Nová perorální antikoagulancia

SOUHRN

S novými perorálními přímými antikoagulanci (NOAC) – apixabanem, dabigatranem, edoxabanem a rivaroxabanem – byly již získány další praktické zkušenosti, které jsou nyní uváděny v novelizovaných Doporučeních. Týká se to možnosti použití specifického antidota dabigatranu idarucizumabu při krvácení, postupů při přerušení léčby, souběžné léčby s protidestičkovými léky aj. K prodloužené profylaxi venózní tromboembolie (VTE) u imobilních nemocných s akutní interní nemocí by mohl být použit inhibitor F Xa betrixiban, který je nyní navržen k registraci.

KLÍČOVÁ SLOVA

apixaban * dabigatran * edoxaban * rivaroxaban * betrixaban * idarucizumab * novelizovaná doporučení

V současné době jsou Evropskou lékovou agenturou (EMA) s platností i pro Českou republiku pro antikoagulační léčbu a prevenci tromboembolických příhod schválena tato čtyři nová perorální antikoagulancia (dále budeme používat zkratku NOAC, z angl. new oral anticoagulant) – přímý inhibitor trombinu dabigatran-etexilát (Pradaxa, výrobce Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., Německo) a přímé inhibitory aktivovaného F Xa apixaban (Eliquis, Bristol-Myers a Squibb/ Pfizer, Velká Británie), edoxaban (Lixiana, Daiichi Sankyo Europe, Německo) a rivaroxaban (Xarelto, Bayer Pharma AG, Německo), která se i v interní medicíně používají již několik let. Detailní popis indikací a kontraindikací NOAC, farmakodynamických a farmakokinetických údajů, ovlivnění účinku jinými léky, návody na změnu léčby s NOAC, postup při předávkování, krvácení nebo používání koagulačních testů a jejich interpretace v případě potřeby a informace o populacích s potenciálně vyšším rizikem krvácení jsou uvedeny v Souhrnech údajů o uvedených přípravcích a v Doporučeních pro předepisující lékaře, kterými vybavuje lékaře držitel rozhodnutí o registraci. Dokumenty jsou volně dostupné na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv v Praze v databázi léků(1-4) a každý předepisující lékař by je měl znát a dodržovat. Součástí kontroly bezpečného užívání NOAC je také poučení pacienta lékařem a jeho vybavení informační kartou o přípravku, kterou se má léčený pacient prokazovat i při návštěvě jiného lékaře nebo před ošetřením u stomatologa.
Stručný přehled dávkování NOAC s úpravou dávky v jednotlivých indikacích je uveden v Tab. 1.
Vedle toho je EMA schválen pro prevenci aterotrombotických příhod po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů ještě rivaroxaban, podávaný v dávce 2,5 mg 2krát denně společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) nebo s kombinací ASA plus klopidogrel. V praxi se však zatím tato indikace plně neujala.
V dnešní době je však možné při léčbě s NOAC vycházet i z nových poznatků získaných z praxe nebo dalšího výzkumu. V roce 2015 jsme v časopise Vnitřní lékařství publikovali opatření k bezpečné léčbě s NOAC,(5) včetně postupu při krvácení. To je však již třeba doplnit o možnost použití specifického inhibitoru dabigatran etexilátu, který je od ledna 2016 k dispozici i v ČR. Způsobí okamžitou, úplnou a trvalou eliminaci antikoagulačního účinku tohoto NOAC. Jedná se o humanizovaný FAB (fragment vázající antigen) monoklonální protilátky s generickým názvem idarucizumabum, která specificky reaguje s dabigatranem. Jeho efekt byl při jednorázovém podání úspěšně ověřen ve studii 3. fáze RE-VERSE AD(6) u krvácejících pacientů nebo při potřebě urgentní operace u léčených pacientů. Je distribuován pod názvem Praxbind (výrobce Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., Německo) v balení 2krát 2,5 g pro i. v. použití. Celková jednorázová dávka je 5 g i. v., buď jako bolus, nebo v krátkodobé infúzi 50 ml. V ČR je již k dispozici prakticky v každé nemocnici, většinou na odděleních nebo klinikách anesteziologie a resuscitace, kam byla výrobcem dodána úvodní dávka 5 g zdarma.
Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP proto vypracovala jednotný postup pro bezpečné používání NOAC (dostupné od 2016 na webových stránkách www.csth.cz s možností volného stažení), včetně uvedení možností laboratorního ověření jejich účinku a postupu při eventuálním krvácení (Obr.). Pokud je však třeba inhibovat účinek dalších NOAC (Eliquisu, Lixiany a nebo Xarelta), lze k zástavě závažného krvácení zatím použít jen nespecificky reagující hemostyptika, jako jsou koncentráty koagulačních faktorů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantní aktivovaný faktor FVIIa (NovoSeven, výrobce Novo Nordisk, Dánsko) s účinkem většinou ověřeným jen ve studii se zvířaty, in vitro nebo se zdravými dobrovolníky. Lze však přepokládat, že i to bude v blízké budoucnosti změněno. Ve studiích fáze 2 je již s dobrým efektem odzkoušeno specificky účinkující i. v. antidotum andexanet alfa (přípravek Annexa-4, výrobce Portola Pharmaceuticals, USA), což je modifikovaný rekombinantní lidský F Xa, který je zbaven prokoagulační aktivity.(7) Má inhibovat nejen antikoagulační účinek NOAC, které inhibují F Xa, ale také fondaparinuxu a nízkomolekulárních heparinů (dále LMWH, z angl. low molecular heparin). V současnosti se již s tímto přípravkem ukončuje klinická studie fáze 3b/4.
Nespornou výhodou NOAC je, že pokud se podávají v doporučených indikacích a dávkování, nemusí být výše jejich dávky a ovlivnění koagulace kontrolovány laboratorními testy, jako je tomu v případě léčby s warfarinem. V některých situacích, jako jsou krvácení nebo rozhodování o antikoagulačním účinku NOAC v případě neodkladné operace, je však třeba i zde indikovat vyšetření doporučených koagulačních testů a umět interpretovat výsledky. Specifické laboratorní testy (dilutovaný trombinový čas indikovaný při léčbě dabigatranem a testy inhibice F Xa indikované při léčbě s apixabanem, rivaroxabanem nebo edoxabanem) však podávají informaci jen o koncentraci příslušného NOAC, tedy ne o jeho farmakodynamickém účinku. Pro správnou interpretaci výsledků dalších doporučených laboratorních vyšetření (APTT u léčby s dabigatranem, PT při léčbě rivaroxabanem) je proto doporučeno, aby též byla získána informace o době posledního užití dávky NOAC. Na rozdíl od warfarinu (poločas 42 hodin) mají totiž stávající NOAC poměrně krátký poločas (dabigatran asi 12-14 hodin, apixaban 8-15 hodin a rivaroxaban asi 9-13 hodin). Jejich maximální antikoagulační účinek lze pak očekávat za 2-4 hodiny po požití, poté klesá a v době před podáním další dávky NOAC již bývá nízký. Odhad antikoagulačního účinku NOAC se pak ještě koriguje podle zjištěné koncentrace kreatininu v séru. Vychází se z poznatku, že eliminaci NOAC a obnovu hemostázy snižuje renální insuficience (zejména u dabigatranu, který je v 80 % vylučován ledvinami). Interpretovat antikoagulační účinek warfarinu podle hodnot INR bylo tedy jednodušší a proto by se lékař indikující NOAC měl u svých pacientů seznamovat i s výsledky doporučených koagulačních testů, zjistit, zda je místní laboratoř vůbec provádí a postupně se tak orientovat i v této problematice. Znalost stavu renálních funkcí podle hodnoty clearance kreatininu (CrCl) (Pozor! Používá se výpočtu podle Cockcrofta-Gaulta, který biochemické laboratoře již běžně nepoužívají.) je však důležitá i pro volbu délky přerušení antikoagulační léčby před plánovanými operacemi. Ta je uvedena v Tab. 2.
Na základě zkušeností postupně získávaných z klinické praxe se mění i názor na přerušování antikoagulační léčby s NOAC a na nutnost překlenutí s nízkomolekulárními hepariny (dále LMWH, z angl. low molecular heparin) u výkonů, které jsou spojeny s nízkým rizikem krvácení. Jedná se zejména o běžnou extrakci zubu, operace katarakty či glaukomu, kožní excize a další výkony s nízkým výskytem krvácení, nebo u kterých je možné použít k zástavě krvácení lokálně hemostyptika. Pokud se jedná o NOAC, lze tyto výkony provést bez přerušení léčby v době, kdy dosahují své nejnižší (trough) koncentrace, to je v době před podáním další dávky léku, ne však v době jejich maximálního účinku. Přehodnocuje se také vysazování antikoagulační léčby v případě katerizační ablace u nemocných s fibrilací síní a při implantaci kardiostimulátorů. Pokud s tím