Nová léčiva v terapii ovariálního karcinomu aneb proč zůstává základem primární radikální operační výkon

SOUHRN

Stále vysoká mortalita ovariálního karcinomu je výzvou k hledání účinnějších způsobů léčby této nemoci. Nové metody terapie, především cílená biologická léčba, přinášejí povzbudivé výsledky. Přesto i nadále hlavní místo v léčbě ovariálního karcinomu zaujímají chirurgická léčba a chemoterapie.

KLÍČOVÁ SLOVA

ovariální karcinom • chirurgická léčba • látky blokující angiogenezi

SUMMARY

Chovanec, J., Nalezinska, M., Jelenek, G., Feranec. R. New drugs in therapy of ovarian cancer, or why radical surgery remains the primary therapeutic method The continuing high mortality of ovarian cancer represents a challenge for researching more efficient ways of treating this disease. New therapeutic methods, especially targeted biological treatment, bring encouraging results. Even so, surgery and chemotherapy remain the primary modes of treatment.

KEY WORDS

ovarian cancer • surgery • antiangiogenics therapy

V České republice je každoročně karcinom vaječníků diagnostikován u více než 1000 žen a dvě třetiny pacientek na toto onemocnění umírají. Konkrétně v roce 2012 v naší republice bylo nově diagnostikováno celkem 1032 nových případů karcinomu ovaria, což odpovídá incidenci 19,3 onemocnění na 100 000 žen. Mortalita činila 12,7 na 100 000 žen, tj. 683 případy. Porovnáme-li tato data s dalšími nejčastějšími zhoubnými gynekologickými malignitami – karcinomem děložního těla a děložního hrdla – zjistíme, že mortalita karcinomu vaječníků je výrazně vyšší (Obr. 1).(1) Prognóza ovariálního karcinomu je tedy nepříznivá, jedná se o gynekologický nádor s nejvyšší mortalitou. Pětileté přežití bez ohledu na stadium se pohybuje mezi 35 % a 40 %. Většina pacientek (75 %) je však diagnostikována v pozdních stadiích (III–IV), kdy se pětileté přežití pohybuje mezi 5–25 %. Růst ve volné dutině břišní (vaječníky nemají peritoneální krytí) je ve většině případů asymptomatický, což se podílí na pozdní diagnostice nemoci. Pozdní záchyt nemoci je rovněž způsoben absencí screeningové metody, která by disponovala dostatečně vysokou senzitivitou (> 75 %) a specificitou (> 99,6 %). Karcinom ovaria patří mezi epiteliální nádory vaječníku a tvoří 70–90 % všech zhoubných nádorů ovaria. Přibližně u 8–13 % všech žen s ovariálním karcinomem vzniká nádor na základě zděděné predispoziční zárodečné mutace, nejčastěji v genu BRCA1 nebo BRCA2 v rámci syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků (HBOC – hereditary breast/ ovarian cancer).(2) Populační riziko vzniku ovariálního karcinomu v naší populaci je 1,8 %; relativní riziko u nosiček hereditární dispozice však dosahuje 10–30násobku rizika populačního. Medián věku v době diagnózy ovariálního karcinomu je v nezatížené populaci v České republice 57 let. U nosiček mutace genu BRCA1 je medián věku v době diagnózy o 10 let nižší, u nosiček mutací genu BRCA2 nebyl v České republice zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl oproti nezatížené populaci.(3) Pod názvem karcinom ovaria se ve skutečnosti skrývá morfologicky rozmanitá skupina epiteliálních ovariálních karcinomů s různými nádorovými histotypy, které se od sebe liší různou molekulární patogenezí a rizikovými faktory. Nejnovější vědecké výsledky poukazují na důležitou roli extraovariální tkáně. Z těchto důvodů je termín „ovariální karcinom“ částečně klamný, protože zahrnuje celou řadu geneticky a etiologicky odlišných karcinomů, které nevznikají z ovariální tkáně, ale pouze sdílejí její anatomickou lokalitu.
V současné době se prosazuje dualistický model karcinogeneze, který dělí nádory do dvou skupin. V první skupině jsou nádory s celkově lepší prognózou, které často postihují pouze jeden vaječník. Do této skupiny patří low grade serózní a endometroidní adenokarcinom, mucinózní adenokarcinom, zhoubný Brennerův tumor a část světlobuněčných adenokarcinomů. Mezi prekurzory této skupiny patří benigní a borderline tumory patřičné diferenciace a endometrióza. Do druhé skupiny náleží nádory s výrazně horší prognózou. Jedná se o nediferencovaný karcinom, high grade serózní (představuje tři čtvrtiny všech ovariálních karcinomů), endometroidní karcinom, smíšený maligní mülleriánský nádor, high grade karcinom z přechodných buněk a část světlobuněčných adenokarcinomů. Jako prekurzor high grade serózních karcinomů je v současnosti uváděn tubární intraepiteliální karcinom (TIC),(4) který disponuje maligním potenciálem a může diseminovat cestou implantačních metastáz. Většina TIC je lokalizovaná v distální části vejcovodu – fimbriích. Stojí za zmínku, že dominujícím histotypem nádoru u nosiček mutací genů BRCA1 a BRCA2 je právě high-grade serózní karcinom. Prognóza pacientek s hereditární mutací genu BRCA1 nebo BRCA2 je zřejmě, vyjádřeno pětiletým přežitím, mírně příznivější ve srovnání s pacientkami se sporadickým nádorem, případný benefi t v desetiletém přežití je však sporný.(5)

