29 Suppl., 2000: 37-45

e-mail: mtomis@med.muni.cz

 

Ohodnoťte tento článek!