pracoviště získá zkušenosti, bude možné tyto výkony provádět bez přerušení léčby warfarinem a patrně i s NOAC. Zvýšenou opatrnost je také třeba věnovat nemocným s fibrilací síní, kteří spolu s NOAC užívají současně i protidestičkové léky ASA a klopidogrel. Dochází k tomu po perkutánní koronární intervenci provedené u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční nebo pro akutní koronární syndrom. Riziko krvácení zde omezí snížení dávky NOAC (např. dabigatran z původních 2krát 150 mg na 2krát 110 mg apod.) a omezení duální protidestičkové léčby jen na nezbytnou dobu podle použitého stentu. Přesné indikace a postupy jsou uvedeny v Doporučeních České kardiologické společnosti, která navazují na novelizovaná Doporučení EHRA (European Heart Rhythm Association) a byla v roce 2016 publikována v časopise Cor et Vasa.(8, 9) Zde je také uvedena další důležitá informace o postupu u nemocných s fibrilací síní a renální insuficiencí. Kdy je u nich třeba redukovat dávku NOAC (CrCl pod 60-50 ml/min) a kdy již použití NOAC doporučeno není (například u hemodialyzovaných nebo při CrCl pod 30 ml/min). Zajisté by se s nimi měli seznámit i internisté. Ale i omezení léčby s NOAC u nemocných s fibrilací síní při CrCl pod 30 ml/min bude možná v budoucnu zrušeno. Lze to předpokládat u nového NOAC, kterým je další perorální inhibitor F Xa betrixaban (výrobce Portola Pharmaceuticals, USA). Na rozdíl od dosud používaných NOAC je tento přípravek převážně metabolizován v játrech a má nejnižší vylučování ledvinami. Liší se také svým poměrně dlouhým poločasem (37 hodin) a poklesem antikoagulačního (farmakodynamického) účinku na polovinu až po dvaceti hodinách. Srovnání betrixabanu s dalšími NOAC podle(10, 11) uvádíme v Tab. 3.
Pro obor vnitřního lékařství však může být významný výsledek klinické studie fáze 3 s betrixabanem APEX.(12) V kohortě imobilních, akutně nemocných interních pacientů s vysokým rizikem tromboembolické nemoci (TEN) snížil betrixaban v denní dávce 80 mg relativní riziko TEN o 24 %, pokud byl jim podáván po prodlouženou dobu 35-42 dnů. Komparátorem v této studii byl LMWH enoxaparin 40 mg s. c. podávaný jako obvykle jen 10 +- 4 dny.(13) Výskyt krvácení pak byl v obou skupinách stejný. Důvodem k prodloužené profylaxi je fakt, že vysoké riziko TEN přetrvává u těchto imobilních nemocných (jedná se většinou o nemocné se srdečním selháním NYHA III-IV, s těžkou respirační insuficiencí aj.) déle než jeden měsíc.(14) Předchozí studie s prodloužením profylaxe TEN na 35 dní u imobilních nemocných s akutními interními chorobami, provedené jak s LMWH (enoxaparin ve studii EXLAIM), tak i s NOAC (rivaroxaban ve studii MAGELLAN a apixaban ve studii ADOPT), však byly pro zvýšený výskyt krvácení neúspěšné.(15) V současné době se k výsledkům studie APEX a k navrhovanému prodloužení profylaxe TEN s betrixabanem u akutně interně nemocných pacientů má vyjádřit jak FDA (Food and Drug Administration) v USA, tak i EMA. Pro nemocné s akutním interním onemocněním, kde je i krátkodobá profylaxe TEN s LMWH prováděna zatím nedostatečně (podle studie ENDORSE(16) jen u 40 % potřebných nemocných), by jednoduchá aplikace perorálního antikoagulans s nízkým výskytem krvácení byla přínosem.
Závěrem je třeba uvést, že NOAC přinášejí mnohé výhody ve srovnání s warfarinem, zejména není třeba laboratorní kontrola jejich účinnosti. Přesto je třeba upozornit na to, že i zde není předepisující lékař zbaven povinnosti pravidelné kontroly pacientů léčených NOAC, včetně kontroly laboratorní, respektování jejich individuálních rozdílů a opakovaného porovnávání přínosu této léčby vůči riziku krvácení, včetně jejich výpočtu pomocí různých kalkulátorů dostupných na internetu, které mu pomohou v jeho rozhodování.(8) Vypracováno s podporou grantu MZ ČR RVO VFN 64165.
Prohlášení: autor působí jako konzultant firem Aspen, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Pfizer; člen advisory boards firem Bayer, Boehringer-Ingelheim; přednášková činnost pro firmy Aspen, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Pfizer.