LÉČBA EPITELIÁLNÍCH OVARIÁLNÍCH KARCINOMŮ

Léčba epiteliálních ovariálních karcinomů je založena na kombinaci chirurgické intervence a chemoterapie. Přestože je terapii karcinomu ovaria věnována dlouhodobá pozornost, výsledky přežití pacientek se za posledních 20 let zlepšily minimálně. Ovariální karcinomy řadíme mezi nádory chemosenzitivní, ale ne chemokurabilní, proto primárním terapeutickým a konečným diagnostickým krokem je léčba chirurgická. Téměř v 90 % je léčba karcinomu ovaria zahájena primární cytoredukční operací, kterou následuje adjuvantní chemoterapie. Role chirurgie v léčbě karcinomu ovaria je tedy společně s chemoterapií stěžejní. Kromě těchto základních léčebných modalit jsou v terapii karcinomu ovaria omezeně používány hormonální léčba a radioterapie.
Hormonální paliativní léčba je založena na snížení proliferativního nádorového účinku estrogenů, buď vytěsněním endogenních estrogenů z vazby na receptory, nebo inhibicí syntézy endogenních estrogenů. Z hormonálních přípravků je možné po vyčerpání možností léčby cytostatiky použít antiestrogen tamoxifen (selektivní modulátor estrogenových receptorů – SERM), léčebná odpověď je udávaná v rozmezí 0–38 % s mediánem trvání odpovědi 4,4 měsíce, inhibitory aromatáz letrozol a anastrozol (blokují tvorbu estrogenů na úrovni aromatázy), léčebná odpověď je do 15 %,(6) a analoga gonadoliberinů.
U chemorezistentních recidiv může být v rámci léčby použita radioterapie. Do úvahy přichází abdominopelvické ozáření – WAPRT (whole abdomino-pelvic radiotherapy). Metodu používáme především po vyčerpání ostatních léčebných postupů eventuálně při kontraindikacích chemoterapie. Otázkou zůstává vztah úspěšnosti léčby a významné pozdní toxicity, především gastrointestinální.(7) Chemoterapie, jedna ze dvou hlavních léčebných modalit karcinomu ovaria, se v léčbě karcinomu ovaria používá od 60. let minulého století (aplikace cyklofosfamidu v monoterapii s celkovou léčebnou odpovědí 30–40 %) a od této doby prodělala velký posun. V současné době je zlatým standardem pro zahájení chemoterapie kombinace paklitaxelu 175 mg/m2 a karboplatiny AUC6 aplikovaná v 21denních intervalech v šesti sériích. Celková léčebná odpověď se nyní pohybuje kolem 80 %. Hlavním klinickým problémem současné cytostatické léčby ovariálního karcinomu je léková rezistence na cytostatika (chemorezistence). Jejím následkem je selhání léčby. Kompletní odpověď na primární chemoterapii je sice vysoká, přesto 50–75 % pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem relabuje a dochází k vývoji lékové rezistence, zejména mnohočetné lékové rezistence (MDR).(8) MDR lze klasifikovat jako vlastní nebo získanou. Vlastní MDR označuje rezistenci, kterou již nádorové buňky v době stanovení diagnózy disponují a vede tedy k nárůstu přítomnosti MDR fenotypu. Získaná MDR vzniká, pokud se rezistence rozvine během chemoterapie. Vznik MDR je multifaktoriální.
Novinkou (od roku 2011) v léčbě karcinomu ovaria je použití cílené – biologické léčby.

