Non-respondéři léčby erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiesterázy 5. typu

Autor shrnuje možné příčiny selhání léčby erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiesterázy 5. typu a popisuje schéma léčby erektilní dysfunkce u tzv. komplikovaných případů – tj. u pacientů, kteří nereagují na základní léčbu (inhibitory fosfodiesterázy 5, intrakavernózní terapii vazoaktivní látkou) či ve zvláštních případech (pánevní operace a poranění, diabetes mellitus a míšní poranění).

Summary

Zámečník, L. Non-responders to erectile dysfunction treatment with PDE5 inhibitors

Author summarizes the possible causes of treatment failure in erectile dysfunction treatment with PDE5 inhibitors and describes schedule of treatment for erectile dysfunction in complicated cases -i. e. patients who do not respond to basic treatments (inhibitors of PDE5, intracavernosal vasoactive agent therapy) or in special cases (pelvic surgery and injuries, diabetes and spinal injury).

Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako neschopnost muže dosáhnout a/nebo udržet erekci dostatečnou pro uspokojivý sexuální styk. Ačkoliv pravděpodobnost ED sice závisí do značné míry na věku a častěji se vyskytuje u starších mužů, ve většině případů se nejedná o neodvratný proces stárnutí a může postihnout muže takřka jakéhokoli věku.(1) Díky intenzívnímu výzkumu, který přináší nové dostatečně účinné léky, je v současné době k dispozici řada účinných metod, takže uspokojivého sexuálního života muže (a také páru) lze dosáhnout ve více než 95 % případů.

Hemodynamika a neurofyziologie erekce

Erekce je velmi komplikovaný děj. Pochopení hemodynamiky, neurofyziologie a farmakologie erekce bylo a je zásadní podmínkou pro diagnostiku a terapii jejích poruch. Erekce je komplexní neurovaskulární děj, na kterém se podílí hladké svaly stěn arteriol a kavernózního parenchymu, nervy, neurotransmitery, venuly, venulární plexy, tunica albuginea a také příčně pruhované svalstvo perinea.

Ve zkratce lze hemodynamické změny při erekci popsat takto: 1. dojde ke zvýšení přítoku arteriální krve do penisu, 2. relaxací parenchymu topořivých těles dojde k jejich naplnění krví, 3. omezí se venózní drenáž erektilních těles. Nejdříve tedy dochází ke stimulaci nervové soustavy při pocitech známých jako vzrušení. Nezáleží však na tom, zda se jedná o stimul vizuální, psychický nebo fyzický, následně v mozku dochází k řadě událostí. Nervové impulsy z mozku jdou přes míchu až k pudendálnímu nervu, který je přenáší až do penisu. K erekci tedy dochází jen po sexuální stimulaci. Další zásadní informací pro pacienta musí být to, že lék přímo neodstraňuje příčinu erektilní dysfunkce, na základě které tato vzniká (tedy pokud se jedná o příčinu organickou).

Medikamentózní léčba ED u tzv. non-respondérů

Efekt moderní léčby ED první linie – tedy inhibitorů enzymu fosfodiesterázy 5 (iPDE5) – lze obecně na základě shrnutí klinických studií sledovat asi u 70-80 % všech pacientů s těmito obtížemi. U specifických skupin pacientů (diabetici, pacienti po operacích v malé pánvi, po radioterapii aj.) je však výrazně nižší. Z uvedeného plyne, že asi jedna třetina mužů s ED nemá či by neměla z léčby iPDE5 užitek. Pokud selže tato léčba, předepsaná praktickým lékařem či jiným specialistou, je většinou pacient odeslán k určení jiné terapie k andrologovi či urologovi. Pacienty, kteří nereagují na primárně stanovenou terapii, označujeme jako tzv. non-respondéry léčby.

Za selhání léčby (pokud vycházíme z definice erektilní dysfunkce) považujeme tedy vše, co nevede k erekci penisu dostatečné k uskutečnění pohlavního styku. Před stanovením jakýchkoli dalších (invazívních) postupů je důležité vědět, proč a za jakých okolností tyto léky selhaly.
Příčin může být několik: 1. pacientovi nevyhovuje nedostatečná erekce – rigidita penisu, 2. dobrá rigidita, ale lék má výrazné vedlejší účinky, 3. dobrý efekt na rigiditu penisu, absence nežádoucích účinků, ale přesto nespokojenost s léčbou ze strany pacienta či partnerky (nutnost užívání tablet, nevyhovující farmakologický profil léku a v neposlední řadě také interpersonální vztahy páru).