Literatura

1. Souhrn údajů o přípravku Xarelto. Evropská agentura pro léčivé přípravky. [online]. [cit. 2016-08-05]. Dostupné z: http://www.emea.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf 2. Souhrn údajů o přípravku Eliquis. Evropská agentura pro léčivé přípravky. [online]. [cit. 2016-08-05]. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf 3. Souhrn údajů o přípravku Pradaxa. Evropská agentura pro léčivé přípravky. [online]. [cit. 2016-08-05]. Dostupné z: http://www.emea.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf 4. Souhrn údajů o přípravku Lixiana. Evropská agentura pro léčivé přípravky. [online]. [cit. 2016-08-05]. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002629/WC500189045.pdf 5. KVASNIČKA, J., PENKA, M., KVASNIČKA, T., et al. Doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu České lékařské společnosti J. E. Purkyně pro bezpečnou léčbu novými perorálními antikoagulancii (NOAC) – dabigatran etexilátem, apixabanem a rivaroxabanem. Vnitřní lékařství, 2015, 61, s. 537-546.
6. POLLACK, CV. Jr., REILLY, PA., EIKELBOOM, J., et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, p. 511-520.
7. SIEGAL, DM., CURNUTTE, JT., CONNOLLY, SJ., et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med, 2015, 373, p. 2413-2424.
8. ČIHÁK, R., HAMAN, L., TÁBORSKÝ, M. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa, 2016, 58, p. e153-e174.
9. TÁBORSKÝ, M., FIALA, M., NOVÁK, M. Antithrombotic management in patients undergoing electrophysiological procedures: A European Heart Rhythm Association (EHRA) position document. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa, 2016, 58, p. e352-e360.
10. CHAN, NC., BHAGIRATH, V., EIKELBOOM, JW. Profile of betrixaban and its potential in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Vasc Health Risk Manag, 2015, 11, p. 343-351.
11. CHAN, NC., HIRSH, J., GINSBERG, JS., et al. Betrixaban (PRT054021): pharmacology, dose selection and clinical studies. Future Cardiol, 2014, 10, p. 43-52.
12. COHEN, AT., HARRINGTON, RA., GOLDHABER, SZ., et al; APEX Investigators. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med, 2016, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1601747 13. KAHN, SR., LIM, W., DUNN, AS., et al. Prevention of VTE in Nonsurgical Patients Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141, p. e195S-e226S.
14. HEIT, JA., MELTON, LJ., LOHSE, CM., et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc, 2001, 76, p. 1102-1110. 15. COHEN, AT., HARRINGTON, R., GOLDHABER, SZ., et al. The design and rationale for the Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban (APEX) study. Am Heart J, 2014, 167, p. 335-341.
16. COHEN, AT., TAPSON, VF., BERGMANN, JF., et al; ENDORSE Investigators.

Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet, 2008, 371, p. 387-394.

Tabulka

Tab. 1 Doporučené dávkování NOAC s uvedením úpravy v některých situacích.

prevence ischemického
iktu při fibrilaci síní (FiS)
léčba HŽT a PE a prevence
rekurence TEN
prevence TEN v ortopedii
(náhrada kyčelního anebo
kolenního kloubu)

Dabigatran
150 mg 2x denně;
nebo 110 mg 2x denně u nemocných
ve věku ⇒ 80 let,
s CrCl = 30-50 ml/min,
nebo při současné
léčbě verapamilem,
nebo ve věku 75-80 let
při vyšším riziku krvácení*
(včetně gastritidy, ezofagitidy
a refluxu)
po nejméně 5denní léčbě
s LMWH 150 mg 2x denně
nebo
110 mg 2x denně u rizika
krvácení* stejně jako při FiS
220 mg 1x denně;
nebo 150 mg 1x denně u nemocných
⇒ 75 let,
s CrCl = 30-50 ml/min,
nebo současně léčených
verapamilem, amiodaronem
nebo chinidinem

Rivaroxaban
20 mg 1x denně;
nebo 15 mg 1x denně při
CrCl = 30-50 ml/min
15 mg 2x denně 21 dní,
poté 20 mg 1x denně
v případě zvýšení rizika
krvácení* 15 mg 1x denně
10 mg 1x denně

Apixaban
5 mg 2x denně;
2,5 mg 2x denně za přítomnosti
nejméně
2 rizikových faktorů z:
věk ⇒ 80 let,
hmotnost ⇐ 60 kg,
nebo kreatinin v séru
⇒ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l)
léčba TEN
10 mg 2x denně 7 dní,
potom 5 mg 2x denně;
dále je možná prevence
rekurence TEN 2,5 mg
2x denně
u nemocných léčených
6 měsíců 5 mg 2x denně
2,5 mg 2x denně