SOUČASNÁ CHIRURGICKÁ LÉČBA

Chirurgický výkon má v léčbě karcinomu ovaria stále stěžejní postavení. Jeho cílem je histologická verifikace nemoci, provedení chirurgického stagingu za účelem přesné klasifikace rozsahu nemoci a především dosažení optimálního cytoreduktivního výkonu.(9) Chirurgický staging má přesná pravidla, která musí být dodržena, abychom mohli provést přesnou klasifikaci nemoci. Proto kromě vlastního operačního léčebného výkonu je třeba realizovat tyto kroky: peritoneální laváž, inspekci a palpaci všech dostupných peritoneálních povrchů, biopsii či resekci adhezí primárního tumoru k okolí, odběr bioptických vzorků z peritonea močového měchýře, pravého a levého parakolického prostoru, pravé klenby brániční a peritonea pánevní stěny v místě primárního tumoru. V praxi se často setkáváme s neadekvátně provedeným chirurgickým stagingem. Mezi jeho nejčastější chyby patří malý nebo nulový počet biopsií a neprovedení lymfadenektomie.
Důsledkem špatného chirurgického stagingu je nepřesná klasifikace (stanovení nižšího stadia nemoci než ve skutečnosti) a na jejím základě špatně stanovená strategie dalšího léčebného postupu. Velmi důležitý je tedy údaj, kdo operaci a vlastní chirurgický staging provádí.
Vlastní radikální operační výkon obsahuje: totální abdominální hysterektomii, oboustrannou adnexetomii, infrakolickou omentektomii, apendektomii, pánevní a paraaortální lymfadenektomii. Klinický přínos cytoredukce

je zásadní a dosažení tzv. „nulového makroskopického rezidua“ patří mezi nejdůležitější prognostické faktory., Klinické studie prokázaly statisticky významné prodloužení celkového přežití u pacientek, u kterých bylo dosaženo nulové reziduum. Ve studii s celkovým počtem 3126 zařazených pacientek bylo dosaženo signifikantních rozdílů v délce přežití. Ženy, u kterých bylo operací dosaženo „makroskopického nulového rezidua tumoru“, měly medián přežití 99,1 měsíce. Pacientky s reziduem v rozmezí 0,1–1 cm dosáhly mediánu přežití v délce 36,2 měsíce. Skupina žen, u kterých bylo pooperační makroskopické reziduum tumoru větší než 1 cm, dosáhla mediánu přežití pouze v délce 29,6 měsíce (Obr. 2).(10) Dodržení tohoto konceptu vyžaduje někdy rozsáhlé resekční výkony.
Četnost optimálního debulkingu u žen s karcinomem stadia III je nejvyšší, pokud operaci provádí onkogynekochirurg (asi 35 %),a nejnižší, pokud operuje obecný chirurg (asi 5–10 %).(11)

Interval debulking surgery

Pokud nelze z různých důvodů realizovat primární cytoreduktivní výkon (zdravotní stav pacientky, pokročilost choroby apod.), zahajujeme léčbu chemoterapií a po dosažení zmenšení nádorové masy provádíme odložený chirurgický výkon (IDS – interval debulking surgery), jehož cílem je radikální odstranění chemoterapií zmenšeného nádoru ve stejném rozsahu jako u primární operace. Podmínkou k indikaci IDS je prokázaná regrese nádoru během neoadjuvantní chemoterapie.

Recidivy karcinomu ovaria

Chirurgická léčba má svou roli i v léčbě recidiv karcinomu ovaria. Kromě vyloženě paliativních chirurgických výkonů (kolostomie, resekce střev, nefrostomie, punkce ascitu) zlepšujících kvalitu života nemocné může mít chirurgický výkon vliv na prodloužení celkového přežití pacientek. Tyto operace (sekundární debulking) musí být uvážlivě indikovány po pečlivém vyhodnocení restagingových vyšetření a dodržení určitých podmínek. Je nutno posoudit délku DFI (disease free interval), počet metastatických ložisek, přítomnost karcinomatózy, celkový zdravotní stav pacientky apod. Optimální pacientka by měla splňovat alespoň tři ze zmíněných čtyř kritérii uvedených v Tab. 1.(12) Podmínkou pro prodloužení celkového přežití takto operovaných pacientek je kompletní odstranění metastatického ložiska.
Pokud má chirurgická léčba karcinomu ovaria maximálně plnit svůj účel, je nutné, aby operaci prováděl zkušený a rutinně operující onkogynekolog, který nemá problém v případě nutnosti přizvat do operačního týmu onkochirurga nebo onkourologa. Výkon totiž často může být (i vzhledem k častějším lokalizacím metastatických ložisek v horní polovině dutiny břišní) velmi radikální a rozsáhlý. Z uvedeného jasně vyplývá, že operace musí být provedena v onkochirurgických centrech, kde jsou zmíněné odbornosti zastoupeny. Současně pracoviště musí operatérovi poskytnout maximální operační zázemí (přístrojové vybavení operačních sálů, anesteziologická pooperační péče), dobře vybavený diagnostický komplement (peroperační histologie) a dostupnost konziliárních vyšetření (histolog, radiodiagnostik, radioterapeut apod.). Tyto operační výkony musí být centralizovány do onkogynekologických center, která jsou součástí Komplexních onkologických center.

