Nové léky v prevenci a léčbě trombóz

Tromboembolická nemoc je třetí nejčastější příčinou kardiovaskulárního úmrtí, po infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhodě. Postihuje každý rok několik miliónů osob ve světě, v EU je 1 z 10 úmrtí spojeno s tromboembolickou komplikací. Tromboembolická nemoc je také spojena s dlouhodobou následnou komplikací – žilní stázou a ulceracemi na dolních končetinách a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí.

Souhrn

Doposud byly v léčbě trombóz užívány hepariny – nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární heparin, následně nepřímé inhibitory faktoru X (fondaparinux), a od 40. let minulého století až doposud, jediný perorální a dlouhodobě užívaný preparát -warfarin. Warfarin však má řadu nevýhod, především interindividuální variabilitu, riziko významných farmakologických i potravinových interakcí, nutnost monitorace atd. V současné době na trhu jsou již nové, účinnější a bezpečnější léky se specifickým antitrombotickým účinkem. Jsou to především přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban). Před registrací je apixaban, další perorální selektivní reverzibilní inhibitor f Xa.

Summary

Krčová, V., Procházková, J. New drugs in the prevention and treatment of thromboses

Thromboembolic disease is the third major cause of cardiovascular death after myocardial infarction and ischemic stroke. Annually it affects several million individuals worldwide, in the EU 1 out of 10 deaths is linked with a thromboembolic complication. Thromboembolic disease is also linked a long-term subsequent complication – venous stasis and lower extremities ulcerations and chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Hitherto heparins were used in thromboses treatment – unfractionated heparin and low molecular heparin, subsequently indirect inhibitors of factor X (fondaparinux), and from the last century 40s hitherto, the only oral and long-term used preparation – warfarin. Warfarin however has many disadvantages, primarily inter-individual variability, risk of significant pharmacological and food interactions, need of monitoring etc. Currently new, more effective and safer drugs with specific antithrombotic effect are already on the market. These are especially direct thrombin inhibitors (dabigatran) and direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban) and apixaban, another oral selective reversible factor Xa inhibitor, is to be registered.

V posledních letech na základě zlepšené diagnostiky tromboembolické nemoci (TEN) a na základě nových poznatků o získaných i vrozených trombofiliích přibývá indikací jak pro primární, tak i dlouhodobou sekundární tromboprofylaxi. Nemocní bez farmakologické profylaxe mají prevalenci hluboké žilní trombózy (HŽT) u hospitalizovaných interních onemocnění 10-20 %, v chirurgických oborech 15-40 %, u velkých ortopedických operací (náhrady kyčelních a kolenních kloubů a fraktury kyčelních kloubů) 40-60 %. Nemocní se srdeční arytmií, zejména s fibrilací síní (FS), mají riziko cévní mozkové příhody (CMP) 5krát vyšší než nemocní bez fibrilace. Proto je třeba identifikovat skupinu rizikových pacientů a zabezpečit jim účinnou prevenci a adekvátní terapii. Ve vývoji je řada dalších selektivních inhibitorů parenterálních i orálně užívaných, většinou v klinických studiích 2. a 3. fáze.

Tyto inhibitory jsou doposud kódově značeny. V preklinické fázi jsou testovány i hepariny s vyšší aktivitou anti-Xa, tzv. rationally-designed LMWH (rd LMWH). Nová antikoagulancia (dabigatran, rivaroxaban) jsou již po schválení v ČR používaná v prevenci u velkých ortopedických výkonů a řada pracovišť již má s nimi dobré zkušenosti. Jejich užití je v ortopedii efektivnější než preventivní užití LMWH. Pokračující studie u pacientů s FS a rizikem CMP se očekávají v nejbližší době. Ostatní molekuly jsou zatím ve stadiu klinických hodnocení. Jde zejména o selektivní anti Xa inhibitory – jednak parenterální (idraparinux, DX-9065), jednak perorální (razaxaban, betrixaban a pod kódovým značením Ly 5174, YM 150, DU 176b). Novinkou jsou i syntetická analoga heparinu – hexadekasacharidy, inhibující jak trombin, tak ve vyšších dávkách F Xa (Obr. 1).

Obr. 1 – Nová antikoagulancia a místa jejich inhibičního účinku

Zlepšená diagnostika žilních i tepenných trombotických stavů vede k rozšiřující se indikaci antikoagulancií v prevenci a léčbě, s nutností vývoje účinnějších a bezpečnějších antitrombotik. Rozšiřuje se zejména dlouhodobá, i celoživotní terapie. Ve vývoji jsou antikoagulancia nové generace, v posledních letech se uplatňují nové poznatky o účincích a interakcích koagulačních enzymů v regulaci hemostázy.

V koagulačním procesu sehrávají klíčovou roli F Xa a trombin. F Xa vzniká následně po uvolnění tkáňového faktoru (TF), iniciální fáze aktivace koagulace ústí v tvorbu trombinu a formaci fibrinu.
Rovnováha systému je hlídaná antitrombinem, jehož nadbytek trombin potlačuje. F Xa má tedy klíčový význam v generaci trombinu, má kromě prokoagulačního účinku i další účinky (antikoagulační, antifibrinolytický, prozánětlivý).

