Nežádoucí účinky chemoterapie a podpůrná léčba v onkogynekologii

SOUHRN

Chemoterapie gynekologických malignit sebou přináší řadu nežádoucích účinků, které mohou ovlivňovat dávkování, složení anebo limitovat podání chemoterapie jako takové. Cílem podpůrné léčby je nežádoucím účinkům předcházet nebo je minimalizovat. V praxi onkogynekologa podávajícího chemoterapii se nejčastěji setkáváme s problematikou nauzey a zvracení, hematotoxicitou a neurotoxicitou cytostatické léčby.

KLÍČOVÁ SLOVA

chemoterapie • nežádoucí účinky • podpůrná léčba • cytostatika

SUMMARY

Halada, P., Spacek, J. Side effects of chemotherapy and supportive therapy in gynecological oncology Chemoterapy of gynecological malignant tumors comprises many undesirable effects, that can unfortunately influence the dosage and composition of the chemotherapy or eventually limit the chemotherapy itself. Prevention or minimalization of undesirable effects is the goal of the supporting oncological therapy. Nausea and vomiting together with neurotoxicity and haematotoxicity of cytostatic therapy is the most common challenge of the onkogynecologist practice.

KEY WORDS

chemotherapy • averse effects • supportive cancer therapy • cytostatics

Chemoterapie gynekologických malignit je provázena řadou nežádoucích účinků. Smyslem podpůrné léčby je odstranit nebo zmírnit obtíže plynoucí z nemoci nebo její léčby. Význam, který přikládá lékař jednotlivým nežádoucím účinkům nebo symptomům, je jiný než pohled pacienta. Nemocného trápí především bolest, trávicí obtíže, únava a alopecie. Lékař zase pečlivě sleduje hematologické komplikace, které pacient obvykle subjektivně

nevnímá.(1)

CHEMOTERAPIÍ INDUKOVANÁ NEVOLNOST A ZVRACENÍ

Přes významné pokroky v prevenci a léčbě patří nevolnost a zvracení i dnes mezi časté a závažné nežádoucí účinky protinádorové chemoterapie. Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (chemotherapyinduced nausea and vomiting, CINV) jsou i dnes mnoha nemocnými vnímány jako stresující a obávané nežádoucí účinky protinádorové léčby.
Asi od roku 2005 si vědci začínají všímat osy střevo-mozek (gut-brain axis, GBA). Tento koncept vychází z objevu komunikace mezi trávicím traktem a mozkem probíhající na biochemické úrovni a významu střevní mikroflóry.(2) Bylo prokázáno, že tato vazba hraje důležitou roli ve zdravé funkci mozku.(3, 4) Výzkum ukazuje vliv gastrointestinálních endokrinních faktorů a nervových drah, především n. vagus, na mozek při jeho kontrole trávení, metabolismus a příjem potravy. Koncepce byla nedávno rozšířena o střevní mikrobiom, který moduluje GBA signalizaci, což má dopad na emoce, bolest a stres, stejně jako na nutriční rovnováhu. Existují přesvědčivé důkazy o vlivu GBA na chuť k jídlu, nevolnost, zvracení, změny tělesné hmotnosti, viscerální bolest a střevní příznaky (průjem, zácpa, křeče apod.), hromadí se důkazy o dalších symptomech souvisejících s GBA, jako jsou deprese a úzkost, kognitivní poruchy a poruchy paměti, problémy se spánkovými rytmy a únavou. Na souvislost GBA a CINV se zaměřují některé recentní studie.(5) Klinické studie dokládají, že CINV významně zhoršují kvalitu života nemocných, a to nejen zvracení; i samotná nevolnost je velmi zatěžující. Opakované zvracení může mít za následek metabolický rozvrat a může vést až k nutnosti hospitalizace. Už i mírná několikadenní nauzea zřetelně snižuje příjem stravy, což může být závažné zejména pro pacienty, kteří ztrácejí na hmotnosti. Antiemetika mají nejvyšší účinek, pokud jsou podána preventivně. Je doporučena důrazná antiemetická profylaxe od prvního cyklu chemoterapie podle její emetogenity s cílem zabránit vzniku jakéhokoliv zvracení, protože již vzniklé potíže jsou obvykle daleko hůře ovlivnitelné (Tab. 1). Protože na vzniku CINV se podílejí různé nervové dráhy a receptory periferního i centrálního nervového systému (5-HT3 receptory, dopaminové D2-receptory, neurokininové NK1-receptory a další), není možné najít jediný lék, který by byl plně účinný. Standardním doporučením u každé středně nebo vysoce emetogenní chemoterapie je proto použití kombinace antiemetik.(6) Účinnost antiemetické profylaxe s pokračujícími cykly klesá.(7, 8) Nevolnost po chemoterapii sice do určité míry ve svém výskytu koresponduje se zvracením, ale mechanismus vzniku je odlišný, na jejím vzniku se podílejí i další oblasti centrálního nervového systému včetně mozkové kůry. Proto také samotná nevolnost je po chemoterapii ještě častější než zvracení a její léčba je obtížnější. Emetogenita jednotlivých protinádorových léků je dnes hodnocena podle pravděpodobnosti výskytu zvracení za podmínek nepodání účinné antiemetické