CÍLENÁ – BIOLOGICKÁ LÉČBA

Recidivy ovariálního karcinomu stále neumíme efektivně léčit, což se odráží v mortalitě, která se v průběhu posledního desetiletí významně nesnížila. Proto jsou hledány nové možnosti terapie. Cílem biologické léčby je zastavit růst nádorových buněk přirozenější cestou, působit pouze v místě postižení a ušetřit zdravé tkáně. V oblasti karcinomu ovaria bylo dosaženo největšího pokroku v možném ovlivnění angiogeneze, která je považována za jeden z rozhodujících prorůstových faktorů tumorózní léze. Nádor zhruba od velikosti 1 mm potřebuje ke svému růstu vlastní cévní síť a zablokování neoangiogeneze může vést k zastavení růstu či regresi nádoru. Antiangiogenní účinek je způsoben regresí a snížením permeability stávající vaskulární sítě a inhibicí novotvorby cév. Angiogeneze je komplexní, složitě regulovaný proces, do kterého je zapojeno množství proangiogenních a antiangiogenních faktorů, vedoucí ve svém výsledku k novotvorbě cévní sítě nádoru, jež je oproti normálním cévám vinutější, s narušenými perivaskulárními obaly a zvýšenou permeabilitou. Nejvýznamnější úlohu v procesu neoangiogeneze má signální osa VEGF (vascular endothelial growth factor) a jeho tyrozinkinázové receptory (VEGFR).