Faktory vedoucí k selhání léčby mohou být na straně:
* léku (různě vysoká účinnost, a to i u různých subpopulací pacientů, nežádoucí účinky), * lékaře (nebyly podány dostatečné informace, nebylo zvoleno vhodné dávkování, byla primárně určena špatná diagnóza, selhání „follow-up“ ze strany lékaře), * pacienta či celého páru (nerealistická očekávání, netrpělivost, neochota k dlouhodobé léčbě, jiné psychické obtíže).

Na trhu v České republice dostupné léky se vzájemně významně liší v době nástupu a trvání účinku. Proto je velmi žádoucí pacienta poučit o době nástupu účinku léku a možném selhání při předčasné snaze o pohlavní styk. Sildenafil a vardenafil mají výrobcem udávanou a klinicky ověřenou dobu účinku 4-5 hodin, zatímco tadalafil až 36 hodin. Pacienti však ze svých zkušeností udávají, že doba účinku léku je reálně delší. Sildenafil a vardenafil působí u mnoha pacientů až 8-12 hodin, tadalafil účinkuje někdy i více než 36 hodin, nezřídka až 72 hodin (ale nástup účinku však může u tadalafilu u některých pacientů trvat i 2-2,5 hodiny). Plnohodnotný účinek se také může rozvíjet postupně. Musíme proto pacientovi vysvětlit, že pokud nedojde k dokonalé erekci po prvním podání léku, nelze léčbu předčasně ukončit. Zodpovědně lze hodnotit účinnost inhibitorů PDE5 teprve po 6-9 aplikacích.

Frekvence užívání se doporučuje maximálně jednou za 24 hodin u léků užívaných on demand, u tadalafilu užívaného v dávce 5 mg je možné jej užívat denně.(2) Je vhodné pacienta poučit o možných interakcích s jídlem, alkoholem a jinými chronicky užívanými léky (nitráty). Hatzimouratidis a kol.(3) shrnuli tato pravidla pod akronym FAST: F – follow up – dlouhodobé sledování pacienta i po předpisu medikace (ED je chronické onemocnění!), A – adjustment of time of administration – změna načasování užití léku – delší prodleva od užití medikace do pokusu o koitus (např. u tadalafilu), S – sexual stimulation – sexuální stimulace penisu po užití léků – velmi důležité upozornění, mnohdy pacienti zapomínají, že jen po stimulaci penisu léky opravdu fungují, T – titration – titrace dávky (možnost zvýšení do maximální dávky).

Zásadní pro dokonalou léčbu je titrace maximální tolerované a doporučované dávky. Doporučuje se vždy 4-5 pokusů s užitím maximální dávky, event. předepsání jiného iPDE5 s opět čtyřmi pokusy s maximální dávkou. Výrazné procento tzv. non-respondérů se po dokonalém poučení vrací do skupiny těch, kteří z nasazené léčby mají profit. McMahon prokázal, že sildenafil v dávce 200 mg může být účinný u 24 % pacientů, kde 100 mg bylo bez účinku. Avšak tato dávka již měla výrazné nežádoucí účinky a tato léčba se v rámci bezpečnosti tedy nedoporučuje.(4)

U různých skupin pacientů s ED může léčba iPDE5 selhat a je třeba vědět, proč tomu tak je a jakou možnou vhodnou léčbu lze pacientovi nabídnout.
Možnosti medikamentózní léčby non-respondérů: Kromě výše uvedených pravidel se doporučuje také: * záměna za jiný druh iPDE5,(5)
* intrakavernózní injekce vazoaktivní látky (ICI) – v monoterapii,
* kombinovaná terapie ICI (papaverin, alprostadil, fentolamin),
* alprostadil intrauretrálně (MUSE – medicated urethral system for erection),
* kombinace ICI s iPDE5,
* kombinace iPDE5 se suplementací testosteronu u mužů s hypogonadismem (primární či „late onset hypogonadismů“),(6)
* kombinace iPDE5 s ostatními nemedikamentózními léčebnými modalitami (např. podtlakový erektor apod.).(7)

Velmi nadějným se u non-respondérů (s různými komorbiditami) jeví účinné a bezpečné denní podávání tadalafilu v dávkách 5 a 10 mg.(8) Možné schéma léčby přibližuje Obr.