profylaxe. Vysoce emetogenní lék by při samostatném podání vyvolal zvracení u více než 90 % léčených, zatímco středně emetogenní u 30–90 %. V širším

slova smyslu jsou obě tyto kategorie považovány za emetogenní léčbu a představují tak indikaci k preventivnímu podání antiemetik u všech nemocných (Tab. 2).
Vznik CINV nezávisí pouze na emetogenitě cytotoxických léků, ale také na samotném pacientovi. Obecně je toto riziko vyšší u mladých jedinců a u žen. Významnou roli hraje anamnestický údaj o zvracení v minulosti, zejména při jízdě dopravním prostředkem, při změnách pohybu nebo i v těhotenství. Zvýšené riziko mají nemocní, kteří trpí úzkostí nebo i abnormální únavou. Pokud je přítomna deprese, zvyšuje se riziko nespolupráce pacienta při antiemetické profylaxi a tím i pravděpodobnost vzniku CINV. Naopak zvláštní výhodu v této souvislosti představuje pravidelná konzumace alkoholu.(10) Rozhodnutí SÚKL (F-CAU-013-12N/07.11.2014) ze dne 2. 3. 2015 přineslo do užívání setronů v prevenci CINV některé změny. Palonosetron p. o., tedy setron II. generace v prevenci nauzey a zvracení, je ve zvýšené úhradě pouze u středně emetogenní chemoterapie, a to v případě selhání setronů I. generace, kterými jsou odansetron a granisetron. U silně ementogenní chemoterapie je palonosetron p. o. indikací off-label. Palonosetron v injekční formě je indikován k prevenci nauzey a zvracení při vysoce a středně emetogenní terapii, nicméně k 1. 6. 2015 dochází ke změně režimu úhrad setronů pro parenterální aplikaci. Nově mají limit A, nejsou tedy hrazeny při předepsání na recept. Je nutné je předepisovat pouze na žádanku a stávají se pak součástí nákladů oddělení. Týká se to injekčních forem ondansetronu, granisetronu i palonosetronu. U perorálních forem ke změně úhrady nedochází a lze je na recept předepsat za dodržení indikačních omezení.

HEMATOLOGICKÁ TOXICITA

V souvislosti s cytostatickou léčbou se setkáváme s anémií, trombocytopenií a neutropenií. Nevyhovující krevní obraz nás v některých případech nutí chemoterapeutický cyklus odložit. Obávanou komplikací je febrilní neutropenie, kterou můžeme vidět spíše u pacientek s chemoterapií pro karcinom prsu či sarkom. Hematologická toxicita je jednou z hlavních limitací systémové onkologické léčby. Genotypy pacientek CYP2C8-HapC a CYP3A5*3/*1 jsou spojovány s významnějším rizikem vzniku leukopenie a neutropenie

při léčbě kombinací paklitaxel/ karboplatina. Asociaci CYP3A5*3/*1 s hematologickou toxicitou potvrzuje i Huova studie z roku 2016.(11)

