Nevýznamnější lékové interakce antipsychotik v průběhu věku

Lékovou interakci můžeme charakterizovat jako jev, kdy se plazmatická koncentrace, a tím i účinky původního léku změní, protože k léku přidáme lék jiný nebo dojde ke kombinaci s určitými druhy potravin. Význam lékových interakcí vzrůstá s polypragmazií. Interakce antipsychotik vznikají na úrovni farmakodynamické a farmakokinetické.

Souhrn

Farmakokinetika studuje absorpci, distribuci, metabolismus a exkreci farmaka či jeho metabolitů v lidském těle. Farmakodynamika sleduje profil a intenzitu farmakologického působení daného léku. Z pohledu farmakodynamiky antipsychotika ovlivňují zejména dopaminové, serotoninové, adrenergní, muskarinové a histaminové receptory. Mezi farmakodynamické interakce rovněž patří epileptogenní působení antipsychotik, riziko prodloužení QTc intervalu, hematotoxicita či útlum centrální nervové soustavy. Farmakokinetické interakce antipsychotik spočívají v ovlivnění jejich absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece. Nejdůležitější je fáze metabolizace zahrnující oxidaci, redukci a hydrolýzu antipsychotik. Nejvýznamnější je oxidace antipsychotik cytochromem P 450, pro interakce antipsychotik mají potom největší význam tři jeho izoenzymy 2D6, 1A2 a 3A4). Mezi základní znalosti psychiatrů by mělo patřit povědomí o receptorovém profilu a hlavní cesty metabolismu daného psychofarmaka.

Summary

Přikryl, R. The most significant drug interactions of antipsychotics in relation to age

Drug interaction can be defined as occurring when the concentration of one drug in the blood plasma (and therefore its effects) are modified either when another drug is added, or in combination with certain foodstuffs or other substances. The significance of drug interaction increases with polypharmacy. Antipsychotics can have interactions on pharmacokinetic level and on pharmacodynamic level. Pharmacokinetics studies absorption, distribution, metabolism and excretion of the drug or its metabolites in the human body. Pharmacodynamics studies the profile and intensity of the pharmacological effects of the given drug. From the point of view of pharmacodynamics, antipsychotics affect mainly the dopamine, serotonin, adrenergic, muscarine and histamine receptors. Other pharmacodynamical interactions include epileptogenic effects of antipsychotics, the risk of prolonging the QTc interval, hematotoxicity and inhibition of central nervous system. Pharmacokinetic interactions of antipsychotics consist in influences to their absorption, metabolism and excretion. The crucial phase is their metabolisation, including oxidation, reduction and hydrolysis of antipsychotics. Oxidation of antipsychotics by cytochrome P 450 is the most significant process there, and the isoenzymes 2D6, 1A2 and 3A4 have the most importance in regards to interaction of antipsychotics. For psychiatrists, awareness of the receptor profile and main metabolic pathways of the psychoactive drugs prescribed should be considered as one of the basic pieces of knowledge.

Vzájemné interakce antipsychotik či interakce antipsychotik s jinými psychofarmaky, somatickými léky či potravou představují důležitou kapitolu každé učebnice psychofarmakologie. Znalosti základních lékových interakcí v kombinaci s přístupem k textovým či elektronickým zdrojům, které lékové interakce popisují, jsou z pohledu moderní psychofarmakoterapie naprosto nezbytné. Lékovou interakci můžeme charakterizovat jako jev, kdy se plazmatická koncentrace, a tím i účinky původního léku změní, protože k léku přidáme lék jiný nebo dojde ke kombinaci s určitými druhy potravin. Význam lékových interakcí vzrůstá s polypragmazií. Ta se častěji vyskytuje u starší populace anebo u závažných, svým průběhem komplikovaných onemocnění. Právě z těchto důvodů se těžce nemocní pacienti a senioři stávají nejvíce ohroženou skupinou z pohledu rizikových lékových interakcí. V psychiatrii jsme v posledních letech svědky úsilí, aby u co největšího počtu pacientů bylo dosaženo co nejoptimálnějšího výsledného stavu onemocnění.