Edoxaban
60 mg 1x denně;
nebo 30 mg 1x denně
u pacientů s 1 nebo
více rizikovými faktory:
CrCl = 15-50 ml/min,
hmotnost ⇐ 60 kg nebo
souběžné užívání inhibitorů
P-gp cyklosporinu, erytromycinu
či ketakonazolu
po nejméně 5denní léčbě
s LMWH
60 mg 1x denně;
nebo 30 mg 1x denně
u pacientů s 1
nebo více rizikovými faktory:
CrCl = 15-50 ml/min,
hmotnost ⇐ 60 kg nebo
souběžné užívání inhibitorů
P-gp cyklosporinu, erytromycinu
či ketakonazolu
není indikace

závisí na vyhodnocení individuálního rizika krvácení a trombotizace **

Tab. 2 Přerušení léčby s NOAC před plánovanou operací v závislosti na CrCl a riziku krvácení při operaci

CrCl
⇒ 80 ml/min
50-80 ml/min
30-50 ml/min+
15-30 ml/min+
< 15 ml/min

Dabigatran

Apixaban – Edoxaban – Rivaroxaban

pokud není jiné důležité riziko krvácení a/nebo nemožná lokální hemostáza:
přerušení provést při nejnižší hladině NOAC (např. ⇒ 12 h nebo 24 h po poslední dávce)

nízké riziko
⇒ 24 h
⇒ 36 h
⇒ 48 h
není indikován

vysoké riziko
⇒ 48 h
⇒ 72 h
⇒ 96 h
není indikován

nízké riziko
⇒ 24 h
⇒ 24 h
⇒ 24 h
⇒ 36 h++

vysoké riziko
⇒ 48 h
⇒ 48 h
⇒ 48 h
⇒ 48 h++

není oficiální indikace pro použití

Pozor: Procedury jako spinální a epidurální anestézie či lumbální punkce vyžadují plnou normalizaci koagulace, nutno vyšetřit (doporučení EHRA, HEIDBUCHEL, H., et al. Europace. 2013, 15,
p. 625-651).
++ Podle Evropské a České kardiologické společnosti není podání NOAC při CrCl 15-30 ml/min doporučováno.

Tab. 3 Srovnání farmakologie NOAC

cíl inhibice
biologická dostupnost
vazba na plazmatické proteiny
Tmax (h)
metabolismus přes CYP450
renální exkrece
T1/2 (h)

Dabigatran
F IIa
6-7 %
35 %
2
< 2 %

80 %

12-14

Rivaroxaban
F Xa
66 %
92-95 %
2-4
57 %
66 %
9-13

Apixaban
F Xa
50 %
87 %
1-3
< 32 %
25 %
8-15

Edoxaban
F Xa
62 %
40-59 %
1-2
< 25 %
35 %
9-11

Betrixaban
F Xa
34 %
60 %
3-4
< 1 %
6-13 %
37
(PD T1/2 = 20 h)

Tmax – čas k dosažení vrcholné koncentrace v plazmě po jedné dávce; h – hodiny; CYP450 – cytochrom 450; T1/2 – konečný poločas léku; PD T1/2 – farmakodynamický poločas (inhibice
koagulace) betrixabanu

SUMMARY Kvasnicka, T. New direct oral anticoagulants With the new direct oral anticoagulants (NOAC) – apixaban, dabigatran, rivaroxaban and edoxaban – already been gained more practical experience, which are now listed in the updated recommendations. This relates to the possibility of using a specific antidote to dabigatran idarucizumabu in bleeding, procedures for discontinuation of NOACs, concomitant therapy with antiplatelet drugs and others. In the extended prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) in immobile patients with acute medical illness could be used new F Xa inhibitor betrixiban, which is now designed for registration. KEY WORDS apixaban * dabigatran * edoxaban * rivaroxaban * betrixaban * idarucizumab * updated recommendations

O autorovi| Prof. MUDr. Jan Kvasnička, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, Trombotické centrum e-mail: jan.kvasnicka@vfn.cz

Obr. NOAC – terapeutický postup při krvácení. PCC = koncentrát protrombinového komplexu rFVIIa = rekombinantní aktivovaný faktor VII (NovoSeven©, Novo Nordisk, Dánsko), idarucizimab (Praxbind, Boehringer Ingelheim, SRN) §doporučení je založeno na omezených klinických zkušenostech *uvedeno v mezioborovém konsenzuálním stanovisku „Doporučený postup při život ohrožujícím krvácení.“ (www.csth.cz)

Ohodnoťte tento článek!