BEVACIZUMAB

Nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). U karcinomu vaječníků je prokázána jak vysoká vaskularizace, tak i výrazná exprese VEGF. To vedlo k myšlence zakomponování bevacizumabu do léčby karcinomu ovaria. Lék byl dosud hodnocen ve čtyřech studiích fáze III, a to jak v primární pooperační léčbě, tak ve vyšší linii při progresi nebo relapsu onemocnění. Jedná se o první preparát, který prokázal v rámci cílené biologické léčby u karcinomu ovaria svoji účinnost.
Na základě studií GOG 0218(13) a ICON7(14) byla v prosinci 2011 v Evropské unii registrována nová indikace bevacizumabu (Avastin): bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých pacientek s pokročilým (FIGO IIIB, IIIC a IV) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnic a následně v srpnu 2014 v ČR byla stanovena i úhrada pro pacientky odpovídající kritériím vysokého rizika podle studie ICON 7 a podle režimu použitého v této studii: bevacizumab je hrazen v 1. linii léčby dospělých pacientů s pokročilým karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice (stadia IV podle FIGO nebo stadia III u neoperovaných pacientů nebo stadia III s pooperačním reziduem větším než 1,0 cm) v dávce 7,5 mg/kg každé tři týdny v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem, až po šest léčebných cyklů. Následně se pokračuje v léčbě samotným bevacizumabem. Léčba bevacizumabem se ukončuje při zjištění progrese nebo při její netoleranci, nejdéle po 12 měsících (18 cyklech) léčby, podle toho, co nastane dříve.
Do studie GOG 0218 byly zařazovány pacientky s onemocněním stadia III a po nekompletní resekci nádoru nebo s onemocněním stadia IV s cytoredukční operací, do studie ICON 7 pacientky s nádorem stadia I–IIA se světlobuněčnou histologií nebo stupněm 3 a pacientky s nádory vyšších stadií. Nebyly zařazovány pacientky, u kterých byla plánována další operace před progresí nemoci.
V obou studiích byl použit standardní režim chemoterapie paklitaxel + karboplatina (šest cyklů, každé tři týdny), chemoterapie byla podávána s placebem (ve studii ICON 7 samotná) nebo v kombinaci s bevacizumabem, který dále pokračoval v monoterapii: ve studii GOG 0218 v dávce 15 mg/kg každé tři týdny celkem 15 měsíců, ve studii ICON 7 v dávce 7,5 mg/kg každé tři týdny celkem 12 měsíců. Do studie GOG 0218 byl zařazeno rovněž rameno, ve kterém byl bevacizumab podáván pouze souběžně s chemoterapií. Podávání bevacizumabu bylo zahájeno při prvním nebo druhém cyklu chemoterapie, tak aby byl dodržen odstup nejméně čtyř týdnů od operace. Primárním cílem bylo v obou studiích zhodnocení přežití bez progrese (PFS).
Ve studii GOG 0218 byla progrese hodnocena nejen na základě radiologického průkazu progrese, ale též na základě vzestupu markeru CA-125. Při tomto hodnocení vedlo přidání bevacizumabu k chemoterapii s následnou udržovací léčbou k prodloužení mediánu PFS o 3,8 měsíce (10,3 vs. 14,1 měsíce, poměr rizik [HR] 0,717; p < 0,001). Při následné analýze bylo provedeno hodnocení jen podle radiologické progrese. Při tomto hodnocení byl medián PFS prodloužen podle nezávislého hodnocení o šest měsíců (13,1 vs. 19,1 měsíce, HR 0,623; p < 0,0001). Střední přežití (OS) bylo v této studii nesignifikantně prodlouženo o 3,2 měsíce (40,6 vs. 43,8 měsíce, HR 0,88; p = 0,0641).
Ve studii ICON7 nebylo při hodnocení všech pacientek (n = 1528) prokázáno zlepšení PFS (HR 0,93, p = 0,85) ani OS (HR 0,99, p = 0,25). Avšak ve skupině pacientek s vysokým rizikem (pacientky stadia III s reziduem > 1 cm nebo neoperované nebo pacientky stadia IV, n = 502) bylo dosaženo signifikantního zlepšení mediánu PFS o 5,5 měsíce (10,5 vs. 16,0 měsíce, HR 0,73; p = 0,001) a mediánu OS o 9,5 měsíce (30,2 vs. 39,7 měsíce, HR 0,78, p = 0,03).
Bevacizumab u pacientek s rekurentním onemocněním citlivým k platině byl hodnocen ve studii OCEANS.(15) Do této studie byly zařazeny pacientky (n = 484), u kterých došlo k progresi po ? 6 měsících od ukončení primární léčby režimem obsahujícím platinu. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jiným inhibitorem signální cesty VEGF nebyla povolena, stejně jako chemoterapie pro rekurentní/progredující onemocnění. Pacientky byly léčeny 6–10 cykly režimu gemcitabin + karboplatina, ke kterému byl v experimentálním rameni přidán bevacizumab 15 mg/kg každé tři týdny, jehož podávání pokračovalo až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. I v této studii bylo primárním cílem zhodnocení PFS. Tento cíl byl splněn, v rameni s bevacizumabem bylo dosaženo signifikantně lepších výsledků – 8,6 vs. 12,3 měsíce, HR 0,451, p < 0,0001. Zlepšení PFS se však nepromítlo do zlepšení celkového přežití (32,9 vs. 33,6 měsíce, HR 0,95, p = 0,65).
Výsledky studie OCEANS byly podkladem pro další rozšíření registrace bevacizumabu, ke které došlo v říjnu 2012: bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF. Tato indikace však nemá úhradu.