ANÉMIE

Anémie u onkologických pacientů může mít řadu příčin. Může jít o anémii sideropenickou z krevních ztrát, koincidenci s aplastickou anémií, dále je to přímo se zhoubným onemocněním související anémie chronických chorob a v onkogynekologii se často setkáváme s anémií indukovanou platinou. U těchto dvou nozologických jednotek lze indikovat léčbu erytropoetin stimulujícími faktory (ESF). Při diagnóze nereparující se pancytopenie je lépe k vyloučení myelodysplastického syndromu odeslat pacientku k hematologickému vyšetření. Anémii chronických chorob způsobuje snížení produkce erytropoetinu v ledvinách a snížení citlivosti kostní dřeně na erytropoetin. V případě anémie indukované platinou zde chemoterapie indukuje apoptózu nejenom v nádorových, ale i v erytroidních progenitorech. Hlavním cílem podání ESF je zlepšení kvality života a snížení počtu potřebných transfúzí.(1) Nicméně po aplikaci ESF sice dochází ke zvýšení hladiny hemoglobinu, léčba však vede ke zkrácení celkového přežití a zvyšuje riziko trombembolické nemoci. Použití by proto mělo být vyhrazeno k paliativní chemoterapii a ne pro kurativní léčbu. Nejčastější léčbou proto zůstává podání transfúzních přípravků. Hladina hemoglobinu a hematokrit mohou být zavádějící, proto nelze jasně stanovit, kdy je transfúze indikována a kdy nikoli. Lze však říci, že při hladině hemoglobinu nad 90 g/l je transfúze indikována výjimečně. I zde však platí, že co není indikováno, je kontraindikováno.(12)

FEBRILNÍ NEUTROPENIE

Relativně závažnou komplikací chemoterapie je febrilní neutropenie (FN), se kterou se v onkogynekologii můžeme setkat u některých režimů léčby karcinomu prsu, vaječníků a v případě léčby sarkomů. O febrilní neutropenii hovoříme tehdy, je-li u nemocného s počtem neutrofilů v periferní krvi menším než 0,5 x 109 /l naměřena tělesná teplota jednorázově nad 38,3 °C nebo dvakrát v rozmezí jedné hodiny nad 38 °C. K profylaxi se používají růstové faktory (G-CSF). Podle novějších metaanalýz mají z podání G-CSF profit pacientky u režimů s rizikem FN nad 20 %. Dochází ke snížení výskytu FN, zkrácení délky jejího trvání a snížení mortality.(13, 14) Překážkou profylaxe FN však je finanční nákladnost léčby. Diagnostická vyšetření by měla zahrnovat fyzikální vyšetření, kdy pátráme po známkách možné infekce, z mikrobiologických vyšetření je nezbytný odběr hemokultur, u pacientů s respiračními příznaky provádíme skiagram, při suspektní infekci CNS vyšetřujeme mozkomíšní mok. Vedle krevního obrazu s diferenciálem provádíme biochemické vyšetření funkce jater a ledvin a stanovujeme CRP. Biochemicky vyšetřujeme moč a sediment. Terapie epizody FN volí zásadně z baktericidních antibiotik, která musí vykrýt základní gramnegativní i grampozitivní patogeny. Antimykotika jsou indikována pouze fungicidní, antivirotika nejsou indikována. Podání růstových faktorů myeloidní řady zkracuje délku trvání neutropenie a zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotickou léčbu. Nesnižuje mortalitu a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Z nasazení růstových faktorů při FN má prospěch pouze skupina nemocných s kardiopulmonálním selháváním, generalizovanou mykotickou infekcí a zánětlivým plicním infiltrátem.(15) Prakticky lze v současné době použít pouze filgrastim. Chybou je aplikace pegfilgrastimu. Kortikoidy jsou v prevenci a léčbě FN kontraindikovány.