Zatímco dříve byla cílem léčby zejména nepřítomnost klíčových příznaků onemocnění, v současnosti se za kýžený cíl považují koncepty symptomatické a funkční remise či dokonce úzdravy. Tento bezesporu smysluplný a žádoucí cíl však vede k převaze kombinační léčby nad monoterapií, a tím i k potencionálně vyššímu riziku lékových interakcí. Zatímco v první polovině 90. let minulého století byla kombinace dvou a více psychofarmak předepisována 43 % ambulantních psychiatrických pacientů, o deset let později byla tato kombinace zvolena již u 60 % pacientů. Obdobně i kombinace s alespoň třemi psychofarmaky se zvýšila z původních 17 % na dvojnásobek.(1) Interakce antipsychotik vznikají na úrovni farmakodynamické a farmakokinetické. Farmakokinetika studuje absorpci, distribuci, metabolismus a exkreci farmaka či jeho metabolitů v lidském těle. Farmakodynamika sleduje profil a intenzitu farmakologického působení daného léku. Jinými slovy řečeno, farmakokinetika popisuje, co lidské tělo dělá s daným lékem, a naopak farmakodynamika říká, jakým způsobem určitý lék ovlivňuje fungování lidského těla.

I když se klinikové spíše zajímají o účinky farmaka než o jeho koncentraci v krevní plazmě, jsou tyto dvě disciplíny vzájemně provázané. Farmakokinetická a farmakodynamická variabilita jsou totiž hlavním faktorem určujícím souvislost mezi dávkou a terapeutickým či nežádoucím účinkem léku. Značná genetická variabilita ovlivňující transkripci proteinů enzymů, které se podílejí na metabolismu léků, lékových transportérů či cílových receptorových systémů, je základním kamenem farmakodynamické a farmakokinetické různorodosti.(2) Požadovaný terapeutický účinek antipsychotika souvisí s jeho dávkou a frekvencí podání. Není překvapující, že u různých pacientů je k dosažení stejného terapeutického účinku zapotřebí různých dávek či schémat aplikace. Tato variabilita je způsobena individuálními fyziologickými parametry, závažností onemocnění, aktivitou metabolizujících enzymů a transportérů, ledvinnými funkcemi a dalšími. Pokud budou tyto parametry opomíjeny, bude pacient vystaven riziku poddávkování (nedosažení očekávaného terapeutického účinku) či předávkování (výskyt nežádoucích účinků a riziko toxicity).(3)

Díky rozvoji farmakogenetiky se v posledních letech naše povědomí o roli jednotlivých lékových transportérů či genové expresi různých enzymů střevní sliznice či jater významně zvýšilo. Genetické polymorfismy enzymů podílejících se na metabolismu léků zvyšují nebo snižují jejich rychlost a rozsah biotransformace v lidském těle. Byla popsána řada dysfunkčních alel s přímým funkčním dopadem na metabolismus léků. Z pohledu farmakodynamiky jsou v současnosti intenzívně studovány polymorfismy cílových struktur působení farmak. Jednou z nejintenzívnější oblastí výzkumu je polymorfismus promotorové oblasti genu kódujícího serotoninový transportér. Ukázalo se, že pacienti s krátkou variantou genu pro serotoninový transportér méně často dosahují uspokojivé klinické odpovědi při léčbě serotonergními antidepresivy.(4) Podobné výzkumy se rovněž zabývají genetickým polymorfismem dopaminových receptorů a jejich vztahem k účinnosti a snášenlivosti antipsychotik.

Farmakodynamické interakce antipsychotik

Antipsychotika ovlivňují zejména dopaminové, serotoninové, adrenergní, muskarinové a histaminové receptory. Mezi farmakodynamické interakce rovněž patří epileptogenní působení riziko prodloužení QTc intervalu, hematotoxicita či útlum centrální nervové soustavy (CNS). Antipsychotika a dopaminové receptory Dopamin je neurotransmiter, jehož cílovými strukturami v mozku jsou dvě skupiny receptorů. Dopaminové D1 a D5 receptory mají podobnou strukturu, jejich agonizace vede ke zvýšení hladin cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP) a tvoří tzv. rodinu dopaminových D1 receptorů. Dopaminové D2, D3 a D4 receptory naopak snižují hladiny cAMP a jsou označovány jako tzv. rodina dopaminových D2 receptorů.(3)