Obr. – Možné schéma léčby erektilní dysfunkce

Erektilní dysfunkce po pánevních operacích

Erektilní dysfunkce po radikálních operacích v malé pánvi – radikální prostatektomie pro karcinom, radikální cystektomie, totální mezorektální excize – je i při zdokonalujících se operačních metodikách nejčastější komplikací těchto výkonů. Příčinou je poškození autonomního nervového zásobení. Nervy šetřící techniky výrazně výskyt těchto komplikací snížily, nicméně ty lze provádět jen v rámci zachování onkologické radikality. Lze je tedy provádět jen u tumorů nízkých stadií, operovat by měli zkušení chirurgové. Prevalence je udávána v rozmezí 8-82 %.(9) Spontánní zlepšení erekce lze pozorovat do dvou let po operačním výkonu. Častěji jsou také postiženi muži trpící jinými komorbiditami, zejména vaskulárními a na cévy působícími noxami: ateroskleróza, hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus a nikotinismus. Léčba ED je symptomatická a řídí se zavedenými schématy – linií první volby tedy zůstává samozřejmě perorální léčba iPDE5. Patofyziologickým podkladem sexuálních poruch po operacích v pánvi je hlavně poškození autonomních nervů v oblasti plexus hypogastricus inferior (pelvicus) a z něj vycházejících kavernózních nervů. U některých pacientů dochází po několika měsících (6-18) ke zlepšení erektilní funkce následkem regenerace autonomních nervů. Na vzniku ED se může podílet také poškození arteriálního zásobení. Dalšími vlivy, které se mohou podílet na ED po radikální prostatektomii, jsou: možné pooperační infekční komplikace v malé pánvi, aktinoterapie a také event. adjuvantní hormonální léčba antiandrogeny.

Podstatou ED je jak postižení kavernózního nervu v oblasti kapsuly prostaty, tak také možnost poškození autonomního nervového zásobení i ve vyšších etážích v pánvi. Na ED se může podílet faktorů samozřejmě více než jen vlastní operační výkon: invalidizace pacienta, event. inkontinentní derivací moče, následná terapie (chemoterapie, aktinoterapie). Byla také rozpracována metodika tzv. modifikované cystektomie šetřící sexuální funkce, kdy se zachovává kapsula prostaty a semenné váčky a zůstávají intaktní kavernózní nervy.(10)

Terapie

Montorsi se ve své práci z roku 2004 soustředil na komplexní léčbu ED po radikální prostatektomii.(11) Je známo, že absence pravidelných a rigidních erekcí vede k hypoxii kavernózní tkáně, tím je zvýšena syntéza transforming growth factor-Beta a endotelinu; to má za následek vznik fibrózy a potenciaci ED. Proto je doporučována co nejčasnější „sexuální rehabilitace“. V praxi to znamená např. již jeden měsíc po operaci snahu o dosažení pravidelných erekcí či jen tumescencí, tak aby se fibrotizaci zabránilo. Pacienti jsou poučeni, zacvičeni a měli by si aplikovat zpočátku 3krát týdně intrakavernózně alprostadil v dávce 5 mikrog k dosažení penilní tumescence; tyto aplikace nemusí být nutně spojeny s pokusy o koitus. Na stejném principu je založeno i podávání iPDE5 v době, kdy pacient uléhá, aby byly podpořeny event. noční tumescence. Montorsi takto podával 100 mg sildenafilu, Padma Nathan a kol. podávali 50 mg a 100 mg sildenafilu denně na noc po dobu 9 měsíců.(12) Vzhledem k farmakologickému profilu, a tedy trvání účinku, se nadějně jeví podávání tadalafilu v rámci takto pojaté včasné rehabilitace erektilní funkce.(13) Větší naději na pozitivní odpověď při léčbě iPDE mají pacienti, kteří v rámci rehabilitace topořivých těles provádějí zpočátku aplikaci léků intrakavernózně.(14)

Erektilní dysfunkce po pánevních poraněních

Erektilní dysfunkce po pánevních poraněních postihuje téměř jednu třetinu mužů, kteří utrpěli pánevní poranění. To, zda nemocný utrpěl izolované poranění pánve či poranění při polytraumatu, nemá na vznik ED vliv; ta ale signifikantně souvisí s typem pánevního poranění. Různými autory je její výskyt popisován od 23 do 80 %. Metodou volby léčby jsou i zde iPDE5, které mají vysokou terapeutickou účinnost – až 85 %. Tam, kde není účinnost pro pacienta vyhovující, zavádíme intrakavernózní aplikaci PGE1, která vede k dosažení párové sexuální satisfakce.(15) Je vhodné, z hlediska včasného zahájení léčby ED, pacienty po poranění pánve informovat o možném vzniku ED, a to ještě za hospitalizace na traumatologii.