INHIBITORY PARP

Další látkou, která se v rámci cíleně biologické léčby karcinomu ovaria začala používat, jsou nové proteiny podílející se na opravě poškozené DNA. Jedná se o skupinu enzymů PARP (poly(ADP-riboso)polymerázy), z nichž nejdůležitější jsou PARP 1 a 2. K jejich aktivaci dochází při poškození DNA. Za normálních okolností se tyto enzymy společně s proteiny produkovanými BRCA1 a BRCA2 podílejí na reparačních procesech poškozené DNA. PARP1 je enzym udržující genomovou stabilitu, prostřednictvím excize bází DNA (base excision repair, BER) se podílí na opravě poškozené DNA, účastní se na programování apoptózy a na signalizaci poškozené DNA.(16) U nádorů s mutací BRCA1 a BRCA2 však oprava poškozené DNA závisí především na PARP. Pokud dojde i k inhibici enzymů PARP, dojde k nahromadění neopravených defektů DNA, což vede k chromosomální instabilitě a následně k apoptóze. K inhibitorům PARP jsou zvláště citlivé nádorové buňky s poškozenou DNA v důsledku působení chemoterapie – u karcinomu ovaria se jedná především o platinové deriváty, gemcitabin a topotekan. Inhibice PARP u nádorových buněk s mutacemi BRCA vede k výraznému potlačení schopnosti opravy DNA. Současné podání chemoterapie v kombinaci s inhibitory PARB může mít synergické účinky. Studie ukazují i účinnost inhibitorů PARP v monoterapii.
Tyto nízkomolekulární látky (olaparib, rucaparib, veliparib, iniparib, niraparib a nejnověji inhibitor PARB – BMN 673) jsou již od roku 2008 zkoumány v souvislosti s použitím v léčbě karcinomu ovaria. Klinicky se z inhibitorů PARP v léčbě karcinomu ovaria začal používat olaparib formou perorální aplikace. Podkladem byly výsledky klinické studie, kdy byl olaparib v dávce 400 mg 2x denně zkoumán v rámci udržovací terapie u žen předléčených dvěma a více liniemi chemoterapie z důvodů recidivy serózního nebo nediferencovaného karcinomu ovaria citlivého na platinu. PFS (progression free survival) byl dvakrát delší (8,4 měsíce) u žen s olaparibem oproti skupině s placebem (4 měsíce); p < 0,001.(17) Zpětně byl v této studii vyšetřen status BRCA u zařazených žen a následně byla u pacientek s prokázanou mutací provedena samostatná analýza. Cílem rozboru bylo prokázání nebo popření stanovené hypotézy studie: olaparib účinkuje lépe u pacientek s BRCA mutací. V rameni s olaparibem bylo 136 pacientek, z toho 74 s prokázanou BRCA mutací, v rameni s placebem bylo 129 žen, z toho 62 BRCA pozitivních. Ženy s mutací BRCA měly při léčbě olaparibem delší PFS oproti placebu (11,2 vs. 4,1 měsíce; HR 0,17; 95%CI 0,09–0,32; p < 0,001). Celkové přežití se mezi jednotlivými skupinami statisticky významně nelišilo. Získané výsledky tedy potvrdily hypotézu, že pacientky s platina senzitivním recidivujícím serózním karcinomem ovaria a současně s BRCA mutací mají významný prospěch z léčby olaparibem ve smyslu výrazného prodloužení PFS. Právě výsledky této studie vedly k tomu, že Evropská komise na základě doporučení EMA (European Medicines Agency) schválila užití olaparibu (Lynparza®) v léčbě žen s prokázanou BRCA mutací postižených platina senzitivním recidivujícím serózním karcinomem ovaria, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem.(18) Lék je určen pro udržovací monoterapii v doporučené dávce 400 mg p. o. dvakrát denně hodinu po jídle. Léčba se zahajuje nejpozději do osmi týdnů po ukončení chemoterapie obsahující platinový derivát. Monoterapie probíhá kontinuálně až do progrese nemoci, event. je ukončena vzhledem k nežádoucím vedlejším účinkům léku.
Vzhledem k tomu, že geriatričtí pacienti mají vyšší incidenci závažných nežádoucích účinků, není doporučena léčba olaparibem u pacientek starších 75 let.
V současnosti probíhá fáze III testování olaparibu u pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA. Jedná se o studii SOLO (Study of OLaparib in Ovarian cancer), olaparib je podáván jako udržovací monoterapie v porovnání s placebem u pacientek v kompletní či parciální odpovědí na platinový derivát v první linii léčby (SOLO 1), či jako monoterapie u relabujících pacientek s ovariálním karcinomem senzitivním k platině (SOLO 2).
Inhibitory PARB jsou tedy první skupinou léků v rámci cílené – biologické léčby, které jsou indikovány pro vyselektovanou (přítomnost mutace BRCA genu) skupinu pacientek s karcinomem ovaria. Prokázání mutace genu BRCA1 a BRCA2 se stalo jedním z důležitých prognostických a prediktivních faktorů pro ovariální karcinom a současně jednou z podmínek pro použití inhibitorů PARB v léčbě karcinomu ovarií.

CATUMAXOMAB

Tvorba a množství maligního ascitu u pacientek s ovariálním karcinomem je zásadní příčinou útlakových obtíží, které ovlivňují zdravotní stav pacientky. Velké objemy tekutiny v dutině břišní stojí za obstrukčními symptomy z ústrojí gastrointestinálního, uropoetického, respiračního (omezení dechových exkurzí bránice), mají protrombogenní efekt z hlediska oblenění žilního návratu. Z těchto důvodů ovlivnění tvorby ascitické tekutiny má zásadní význam pro kvalitu života pacientky (QoL) bez ohledu na to, zda se jedná o primární onemocnění nebo jeho recidivu. Přibližně 77 % pacientek s primárním ovariálním karcinomem má přítomný ascites již v době prvního operačního vstupu, zatímco při recidivě se udává, že je ascites přítomen pouze u třetiny pacientek. Maligní ascites je asociovaný se špatnou

prognózou.(19)