Antipsychotika a blokáda dopaminových D2 receptorů

Blokáda dopaminových D2 receptorů v mozku je nejvýznamnější farmakodynamickou vlastností všech antipsychotik a hlavním předpokladem jejich antipsychotického účinku.(5) Zejména u antipsychotik první generace rozsah blokády dopaminových D2 receptorů přímo souvisí s mohutností antipsychotického působení. Bylo prokázáno, že 80% a vyšší blokáda dopaminových D2 receptorů již významně nezvyšuje antipsychotické působení, ale naopak vede k nežádoucím extrapyramidovým účinkům (EPS).(6) Antipsychotika druhé generace se od první generace liší v míře stereotaktického působení na dopaminové D2 receptory. Antipsychotika druhé generace působí na dopaminové D2 receptory preferenčně v mezolimbické a mezokortikální dopaminové dráze, což je podkladem jejich antipsychotického účinku. Blokáda dopaminových D2 receptorů v nigrostriatální dráze vede k EPS a v tuberoinfundibulární dráze k hyperprolaktinémii. Blokáda dopaminových D2 receptorů v centru reflexního zvracení v prodloužené míše podmiňuje antiemetický účinek antipsychotik.(7) Silnou afinitou k dopaminovým D2 receptorům se vyznačují amisulprid, haloperidol, risperidon, paliperidon, zotepin či ziprasidon. Jejich účinek na EPS se potencuje při vzájemných kombinacích či kombinacích s jinými antidopaminergiky, jako je např. metoklopramid (8,9).

Antipsychotika a blokáda dopaminových D1 receptorů

Blokáda dopaminového D1 receptoru byla považována za významný mechanismus účinku antipsychotik druhé generace, protože silnou blokádou tohoto receptoru se vyznačuje klozapin, který má k dopaminovému D1 receptoru vyšší afinitu než k D2 receptoru.(10, 11) Dopaminový D1 receptor je hlavním dopaminovým receptorem v prefrontálním kortexu, jeho okupance je spojována s účinkem antipsychotik druhé generace na afektivní či kognitivní příznaky schizofrenie.(12, 13) Dopaminové D1 receptory na buněčné úrovni interagují s dopaminovými D2 receptory; proto blokáda dopaminových D1 receptorů současně moduluje i aktivitu dopaminových D2 receptorů, což může být významné pro účinek antipsychotik druhé generace.(5) Samotná blokáda dopaminových D1 receptorů však nevysvětluje antipsychotické působení antipsychotik druhé generace. Řada antipsychotik druhé generace totiž nemá afinitu k dopaminovým D1 receptorům(14) a prostí antagonisté dopaminových D1 receptorů neprokázali antipsychotický účinek.(15, 16)

Antipsychotika a blokáda dopaminových D4 receptorů

Dopaminový D4 receptor byl podobně jako D1 receptor považován za klíčový pro účinek antipsychotik druhé generace, jelikož klozapin má vyšší afinitu k dopaminovému D4 než D2 receptoru. Ovšem i antipsychotika první generace vykazují obdobnou afinitu pro dopaminové D4 a D2 receptory. Blokáda dopaminových D4 receptorů zvyšuje uvolnění dopaminu do bazálních ganglií a prefrontálního kortexu, což má klinický význam z pohledu nižší incidence EPS či účinnosti na kognitivní příznaky schizofrenie.(17) Čistí antagonisté dopaminových D4 receptorů však neprokázali antipsychotické působení.(18) Blokáda dopaminových D4 receptorů má – tedy obdobně jako D1 receptorů – pravděpodobně pouze podpůrné působení pro vlastní antipsychotický účinek daný blokádou dopaminových D2 receptorů.(16)

Antipsychotika a blokáda dopaminových D2 a D3 receptorů

Blokáda dopaminových D2 a D3 receptorů je pokladem antipsychotického působení benzamidů (supririd, amisulprid). Jejich afinita je vyšší k dopaminovým D3 než D2 receptorům.(19) Dopaminové D3 receptory jsou preferenčně lokalizovány v limbickém kortexu a jejich stereotaktická blokáda podmiňuje vlastní antipsychotický účinek.(20) Benzamidy kromě postsynaptické blokády dopaminových D2 a D3 receptorů rovněž obsazují presynaptické dopaminové D2 autoreceptory. Tato blokáda presynaptických inhibičních dopaminových D2 receptorů způsobuje zvýšené vyplavení dopaminu do striata, a tím snížení EPS při současném udržení vysoké blokády dopaminových D2 a D3 receptorů v talamu a temporálním kortexu. Zvýšená hladina dopaminu v prefrontálním kortexu souvisí s účinností benzamidů na negativní a snad i kognitivní příznaky schizofrenie.(16, 21)