Erektilní dysfunkce u pacientů s diabetem

U pacientů s diabetem je úplná ztráta erektilní funkce popisována třikrát častěji než u pacientů bez diabetu. Jisté je, že ED je u těchto mužů na multifaktoriálním podkladě.(16) Někteří autoři se přiklání k názoru, že se nejedná jen o primární vliv základního onemocnění na cévy a nervy (vznik mikrovaskulárních změn, neuropatie), ale také o výrazně zhoršenou kvalitu života u mnohých pacientů s touto nemocí a např. sekundárně vzniklým depresivním syndromem.(17) Větší incidence se popisuje u pacientů s diabetem II. typu.(18) Prvním iPDE5, který byl v této skupině pacientů zkoušen, byl samozřejmě sildenafil. Ten, stejně jako ostatní léky z uvedené skupiny, vykazoval (po vhodné edukaci pacienta) výborné výsledky a dobrý bezpečnostní profil. Po mnoha letech od nástupu sildenafilu na trh se tyto výsledky potvrdily i na velké retrospektivní studii na 94 pacientech s DM a ED.(19) Obdobně jako u ostatních pacientů se závažnými komorbiditami je výraznější potřeba maximální možné dávky a efekt se dostavuje mnohdy až po několikátém užití medikace.

Israilov a kol. vypracovali program léčby ED u diabetiků sestávající z 6 následných léčebných modalit podle účinnosti: 1. iPDE5, 2. podtlakový erektor, 3. intrakavernózní aplikace vazoaktivní látky (ICI), 4. sildenafil + ICI, 5. ICI + podtlakový erektor, 6. penilní protézy u pacientů, kde veškerá snaha o konzervativní léčbu selhala. Po aplikaci tohoto algoritmu uvádí v dvouletém sledování spokojenost až 91 % pacientů. Také tadalafil je u diabetiků dobře tolerován a výrazně zlepšuje erektilní funkci. Farmakokinetický a bezpečnostní profil se podstatněji neliší od zdravých jedinců.(20)

Erektilní dysfunkce po míšní lézi

S každoročně narůstajícím počtem pacientů (většinou mladých) s míšním traumatem se celá řada pracovišť zaměřuje také na diagnostiku a léčbu sexuálních dysfunkcí u těchto pacientů. Míšní poranění vede k organickým změnám, které zapříčiňují poruchu erekce, ejakulace a orgasmické percepce.(21) Zvláště v bezprostředním období se i zde větší měrou podílí na ED psychické změny.
Jako u všech předchozích skupin pacientů platí i zde, že čím dříve je snaha o restaurování erektilní funkce, tím lepší bývá efekt. V mnoha pracích je popisována vysoká účinnost, bezpečnost a tolerance všech léků ze skupiny iPDE5.(22-24) Obdobné výsledky mívá i terapie neurogenně podmíněné ED u pacientů s jinými chorobami (sclerosis multiplex, parkinsonismus aj.). Při sledování bezpečnosti, trvání účinku a zlepšení kvality života ve srovnávací studii (tadalafil 10 mg vs. sildenafil 50 mg) se jevila pacientům lepší léčba tadalafilem,(25) objektivně se ale v jiné studii jeví efektivnější podávání sildenafilu (menší dávka s větší účinností).(26) Ne nevýznamnou složkou při posuzování metod léčby se pacientům také jeví porovnání účinností a ceny jednotlivých metod léčby ED po míšním traumatu. Podle studie z roku 2005 se v porovnání iPDE (sildenafil), ICI (monoterapie PGE1 v monoterapii či kombinaci), podtlakový erektor, chirurgická léčba (penilní protéza) pacientům jednoznačně jeví jako nejpřínosnější iPDE5.(27)

Závěr

Erektilní dysfunkce patří mezi poruchy, které významně poznamenávají kvalitu pacientova života. Přesun k opravdu účinné léčbě přinesla až medikamentózní léčba z konce minulého století. Přes veškerou snahu o co nejjednodušší terapii jsou však skupiny pacientů, jejichž základní onemocnění brání použít základní schémata léčby. Pokud ale pochopíme patofyziologii a možnosti ovlivnění erektilní dysfunkce, byť kombinovanou terapií, máme možnost uspokojivého efektu, a tedy i sexuálního života pacienta ve více než 95 % případů.


O autorovi: 1,2 MUDr. Libor Zámečník, Ph. D., FEBU
1 Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Urologická klinika
2TH klinika, s. r. o.

e-mail: libor.zamecnik@vfn.cz

Non-respondéři léčby erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiesterázy 5. typu
Ohodnoťte tento článek!