NEUROTOXICITA

Neurologické komplikace chemoterapie souvisí jednak přímým toxickým poškozením nervů, ale i s nepřímým, léky způsobeným metabolickým poškozením mozku nebo cerebrovaskulárními potížemi. Při léčbě cisplatinou je nejčastějším projevem neurotoxicity periferní neuropatie a ototoxicita. Periferní neuropatie se klinicky projevuje jako necitlivost, parestézie až bolesti rukou a nohou, někdy doprovázené akrálním erytémem. Dochází ke ztrátě reflexů a poškození propriocepce, vnímání teploty a prodloužení senzorické latence. Neuropatie se objevuje při kumulativní dávce 400 mg/m2 a po vysazení léčby přetrvává u 30 % pacientů. Ototoxicita je závislá na dávce cisplatiny a projevuje se jako senzorická nervová ztráta sluchu s tinnitem. Objevuje se zhruba u 15–20 % pacientů. Lhermittovo znamení je elektrickému šoku podobný nebolestivý výboj s brněním, vznikající u 20–40 % pacientů léčených cisplatinou při předklonu v bederní krajině. Paklitaxel a docetaxel mohou způsobovat jak poruchu senzitivních, tak i motorických nervů. S paklitaxelem indukovanou neurotoxicitou jsou spojeny genetické změny CYP2C8 * 3, CYP2C8-HapC a CYP3A5 * 3.(16) Některé studie vliv CYP3A5 * 3 na neurotoxicitu neprokázaly.(11) Nejčastějším projevem je periferní neuropatie, která se projevuje jako parestézie akrálních částí horních i dolních končetin se ztrátou reflexů. U 2–10 % pacientů léčených paklitaxelem se objevuje i motorická neurotoxicita postihující především proximální svaly. Neurotoxicita paklitaxelu se může sumovat s neurotoxickou po cisplatině a je přímo úměrná dávce. Práh kumulativní dávky je průměrně 700 mg/m2. Docetaxel způsobuje senzitivní i motorickou neurotoxicitu méně často. Včasná diagnóza, úprava dávky cytostatika či jeho přerušení mohou problémy zcela odstranit. Z vinka alkaloidů je nejvíce toxický vinkristin, který poškozuje axonální transport. Prvními příznaky jsou brnění a svalové křeče. Může způsobit autonomní neuropatii (zácpu, impotenci, posturální hypotenzi, atonický močový měchýř), izolovanou neuropatii kraniálních nervů i poškození sítnice. Fluorouracil může vzácně způsobit akutní cerebelární syndrom s ataxií, dysartrií a nystagmem, encefalopatii, optickou neuropatii a parkinsonský syndrom, periferní neuropatii či křeče.

ONKOLOGICKÁ BOLEST

Bolest je nejčastějším doprovodným příznakem probíhajícího nádorového onemocnění a výrazně snižuje kvalitu života. Strach z bolestivého průběhu choroby je často výraznější než strach ze smrti samotné. Průměrně 80 % onkologických pacientů se někdy v průběhu onemocnění setkává s bolestí hodnocenou jako silná bolest. V 60–90 % případů jsou tyto bolesti způsobeny vlastním nádorem, v 10–25 % jsou spojeny s protinádorovou léčbou.(12) Bolestivé stavy často přetrvávají i na konci léčby(17) a mohou přetrvávat až po dobu šesti měsíců od ukončení onkologické léčby.(18) U karcinomu endometria byla prokázána souvislost hladiny IL-6 a intenzity pooperační bolesti. Naopak u jiných cytokinů (IL-10) a u TNF taková souvislost prokázána nebyla. Intenzita pooperační bolesti navíc negativně ovlivňuje vznik depresivních a úzkostných stavů.(19) Základním cílem léčby onkologické bolesti je zlepšení kvality života. Zpočátku se snažíme o zabezpečení klidného, bolestí nerušeného spánku, následně o utlumení pohybových a nakonec i klidových a průlomových bolestí, za které považujeme stavy náhlého, přechodného a krátkodobého vzplanutí bolesti, jež se objevují u pacientů chronicky léčených opioidy a se stabilizovaným algickým syndromem.(

20, 21)