Antipsychotika a rychlá disociace z dopaminových D2 receptorů

Rychlá disociace z dopaminových D2 receptorů je považována za jedno z možných vysvětlení nízké incidence EPS a dostatečného antipsychotického působení antipsychotik druhé generace i přes jejich relativně nízkou afinitu k dopaminovým D2 receptorům ve srovnání s antipsychotiky generace první. Běžná obsazenost dopaminových D2 receptorů endogenním dopaminem se pohybuje v rozmezí 25–40 %.(22) Antipsychotika tedy soutěží s endogenním dopaminem o vazbu na dopaminový receptor. Právě antipsychotika s rychlejší disociací z dopaminového receptoru mohou lépe dosáhnout dynamické rovnováhy mezi asociací a disociací k dopaminovému receptoru, a to zejména v situaci, kdy endogenní dopamin současně asociuje a disociuje na tytéž receptory. Tímto mechanismem mohou antipsychotika účinněji interferovat s fázickým uvolňování endogenního dopaminu. Rychlá disociace je vlastností antipsychotik druhé generace. Klozapin např. stokrát rychleji asociuje a disociuje na dopaminový D2 receptor ve srovnání s haloperidolem. Podle některých autorů rychlá disociace vysvětluje dostatečný antipsychotický účinek antipsychotik druhé generace při současně nízké incidenci EPS či hyperprolaktinémie.(10, 23) Rychlou disociací se vyznačují zejména klozapin nebo quetiapin.(16)

Antipsychotika a parciální agonismus dopaminových D2 receptorů

Parciální agonismus dopaminových D2 receptorů je dalším z možných vysvětlení účinnosti některých antipsychotik druhé generace.(24) Parciální agonismus znamená, že při vazbě na receptor antipsychotikum nejenže blokuje účinek extracelulárního dopaminu, ale současně působí jako jeho agonista. Tento mechanismus je typický pro aripiprazol, který je znám svým nízkým rizikem pro EPS. Paradoxně však aripiprazol v plné terapeutické dávce obsazuje až 95 % striatálních dopaminových D2 receptorů a jeho nízkou incidenci nelze vysvětlit ani parciálním agonismem, ani rychlou disociací.(24, 25) Vysvětlení je proto třeba hledat v současném ovlivnění jiných dopaminových (D3, D4) a serotoninových (5-HT1A, 5-HT2C) receptorů.(16)

Antipsychotika a serotoninové (5-HT) receptory

Z pohledu účinnosti antipsychotik se serotoninový systém jeví být druhým nejvýznamnějším, důležitá je potom zejména vzájemná interakce s dopaminovým systémem. Serotoninový systém má řadu receptorů, antipsychotika nejčastěji ovlivňují serotoninové 5-HT2A, 5-HT2C a 5-HT1A receptory.(7)

Antipsychotika a blokáda serotoninových 5-HT2A receptorů

Serotoninové 5-HT2A receptory se preferenčně nalézají v hipokampálních a kortikálních pyramidových neuronech. Jejich blokáda normalizuje aktivitu pyramidových neuronů, což je považováno za jeden z faktorů terapeutického efektu antipsychotik.(27) Serotoninové 5-HT2A receptory se rovněž nalézají na zakončeních a tělech dopaminových neuronů v substancia nigra a ventrálním tegmentu.(27) Jejich blokáda potom moduluje aktivitu dopaminových receptorů nigrostriatální, mezolimbické a mezokortikální dráhy.(28) Zatímco agonismus serotoninových 5-HT2A receptorů má zřejmý psychotoxický účinek (dietylamid kyseliny lysergové – LSD – je jejich přímým agonistou), jejich blokáda je spojována s účinkem antipsychotickým. Kromě něj však také způsobuje ochranu před vznikem EPS, úpravu nálady či úzkosti, může však současně vést i k poklesu krevního tlaku nebo sexuálním dysfunkcím.(7)