Novým preparátem, který je možné použít k léčbě maligního ascitu, je trojfunkční monoklonální bispecifická protilátka – catumaxomab (Removab®) s tímto mechanismem účinku: protilátka je zaměřena proti adhezní molekule epitelových buněk (EpCAM: epithelial cell adhaesion molecule) a proti antigenu CD3 T-lymfocytů. Je složena z myší protilátky IgG2a a potkaní protilátky IgG2b. Aktivace CD3 vede k indukci tvorby cytokinů, které vedou k buněčné lýze a apoptóze. Adhezní molekula EpCAM je overexprimována v epitelových tumorech a je chaoticky distribuována na buněčném povrchu buněk ovariálního karcinomu, a tudíž snadno přístupná navázání protilátky, na rozdíl od epiteliálních zdravých buněk, kde je tato molekula nepřístupná povrchu. Tím se vysvětluje i to, že zdravý mezotel není touto protilátkou destruován. EpCAM má zásadní roli v karcinogenezi, nádorové progresi a zakládání metastatických ložisek.(20) Catumaxomab ničí nádorové buňky, jež stojí kauzálně za tvorbou ascitu, a tudíž snižuje jeho tvorbu. Je indikován u pacientek se symptomatickým maligním ascitem u EpCAM pozitivního nádorového onemocnění, kde není možné podat standardní léčbu, respektive v případě platina rezistentního tumoru, kde je přítomen maligní ascites a jeho symptomatologie pro pacientku velmi limitující (Tab. 2). Neplatí, že by měl být užitý pouze v případě mnoha linií chemoterapie v paliativní indikaci. Naprostá většina gynekologických malignit je EpCAM pozitivních (ovariální, endometriální, cervikální i mamární karcinom), a proto může být catumaxomab využitý v těchto případech bez předchozího testování na EpCAM pozitivitu. Catumaxomab není náhradou za standardní chemoterapii, pakliže je onemocnění platina senzitivní, mělo by být vždy na prvním místě zvažováno podání platinového derivátu.
Léčba zahrnuje čtyři aplikace catumaxomabu intraperitoneálně, a to ve zvyšující se dávce při každém podání – den 0, den 3, den 7 a den 10, což odpovídá dávkám (10–20–50–150 µg). Lék se aplikuje intraperitoneálně přes inzerovaný drén do dutiny břišní přes injektomat po dobu tří hodin. Podání by měla předcházet neúplná paracentéza, anebo doplnění objemu instilací 250ml fyziologického roztoku do dutiny břišní. Před koncem infúze se doporučuje podat jednorázově systémově 1 g paracetamolu k minimalizaci nežádoucích účinků v souvislosti s cytokinovou bouří. První dvě podání by měla být přísně v režimu hospitalizace, aplikace den 7 a 10 lze podat ambulantně.
V současnosti běží studie SECIMAS (Second Cycle catumaxomab Intraperitoneal infusion Malignant Ascites Safety), která zkoumá bezpečnost a účinnost opakované aplikace catumaxomabu.(

21)

ZÁVĚR

Nové léky cílené biologické léčby výrazně zlepšují výsledky terapie ovariálního karcinomu, ale současně s sebou přinášejí řadu nových, dosud nezodpovězených otázek – není vyřešen problém přesné identifikace těch pacientek s karcinomem ovaria, které budou mít jasnou výhodu z cílené léčby, neznáme prediktivní markery pro léčebnou odpověď na tuto terapii a neexistují biomarkery k určení přesné skupiny pacientek vhodných pro tuto léčbu. Rovněž chybí odpověď na otázku, proč u některých nádorových klonů dochází k rychlému rozvoji rezistence vůči biologické léčbě.
V současnosti stále platí, že optimálně provedená chirurgická redukce, tj. dosažení mikroskopického rezidua nemoci, v kombinaci s chemoterapií s platinovým derivátem jsou dvě základní modality léčby pokročilého ovariálního karcinomu. Cílem chirurgické léčby je provedení výkonu bez makroskopického rezidua. A právě výsledné nádorové reziduum je, jak prokázaly klinické studie,(22,23) jedním z nejvýznamnějších prognostických faktorů, který statisticky významně prodlužuje celkové přežití pacientky. Navíc se jedná o prognostický faktor, který na rozdíl od zbývajících (věk, stadium, histologie apod.) lze kvalitně provedeným operačním výkonem ovlivnit.
Léčba ovariálního karcinomu, stejně jako dalších gynekologických malignit, musí být soustředěna do specializovaných onkogynekologických center.