Základní principy léčby chronické bolesti jsou: ? I velmi silná bolest může být kontrolována ambulantně.
? Základem léčby je farmakoterapie.
? Abúzus opioidů při léčbě bolesti je extrémně vzácný a neměl by vést k jejich neadekvátně nízké proskripci.
? Vzhledem k tomu, že bolest má u onkologicky nemocných obvykle chronický charakter, je třeba léky podávat v pravidelných intervalech a v dostatečné dávce. ? Intenzita bolestí musí být pravidelně přezkoumávána a musí být modifikována tak, aby vedla k maximální možné úlevě od bolesti.
? Dáváme přednost méně invazívnímu podání analgetik.
? Pacientku je třeba dostatečně poučit o možnostech či naopak nevhodnosti kombinovat jednotlivá analgetika.(1) K symptomatickým postupům tlumení bolesti patří systémové podávání analgetik a koanalgetik, metody intraspinální analgézie, neuroablativní postupy, rehabilitace a fyzikální léčba a psychoterapie. Základní farmakologická terapie onkologické bolesti vychází z třístupňového žebříčku léčby bolesti. Začíná se podáváním neopiodních analgetik (metamizol, paracetamol, nesteroidní antiflogistika), při nedostatečném efektu se přidává slabý opioid (kodein, tramadol), který je ve třetím stupni terapie vystřídán opioidem silným. U pacientů, kde předpokládáme rychlejší navyšování dávky nebo kteří přicházejí se silnou bolestí, lze druhý stupeň přeskočit. U některých typů bolesti používáme koanalgetika. V onkogynekologii přichází v úvahu dexametazon a butylskopolamin v případě bolestí viscerálních a léčiva modifikující kostní metabolismus u bolestí kostních metastáz. Speciální kapitolou je farmakoterapie bolestí průlomových. Průlomová bolest postihuje 60–80 % pacientů, je charakterizována nástupem během několika vteřin až minut a krátkou dobou trvání (30–60 minut). Frekvence průlomové bolesti je různá, její léčba je komplexní, souvisí s onkologickou léčbou jako takovou. Nezbytné je vybavení pacienta záchrannou medikací, např. magistraliter morfinovým

sirupem.(12)

MUKOZITIDA

Je nejčastějším projevem orální toxicity chemoterapie a trpí jí 35–40 % pacientů. Nejtěžší poškození sliznice vzniká po použití DNA specifických cytostatik (bleomycin, cisplatina, fluorouracil, cytarabin a metotrexát) a u těch, která se vylučují slinami (metotrexát, etoposid). Stomatotoxicitu zhoršuje také paradentóza, špatná ústní hygiena a zubní kaz, nutriční stav pacienta, typ nádoru, aktuál ní počet neutrofilních segmentů a užití hematopoetických růstových faktorů. Klinické projevy se objevují s maximem sedmi dní po chemoterapii a kolísají od zvýšené citlivosti dásní až po těžkou aftózní stomatitidu. Ta může progredovat v pseudomembranózní nebo erozívní mukozitidu se sekundární infekcí a ta může být při neutropenii i příčinou sepse. Nejčastější superinfekcí (70 %) je infekce Candida albicans. Profylakticky se u velmi rizikových pacientů používá orální flukonazol. Užití nystatinu v prevenci je neúčinné. Častou reaktivaci virem herpes simplex (HSV) léčíme acyklovirem p. o. nebo valacyklovirem p. o. nebo i. v. Chlorhexidin se spíše než k dezinfekci již vzniklé mukozitidy využívá k její prevenci. Léčba představuje kombinaci péče o dutinu ústní, slizniční ochranu a léčbu bolesti. K ochraně dásní se používají léky na bázi kaolinu nebo pektinu, difenylhydramin a maltodextrin. Vitamín E lokálně zlepšuje hojení aft. Bolest lze léčit lokálně lidokainem nebo lokální aplikací morfinu.