Antipsychotika a blokáda serotoninových 5-HT2C receptorů

Serotoninové 5-HT2C receptory se nacházejí v kortexu, hipokampu, striatu či talamu. Antipsychotika první i druhé generace k nim mají obdobnou afinitu, mezi antipsychotika s nejsilnější afinitou patří klozapin, risperidon či chlorpromazin. Zdá se, že serotoninové 5-HT2C receptory modulují aktivitu monoaminergních a cholinergních neuronů. V substancia nigra se vyskytují společně s GABA (gamaaminomáselná kyselina) receptory, což vede k jejich nepřímému vlivu na dopaminergní neurotransmisi.(29) Blokáda serotoninových 5-HT2C receptorů má nejen protektivní vliv na EPS, ale zvýšením hladin dopaminu v nucleus accumbens a prefrontálním kortexu rovněž pozitivně ovlivňuje negativní a kognitivní příznaky schizofrenie.(16, 30) Nežádoucím účinkem antagonismu serotoninových 5-HT2C receptorů je však nárůst tělesné hmotnosti.(31)

Antipsychotika a agonismus serotoninových 5-HT1A receptorů

Agonismus serotoninových 5-HT1A receptorů je rovněž považován za jeden z možných mechanismů, který přispívá k antipsychotickému účinku.(28) Aripiprazol, klozapin, quetiapin, risperidon nebo ziprasidon patří mezi antipsychotika se silným agonizujícím účinkem na serotoninové 5-HT1A receptory.(8, 16) Agonismus serotoninových 5-HT1A receptorů vede ke zvýšení příjmu potravy, anxiolytickému a antidepresivnímu působení.(8) Antipsychotika a aa adrenergní receptory Antipsychotika ovlivňují dva typy adrenergních receptorů, a to alfa1- a alfa2-receptory. Antipsychotika druhé generace jsou s výjimkou benzamidů poměrně silnými antagonisty alfa1adrenergních receptorů. Jejich blokáda vede k inhibici serotoninových neuronů v nucleus raphe, což způsobuje podobný účinek jako při blokádě serotoninových 5-HT2A receptorů.(32) Blokáda alfa1-adrenergních receptorů tedy přispívá k vlastnímu terapeutickému působení antipsychotik a snižuje riziko EPS. Z nežádoucích účinků vede k posturální hypotenzi, reflexní tachykardii, vertigu, zvýšení chuti k jídlu, psycholepsii či sexuálním dysfunkcím. Opatrnosti je třeba při kombinaci antipsychotik s prazosynem pro potenciaci jeho hypotenzívního účinku.(7)

Obecně kombinace s antihypertenzívy vede k hypotenzi a zvyšuje riziko závratí a kolapsů. Hypotenze může vzniknout i při kombinaci antipsychotik s ACE-inhibitory či blokátory kalciových kanálů.(8) Blokáda alfa1-adrenergních receptorů může souviset i s prodloužením Qtc intervalu. Silnou afinitou k alfa1-adrenergním receptorům se vyznačují chlorpromazin, klozapin, sertindol či risperidon.(8, 16) Také blokáda alfa2-adrenergních receptorů může přispívat k antipsychotickému působení, současně však rovněž vede k nežádoucím účinkům jako v případě alfa1-receptorů. Zvláštního zřetele je třeba dbát na snížení až eliminaci antihypertenzívního působení klonidinu a alfametyldopy.(7) Silnou afinitou k alfa2-adrenergním receptorům se vyznačují aripiprazol, risperidon či ziprasidon, je však zhruba o dva řády slabší oproti alfa1-receptorům.(8, 16) Antipsychotika a muskarinové receptory Klozapin a olanzapin se vyznačují silnou afinitou k muskarinovým receptorům. Tyto receptory se nacházejí zejména ve frontálních a limbických oblastech mozku a mají četné spoje s dopaminovými neurony. Oproti tomu risperidon, haloperidol, ziprasidon nebo quetiapin nemají žádnou afinitu k muskarinovým receptorům a chybějící interakce s dopaminovým systémem není pro jejich antipsychotické působení podstatná.(43)