Tato práce byla podporována RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. SVOD: DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, /2005/, cit. 2015-820]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 /2007, ISSN 1802 – 8861. 2. RISCH, HA., McLAUGHLIN, JR., COLE, DE., et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet, 2001, 68, p. 700–710.
3. ZIKÁN, M. Hereditární syndromy. In CIBULA, D., PETRUŽELKA, L. (Eds), Onkogynekologie. Praha : Grada Publishing, 2009. s. 614.
4. DUNDR, P. Prekancerózy endometria, děložní tuby a ovaria: přehled současné problematiky. Česko-slovenská patologie, 2012, 1, s. 30–34.
5. BOLTON, KL., CHENEVIX-TRENCH, G., GOH, C., et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA, 2012, 307, p. 382–390.
6. SJOQUIST, KM., MARTYN, J., EDMONDSON, RJ., et al. The role of hormonal therapy in gynecological cancers-current status and future directions. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21, p. 1328–1333.
7. ENGELEN, MJ., SNEL, BJ., SCHAPVELD, M., et al. Long-term morbidity of adjuvant whole abdominal radiotherapy (WART) or chemotherapy for early stage ovarian cancer. Eur J Cancer, 45, 2009, p. 1193–1200.
8. Van JAARSVELD, M., HELLEMAN, J., BERNS, E., et al. MicroRNAs in ovarian cancer biology and therapy resistance. Int J Biochem Cell Biol, 2010, 42, p. 1282– 1290.
9. RAMIREZ, I., CHON, HS., APTE, SM. The role of surgery in the management of epithelial ovarian cancer. Cancer Control, 2011, 18, 1, p. 22–30.
10. Du BOIS, A., REUSS, A., PUJADE-LAURAINE, E., et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advance epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials. Cancer, 2009, 115, 6, p. 1234–1244.
11. SKÍRNISDÓTTIR, I., SORBE, B. Prognostic factors for surgical outcome and survival in 447 women treated for advanced (FIGO-stages III-IV) epithelial ovarian carcinoma. Int J Oncol, 2007, 30, p.727–734.
12. ONDA, T., et al. Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian carcinoma: proposal for patients selection. Br J Cancer, 1992, p. 1026–1032.
13. BURGER, RA., et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med, 2011, 365, p. 2473–2483.
14. OZA, AM., et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol, 2015, 16, p. 928–936.
15. AGHAJANIAN, C., et al. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2015, 139, p. 10–16.
16. HALÁMKOVÁ, J., PETRÁKOVÁ, K., TOMÁŠEK, J., KISS, I. Specifika ovariálního karcinomu u pacientek s mutací BRCA: léčba karcinomu ovarií inhibitory PARP. Prakt Gyn, 2014, 18, s. 54–59.
17. LEDERMANN, J., HARTER, P., GOURLEY, CH., et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med, 2012, 366, p. 1382–1392.
18. FRAMPTON, JE. Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer. BioDrugs, 2015, 29, p. 143–150.
19. AYANTUNDE, AA., PARSONS, SL. Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann Oncol, 2007, 18, p. 945–949.
20. MAETZEL, D., DENZEL, S., MARK, B., et al. Nuclear signalling by tumour associated antigen EpCAM. Nat Cell Biol, 2009, 11, p. 162–171.
21. PIETZNER, K., LINKE, R., JAGER, M., et al. Phase II clinical trial to evaluate the safety of repeated cycles of intraperitoneal catumaxomab for the treatment of malignant ascites (SECIMAS). J Clin Oncol, 2010, 28, Suppl.; abstr. TPS155.
22. GOUY, S., CHEREAU, E., CUSTODIO, AS., et al. Surgical procedures and morbidites of diaphragmatic surgery in patients undergoing initial or interval debulking surgery for advanced-stage ovarian cancer. J AmerCollege Surg, 2010, 210, p. 509–514.
23. Du BOIS, A., REUSS, A., PUJADE-LAURAINE, E., et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d´Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de I´Ovaire (GINECO). Cancer, 2009, 115, p. 1234–1244.
e-mail: josef.chovanec@mou.cz

Tab. 1 Optimální podmínky pro sekundární debulking

DFI delší než 12 měsíců
bez metastáz v játrech
solitární léze
velikost tumoru pod 6 cm

O autorovi| MUDr. Josef Chovanec, Ph. D., MUDr. Monika Náležinská, MUDr. Gabriel Jelenek, MUDr. Richard Feranec Masarykův onkologický ústav, Klinika operační onkologie, Oddělení gynekologické onkologie

Obr. 1 Incidence a mortalita tří nejčastějších zhoubných gynekologických nádorů, Česká republika, 2012
Obr. 2 Pravděpodobnost délky přežití (%) v závislosti na odbornosti operatéra
Tab. 2 Vhodnost podání catumaxomabu

Ohodnoťte tento článek!