KARDIOTOXICITA

Kardiotoxicky působí nejčastěji cytostatika ze skupiny antracyklinů (doxorubicin, epirubicin, daunomycin), méně často antracenoidy (mitoxantron). Alkylační látky jsou kardiotoxické především ve vyšších dávkách (cyklofosfamid, ifosfamid). Vzácně se s kardiotoxicitou setkáváme po 5-fluorouracilu, mitomycinu C, cisplatině, vinkristinu, neomycinu a paklitaxelu.
Diagnostika kardiotoxicity antracyklinů je obtížná. Rtg vyšetření srdce a plic ani EKG vyšetření nejsou pro hodnocení kardiotoxicity dostatečně specifická. Základní vyšetřovací metodou pro hodnocení kardiotoxicity je echokardiografie. V onkogynekologii se můžeme potkat s kardiotoxicitou antracyklinu a doxorubicinu. Po podání antracyklinů se lze setkat se dvěma základními typy poškození srdce. Přechodné změny se vyskytují v prvních několika hodinách podání léků bez závislosti na kumulativní dávce. Jde o arytmie a nespecifické změny ST-T úseku, vzácně se vyskytují perikarditida, život ohrožující komorové arytmie, pokles ejekční frakce levé komory a srdeční selhávání. Rovněž subakutní toxicita bývá reverzibilní. Vyskytuje se v období několika dnů až tří let po ukončení chemoterapie a manifestuje se syndromem perikarditidy-myokarditidy. Nezávisí na kumulativní dávce. Chronická toxicita se objevuje více let po ukončení léčby jako městnavé srdeční selhání. V prevenci je vždy třeba dbát na dodržení maximálních možných kumulativních dávek cytostatik. Zvýšit celkovou kumulativní dávku bez zvýšení rizika kardiotoxicity umožňuje změna lékové formy na liposomální. Kardiotoxicitu rovněž snižuje prodloužení aplikace nebo podání ve schématu 1krát týdně. Zásadní formou sekundární prevence je pak sledování pacientů echokardiograficky. Pokud dojde k poškození srdce, terapie patří do péče kardiologa. Kardiotoxicita 5-fluorouracilu a kapecitabinu je pravděpodobně vyvolána spasmem koronárních cév a manifestuje se obrazem anginy pectoris nebo infarktu myokardu. Pokud se v průběhu podání vyvine anginózní bolest, je nutné infúzi přerušit a podat nitroglycerin. Kardiotoxicita paklitaxelu je obvykle jen mírného stupně. Jsou popisovány různé druhy arytmií, ale i ischémie. U jedinců se srdečním onemocněním lze pozorovat postižení závažnější. Poškození srdce po cyklofosfamidu souvisí s kumulativní dávkou a projevuje se ischémií nebo hemoragickou nekrózou myokardu či fluidoperikardem. Z kardiovaskulárních účinků bevacizumabu je nejčastěji uváděna arteriální hypertenze, která při dobré volbě antihypertenzív pacienta neohrožuje.

HYPERKOAGULAČNÍ STAVY

Trombembolická choroba se objevuje asi u 11 % pacientů se zhoubným nádorem a je druhou nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s malignitou. V patogenezi se uplatňuje poškození žilní stěny invazí tumoru, vlivem chemoterapie či poškozením cévní stěny katétrem. Dále tu může být stáza krve při imobilizaci či kompresi nádorem a hyperkoagulace vlivem některých látek, které se uvolňují z nádorových buněk. Parametry, které ovlivňují výskyt hluboké žilní trombózy, jsou stadium choroby, stupeň imobilizace, operace, přítomnost centrálního žilního katétru, chemoterapie, hormonoterapie a typ nádoru (vyšší výskyt u nádorů produkujících mucin).

ENTEROTOXICITA

Průjem se objevuje nejčastěji v souvislosti s léčbou fluoropyrimidiny, irinotekanem, metotrexátem a cisplatinou. Zácpa může být v souvislosti s onkologickou léčbou způsobena podpůrnou léčbou setrony nebo terapií vinka alkaloidy. Zácpou je provázená i léčba bolestí opiáty. Terapie využívá řady laxativ.

NEFROTOXICITA

Chemoterapie může působit nefrotoxicky a zhoršovat vylučování a metabolismus chemoterapeutik se zvýšením jejich systémové toxicity. Symptomy mohou kolísat od bezpříznakového laboratorního zvýšení kreatininu až po selhání ledvin vyžadující dialýzu. Mezi rizikové faktory nefrotoxicity patří snížení intravaskulárního objemu (dehydratace, otoky, ascites), současné podání dalších neurotoxických léků (aminoglykosidová antibiotika, nesteroidní antirevmatika, kontrastní látky v radiologii), obstrukce močových cest nádorem nebo současné onemocnění ledvin. U cisplatiny se nefrotoxicita klinicky projevuje poškozením ledvin s hypomagnezémií, ztrátou solí, Fanconiho syndromem a anémií. V počátečních stadiích toxických projevů se objevuje polyurie. Cisplatina může způsobit i trombotickou mikroangiopatii s hemolyticko-uremickým syndromem. Léčba renálního selhání vyžaduje dialyzační léčbu. Podmínkou je vysazení platiny. Hypomagnezémie se kompenzuje substitucí. Pacient léčený cisplatinou musí mít renální funkci pravidelně monitorovanou a léčba platinou musí být upravena nebo ukončena podle výsledků. Nežádoucím účinkům cisplatiny se snažíme předcházet dostatečným zavodněním pacienta před jejím podáním. Karboplatina je méně toxická a za určitých podmínek je možné ji podávat i hemodialyzovaným pacientům. Hlavním projevem urologické toxicity vyšších dávek cyklofosfamidu je hemoragická cystitida. Může také působit hyponatrémii aktivací antidiuretického hormonu (ADH). Podobný profil renální toxicity má i ifosfamid. Metotrexát může ve vyšších dávkách precipitovat v renálních tubulech a způsobovat tubulární poškození. Pacienti s poškozením renálních funkcí jsou citlivější k léčbě gemcitabinem. Topotekan sám neurotoxický není, ale vzhledem k vylučování ledvinami se u pacientů s renální insuficiencí může projevovat vyšší toxicita. V případě renálního selhání je nutné redukovat jeho dávky podobně jako u etoposidu, který se ledvinami vylučuje z 20–40 %. Taxany mají naopak nefrotoxicitu nízkou.