Za hlavní účinek blokády muskarinových receptorů je považována ochrana před antipsychotiky indukovanými EPS, o čemž svědčí i negativní korelace mezi afinitou antipsychotik k muskarinovým receptorům a jejich náchylnosti ke vzniku EPS.(34) Kromě účinků vyplývajících z blokády muskarinových receptorů antipsychotika druhé generace rovněž zvyšují extracelulární hladiny acetylcholinu v prefrontálním kortexu, striatu či nucleus accumbens. Antipsychotika první generace, jako např. haloperidol, nezvyšují hladiny acetylcholinu v prefrontálním kortexu, ale jen ve striatu nebo nucleus accumbens.(35) Účinek antipsychotik na hladiny extracelulárního acetylcholinu pravděpodobně odráží interakce mezi cholinergním a dopaminergním systémem. Antimuskarinová aktivita klozapinoidů může souviset s jejich účinkem na pozitivní a kognitivní příznaky schizofrenie.(16) Z pohledu nežádoucích účinků se však blokáda muskarinových účinků projevuje poruchami paměti až deliriem (antipsychotika se silným antimuskarinovým působením by proto neměla být užívána u seniorů), sinusovou tachykardií, poruchou akomodace, sníženým pocením, zpomalením peristaltiky, obstipací, dysurií či suchostí sliznic.(7)

Mezi antipsychotika se silnou afinitou k muskarinovým receptorům se kromě klozapinoidů řadí i zotepin či chlorpromazin. Je proto třeba opatrně kombinovat antimuskarinově působící antipsychotika vzájemně či s jinými léky s touto vlastností, jako jsou anticholinergně působící antiparkinsonika (biperiden, benztropin), spazmolytika (butylskopolamin, oxyfenon, flavoxát aj.), antihistaminika první generace (prometazin, bisulepin) či léky na hyperaktivní močový měchýř (oxybupropiverin, tolterodin). Lze je naopak kombinovat s anticholinergiky, která neprocházejí přes hematoencefalickou bariéru, jako jsou farmaka pro hyperaktivní močový měchýř (trospium, darifenacin, fesoterodin), obstrukci dýchacích cest (ipratropium, tiotropium) či dráždivý tračník (propanthelin).(8) Antipsychotika a histaminové receptory Antipsychotika ovlivňují centrální histaminové H1-receptory i periferní H2-receptory. Mezi nežádoucí účinky vzniklé blokádou histaminových H1-receptorů patří ospalost, útlum, dekoncentrace pozornosti, hypotenze, zvýšení chuti k jídlu a nárůst tělesné hmotnosti. Blokáda histaminových H2-receptorů vede ke snížení sekrece žaludeční sliznice. Mezi nejsilnější antagonisty histaminových receptorů patří klozapin, olanzapin, zotepin a chlorpromazin. K antihistaminovému působení postupně vzniká tolerance.(7, 8, 16)

Antipsychotika a jejich epileptogenní působení

Klozapin, olanzapin, zotepin a chlorpromazin mají výrazný epileptogenní potenciál, který souvisí s dávkou antipsychotika. Zatímco výskyt epileptických záchvatů byl popsán v jednotkách procent, u pacientů s epilepsií či organickým poškozením mozku se epileptické záchvaty mohou vyskytovat až u každého třetího. Mezi rizikové faktory pro vznik epileptických záchvatů patří rychlá titrace, vysoká denní dávka, prudké vysazení či zahájení léčby po rychlém vysazení antikonvulzív, benzodiazepinů či Z-hypnotik. Opatrnosti je třeba u kombinací s jinými proepileptogenními léky, jako jsou tricyklická antidepresiva, bupropion, lithium, cyklosporiny, penicilin, antiarytmika aj. Zvláštního zřetele je třeba mít u pacientů s epilepsií, organickým poškozením mozku, abúzem alkoholu či jiných psychoaktivních látek, mentální anorexií či jinými iontovými dysbalancemi.(8)

Antipsychotika a prodloužení QTc intervalu

I když riziko prodloužení QTc intervalu se s výjimkou ariprazolu vyskytuje v určité míře u všech antipsychotik, zvýšeného zřetele je třeba dbát u sertindolu, ziprasidonu a nebo při intravenózní aplikaci antipsychotika (haloperidol). Z těchto důvodů je doporučeno u těchto antipsychotik měřit QTc interval před nasazením léčby a potom při kontrolních návštěvách. Riziko prodlouženého QTc intervalu stoupá při kombinacích s některými antidepresivy, antiarytmiky, antibiotiky, chemoterapeutiky, antimykotiky či antihistaminiky.(8) Při použití Bazetovy formule je norma QTc pro muže 430 ms, pro ženy 460 ms. Za kritickou hranici pro vznik maligních arytmií je považován interval QTc v délce 500 ms. Existuje řada webových stránek uveřejňujících a neustále aktualizujících seznamy léků prodlužující QTc interval (např. www.qtcdrugs.org).

Antipsychotika a hematotoxicita

Klozapin je antipsychotikum s hematotoxickým působením, proto je kontraindikováno současně podávat léky tlumící krvetvorbu. Mezi takové léky patří karbamazepin, pyrazolová analgetika, penicilamin, cytostatika, kaptopril, antituberkulotika, cefalosporiny, chloramfenikol, sulfonamidy, chemoterapeutika (metronidazol, nitrofurantoin) či ciprofloxacin. Zvláštního zřetele je třeba mít při kombinaci klozapinu s depotními antipsychotiky.(8)

Antipsychotika a útlum CNS

Antipsychotika způsobují nežádoucí interakce se všemi látkami s tlumícím účinkem na CNS. Rizikové jsou proto jakékoliv kombinace antipsychotik s alkoholem či jinými psychoaktivními látkami zejména ve vysokých dávkách. Riziková je i kombinace klozapinu s benzodiazepiny s dlouhým vylučovacím poločasem či současně injekčně aplikovaných olanzapinu a benzodiazepinů pro excesivní sedaci, letargii, ataxii a útlum dechového centra.(8, 36)

Farmakokinetické interakce antipsychotik

Farmakokinetické interakce antipsychotik spočívají v ovlivnění jejich absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece. Nejdůležitější je fáze metabolizace zahrnující oxidaci, redukci a hydrolýzu antipsychotik. Nejvýznamnější je oxidace antipsychotik cytochromem (CYP) 450. Ve druhé fázi dochází ke konjugaci a ve třetí k jejich eliminaci.(37) V současnosti již bylo popsáno několik izoenzymů CYP450. Je však třeba si uvědomit, že ne všichni lidé mají stejnou aktivitu CYP450, hovoří se o polymorfismu tohoto enzymu. Příkladem může být snížená aktivita CYP450 2D6 u 5–10 % Evropanů. Znamená to, že léky se u nich metabolizují náhradními cestami, které však nemusí být tak efektivní jako přes CYP450 2D6. Snížená aktivita CYP450 2C19 byla také popsána u 3–5 % Evropanů a dokonce až u 20 % Japonců a Číňanů. I když již bylo detekováno více než 30 izoenzymů CYP450, pro interakce antipsychotik mají největší význam tři z nich, a to CYP450 2D6, 1A2 a 3A4.(38) CYP450 2D6 hraje důležitou roli v metabolismu nejen antipsychotik, ale i celé řady jiných psychofarmak, hlavě pak antidepresiv.

Z antipsychotik zejména risperidon, olanzapin, klozapin či aripiprazol jsou substráty tohoto izoenzymu.(37) Hlavním aktivním metabolitem risperidonu je 9-OH risperidon, který je znám jako svébytné antipsychotikum paliperidon. Ten vzniká metabolizací risperidonu přes CYP 2D6, i když sám již tímto izoenzymem metabolizován není. Některá antidepresiva jsou inhibitorem CYP450 2D6, a proto mohou zvyšovat plazmatické hladiny antipsychotik metabolizovaných tímto izoenzymem. Patří mezi něj paroxetin, fluoxetin či sertralin ve vysokých terapeutických dávkách. V případě kombinace s risperidonem to může znamenat vyšší plazmatické hladiny paliperidonu, což se může projevit vyšší mírou EPS. Teoreticky by se při kombinaci s těmito antidepresivy mohla snížit denní dávka olanzapinu, klozapinu či paliperidonu, ale není to příliš obvyklé. Je totiž třeba mít na paměti, že ve většině případů tyto interakce nedosahují klinické významnosti.(38) CYP450 1A2 je rovněž významným izoenzymem, jehož prostřednictvím probíhá metabolizace olanzapinu, klozapinu či zotepinu.