POUŽITÍ ASKORBÁTU K POTENCOVÁNÍ CYTOSTATICKÉ TERAPIE A REDUKCI JEJÍ TOXICITY

Jacobs analyzoval publikace dostupné na Medline, EMBASE a v Cochrane databázi. Neexistují přesvědčivé důkazy o schopnosti askorbátu potencovat cytostatickou terapii a snižovat její toxicitu.(22) K podobnému závěru dochází i Wilson a rovněž volá po kvalitní, placebem kontrolované studii.(23) Nicméně se zdá, že podání askorbátu může snižovat únavu a působit preventivně proti sepsím spojeným s maligním onemocněním.(24, 25, 26)

HODNOCENÍ KVALITY ŽIVOTA (QOL) ONKOLOGICKY NEMOCNÝCH

Pro zjišťování kvality života se používá systém dotazníků vyvinutých nejenom pro nemocné s malignitou obecně, ale i pro jednotlivé onkologické diagnózy. Naprostá většina dotazníků byla vyvinuta v zahraničí. Autoři došli k velmi překvapivému zjištění. Přestože v Česku probíhá řada studií a klinických hodnocení všímajících si i kvality života, do českého jazyka jsou v onkogynekologii validovány jen dva moduly dotazníků, a to pro karcinom prsu a karcinom děložního hrdla.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. CIBULA, D., PETRUŽELKA, L. Onkogynekologie. Praha : Grada, 2009, s. 219–249.

2. MONTIEL-CASTRO, AJ., GONZÁLEZ-CERVANTES, RM., BRAVO-RUISECO, G., et al.

The microbiota-gut-brain axis: Neurobehavioral correlates, health and sociality. Frontiers in Integrative Neuroscience, 2013, doi:10.3389/fnint.2013.00070. 3. FOSTER, JA., MCVEY NEUFELD, KA. Gut-brain axis: How the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences, 2013, 5, p. 305–312. doi:10.1016/j.tins.2013.01.005.
4. CRYAN, JF., DINAN, TG. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Reviews Neuroscience, 2012, 10, p. 701–712. doi:10.1038/nrn3346.

5. DONOVAN, HS., HAGAN, TL., CAMPBELL, GB., et al.

Nausea as a sentinel symptom for cytotoxic chemotherapy effects on the gut-brain axis among women receiving treatment for recurrent ovarian cancer: an exploratory analysis. Support Care Cancer, 2015, doi 10.1007/s00520-015-3071-4.
6. TOMÍŠKA, M. Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení. Remedia, 2011, 21, s. 441–447.
7. ELLEBAEK, E., HERRSTEDT, J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative Care, 2008, 2, p. 28–34.

8. SCHWARTZBERG, L., SZABO, S., GILMORE, J., et al.

Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low, moderately and highly emetogenic chemotherapy (LEC, MEC, HEC). Curr Med Res Opinion, 2011, 27, p. 837–845.
9. ETTINGER, DS., and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2012. dostupné na www.nccn.org/professionals/ physician_gls/.

10. HESKETH, PJ., AAPRO, M., STREET, JC., et al.

Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer, 2010, 18, p. 1171–1177.
11. HU, L., LV, QL., GUO, Y., CHENG, L., et al. Genetic variation of CYP3A5 influences paclitaxel/carboplatin-induced toxicity in Chinese epithelial ovarian cancer patients. J Clin Pharmacol, 2016, 56, p. 349–354. doi: 10.1002/jcph.587 12. NOVOTNÝ, J., VÍTEK, P., a kol. Onkologie v klinické praxi. Praha : Mladá Fronta, 2012, s. 453–522.
13. LYMAN, GH. A comparison of international guidelines for the prevention of chemotherapy-induced neutropenia. Curr Opin Hematol, 2011, 18, p. 1–10.
14. AAPRO, M., CRAWFORD, J., KAMIONER, D.

Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia with granulocyte colony-stimulating factors: where are we now? Supp care Cancer, 2010, 18, p. 529–541. 15. CRAWFORD, J., CASERTA, C., ROILA, F.

Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl. 5), v248–v256.

16. GRÉEN, H., KHAN, MS., JAKOBSEN-FALK, I., et al.

Impact of CYP3A5*3 and CYP2C8-HapC on Paclitaxel/ Carboplatin-Induced Myelosuppression in Patients with Ovarian Cancor. J Pharm Sci, 2001, 10, p. 4205–4209. 17. LEFKOWITS, C., RABOW, MW., SHERMAN, AE., et al. Predictors of high symptom burden in gynecologic oncology outpatients: who should be referred to outpatient palliative care? Gynecol Oncol, 2014, 132, p. 698–702.
18. CHAN, YM., NGAN, HY., LI, BY., et al. A longitudinal study on quality of life after gynecologic cancer treatment. Gynecol Oncol, 2001, 83, pp. 10–19.
19. KELSEY, RH., MEREDITH, ER., STEPHEN, LR., et al. Biopsychosocial predictors of pain among women recovering from surgery for endometrial cancer. Gynecologic Oncology, 2016, 140, p. 301–306.
20. WEBSTER, LR. Breakthrough pain in the management

of chronic persistent pain syndromes. Am J Manaq Care, 2008, 14(5 Suppl 1):S116–122.
21. DAVIS, A. Cancer related breakthrough pain. Oxford University Press 2006.
22. JACOBS, C., HUTTON, B., NG, T., et al. Is There a Role for Oral or Intravenous Ascorbate (Vitamin C) in Treating Patients With Cancer? A Systematic Review. The Oncologist, 2015, 20, p. 210–223.
23. BOCCI, V., ZANARDI, I., TRAVAGLI, V. A Rational Approach for Improving the Ascorbate Antineoplastic Activity. Cancer Investigation, 2014, 32, p. 81–84.
24. SUH, SY., BAE, WK., AHN, HY., et al. Intravenous vitamin C administration reduces fatigue in office workers: A double-blind randomized controlled trial. Nutr J, 2012, 11. 7. doi: 10.1186/1475-2891-11-7.

25. ICHIM, TE., MINEV, B., BRACIAK, T., et al.

Intravenous ascorbic acid to prevent and treat cancerassociated sepsis? J Transl Med, 2011, 9:25. doi: 10.1186/1479-5876-9-25.

26. WILSON, MK., BAGULEY, BC., WALL, C., et al.

Review of high-dose intravenous vitamin C as an anticancer agent. Asia-Pacific J Clin Oncol, 2014, 10, p. 22–37. doi: 10.1111/ajco.12173

e-mail: halada.petr@post.cz

Tab. 1 Z klinického pohledu je třeba rozlišovat různé typy zvracení po chemoterapii, protože jim
odpovídají i různé způsoby léčby

Tab. 2 Emetogenita cytostatik(9)

Vysoce ektogenní (riziko emeze > 90 %) Středně ektogenní (riziko emeze 30–90 %)
cisplatina > 50 mg/m2 vysoce emetogenní léky v nižších dávkách
karmustin > 250 mg/m2 oxaliplatina, karboplatina
dakarbazin idarubicin, daunorubicin
cyklofosfamid > 1500 mg/m2 busulfan
ifosfamid > 10 000 mg/m2 klofarabin
AC kombinace (antracyklin + cyklofosfamid) bendamustin
doxorubicin > 60 mg/m2 irinotekan
epirubicin > 90 mg/m2 melfalan
mechloretamin metotrexát > 250 mg/m2
streptozocin cytarabin > 200 mg/m2

O autorovi| MUDr. Petr Halada, doc. MUDr. Jiří Špaček, Ph. D., IPEPAG Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Porodnická a gynekologická klinika

Ohodnoťte tento článek!