Pokud jsou tato antipsychotika současně kombinována s inhibitorem tohoto izoenzymu, což je hlavně fluvoxamin, jejich plazmatické hladiny se mohou zvýšit. Ačkoliv pro olanzapin tato situace nemusí být klinicky příliš významná, protože se pouze lehce prohloubí míra sedace, v případě klozapinu či zotepinu však nastává klinicky významné zvýšení rizika epileptických záchvatů. Proto by denní dávka klozapinu či zotepinu měla být při kombinaci fluvoxaminem snížena nebo by mělo být zvoleno jiné antidepresivum do kombinace. Mezi další inhibitory CYP450 1A2 patří disulfiram, cimetidin, norfloxacin, propafenon či omeprazol.(37) Naopak pokud současně přidáme induktor CYP450 1A2 k medikaci těmito antipsychotiky, jejich plazmatická hladina a tím i účinnost se může snížit. Tento stav vzniká v případě nikotinismu, protože kouření nikotinových cigaret je silným induktorem CYP450 1A2, a proto může vést ke snížení hladin klozapinu či olanzapinu.(39). Silný nikotinismus může proto být i důvodem relapsů u schizofrenie, zvláště pokud se plazmatická hladina výrazně sníží. Proto je obecně u kuřáků doporučována vyšší udržovací dávka antipsychotik než u nekuřáků.(38)

CYP 3A4 metabolizuje řadu antipsychotik, mezi která patří klozapin, quetiapin, ziprasidon, sertindol, aripiprazol či zotepin. Nejvyšším rizikem interakcí je zatížen quetiapin, protože je metabolizován pouze přes CYP450 3A4 a nemá jinou alternativní metabolickou cestu.(37) Slabými inhibitory CYP450 3A4 je antidepresivum fluvoxamin či aktivní metabolit fluoxetinu norfluoxetin, silnou inhibicí CYP450 3A4 se vyznačují antimykotikum ketokonazol, antibiotikum erytromycin nebo inhibitory proteáz užívané pro léčbu HIV pozitivních pacientů. Při těchto kombinacích je třeba snížit denní dávku výše zmíněných antipsychotik. Naopak za silného induktora CYP450 3A4 je považován karbamazepin, proto při vzájemné kombinaci by se měla denní dávka antipsychotik zvýšit. Stejně tak v případě vysazení karbamazepinu by mělo následně dojít ke snížení denní dávky antipsychotik, jelikož autoindukce CYP450 3A4 je reverzibilní. Stejný účinek na CYP450 3A4 jako karbamazepin rovněž vykazují fenytoin, barbituráty, topiramát, třezalka, rifampicin nebo kortikoidy.(37, 38)

Potraviny ovlivňující aktivitu CYP450

Vedle nikotinismu (induktor CYP450 1A2) je i řada potravin, které ovlivňují aktivitu jednotlivých izoenzymů CYP450. Větší množství grilovaného masa, brokolice, květák, zelí, kapusta či česnek jsou mírným induktorem CYP450 1A2.(9, 37) Kofein je inhibitorem CYP450 1A2, při jeho větší konzumaci dochází ke zvýšení plazmatických hladin klozapinu a olanzapinu o 25–50 %.(37, 40). Grapefruitový džus zase ireverzibilně inhibuje aktivitu CYP450 3A4 po dobu 2–3 dnů a může 5–8násobně zvýšit plazmatickou hladinu quetiapinu.(37, 41) Se zvyšujícími se znalostmi o metabolismu jednotlivých léků vzrůstá i počet nežádoucích či rizikových interakcí. Je na škodu kliniků, že ani výrobci většinou neudávají v souhrnech údajů o lécích jasné a komplexní informace týkající se farmakokinetických interakcí. Klinik je potom odkázán na své znalosti a zdroje, nejčastěji elektronické, týkající se důležitých farmakologických informací. Mezi základní znalosti psychiatrů by mělo patřit povědomí o receptorovém profilu a hlavní cesty metabolismu daného psychofarmaka. Zvláště při kombinacích více léků se ukazují jako prospěšné internetové kalkulátory teoreticky možných interakcí farmak, jako je např. program InfoPharm. Z čistě klinického pohledu se jeví racionální snížit riziko interakcí snahou o redukci polypragmazie.

Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR MSM0021622404.


O autorovi: Doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph. D.
CEITEC – MU (Středoevropský technologický institut – Masarykova univerzita) Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

e-mail: radovan.prikryl@post.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!