Nová antikoagulancia jsou namířena proti specifickému stupni koagulační reakce, případně proti jednomu konkrétnímu faktoru. F Xa představuje nejvýhodnější cíl pro inhibiční zásah perspektivních antitrombotických léků. Snižuje potenciál endogenního trombinu účinněji než přímé inhibitory trombinu. Nízké dávky přímých inhibitorů trombinu potlačují jeho aktivitu a nebrání jeho zvýšené generaci, neinhibují fázi iniciace a propagace.

Antitrombotika s anti-Xa účinkem

Nefrakcionovaný heparin (UFH) patří mezi první léky vyhrazené pro antikoagulační léčbu a následnou prevenci TEN i pro prevenci trombóz v tepenném řečišti. Je vázán na přítomnost antitrombinu, který rychle a ireverzibilně inaktivuje trombin a další koagulační enzymy (F Xa, F IXa, F XIa, F XIIa i F VIIa). UFH je antikoagulačně účinný, ale pro některé vlastnosti nevýhodný. Má nízkou bioavailabilitu (30 %), krátký poločas (30-150 min), má vazbu na plazmatické proteiny i buňky endotelu, makrofágy i vazbu na destičkový faktor 4 (PF 4). Způsobuje variabilitu antikoagulačního účinku, což u některých jedinců může být příčinou fenoménu „rezistence“ na heparin. Může být příčinou imunologicky podmíněné, heparinem indukované trombocytopenie (HIT), osteoporózy podmíněné supresí osteoblastů a aktivací osteoklastů. Nekontrolovatelná léčba bývá někdy provázena zvýšeným rizikem krvácení a kožní alergickou reakcí.

Od 70. let byl používán také v prevenci TEN v subkutánním podání, 2-3krát denně 5000 j. se zahájením 2 hodiny před plánovaným chirurgickým výkonem. Nízkomolekulární hepariny (LMWH) byly vyvinuty v 80. letech minulého století, na rozdíl od UFH mají lépe definovatelnou strukturu a výhodnější účinek po podkožní aplikaci, s předpokládanou lepší resorpcí kratších řetězců, také nižší anti-FII účinek v porovnání s anti-Xa, a nižší riziko krvácení. Stejně jako UFH koagulaci nepřímo prostřednictvím antitrombinu (AT). Jejich antikoagulační efekt zabezpečuje vysokou afinitu pentasacharidové sekvence. Mají řadu výhod – vysokou bioavailabilitu (80-90 %), lepší předvídatelnost odpovědi a delší biologický poločas (4-5 h), nižší vazbu na proteiny a buňky, není nutná monitorace, až na výjimky (renální insuficience, obezita, nízká váha, gravidita, pediatričtí pacienti).

Nízkomolekulární hepariny blokují více F Xa, aktivují fibrinolýzu, inhibují aktivaci trombocytů vyvolanou trombinem. Různé typy LMWH se liší farmakokinetickým a antitrombotickým profilem, všechny jsou však bezpečné a účinné jak pro léčbu, tak i prevenci tromboembolických komplikací. Nevýhodou je inkompletní neutralizace protaminem, nežádoucí účinky jsou na rozdíl od UFH redukované, ale ne zcela eliminované (HIT, osteoporóza, alergie).

Nadále pokračoval vývoj antitrombotik nové generace se selektivním anti-Xa účinkem. Vývoj směřuje k přímým (na AT nezávislým) perorálně účinným inhibitorům F Xa a trombinu.
Nová antitrombotika by měla splňovat tyto požadavky: 1. předvídatelný a rychlý účinek, vyšší bezpečnost při dlouhodobém užívání, 2. absence interakcí s léky a potravou, 3. nízké riziko krvácení, 4. perorální aplikace, 5. jednoduché dávkování bez potřeby monitorace, 6. známé účinné antidotum.

Nová perspektivní antikoagulancia

Nepřímé selektivní inhibitory anti-Xa

Fondaparinux (Arixtra, GlaxoSmithKline) registrován v ČR pro klinické použití. Jde o syntetický pentasacharid s vyšší specifickou anti-Xa aktivitou než LMWH a delším poločasem (14-17 h). Biologická dostupnost je téměř 100%, k dosažení účinku je nutná přítomnost AT. Je vylučován ledvinami, z toho vyplývá kontraindikace u těžší renální insuficience (GF méně než 30 ml/min). Neprochází placentou, nemá lékové interakce. Fondaparinux se podává parenterálně, což je jeho nevýhodou. Není nutná monitorace, v případě potřeby lze monitorovat pomocí anti-Xa. Nemá žádný efekt na aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) a aktivovaný kaolinový test (ACT). V klinice je používán v prevenci TEN u ortopedických výkonů s podáním první dávky 6 hodin po operaci, je dobře tolerován. V kardiologii je schválen při léčbě akutního koronárního syndromu. Lze jej použít i v případech HIT, podle individuálního rozhodnutí. Nevýhodou je neznalost antidota. V případě velkého krvácení je doporučován rFVIIa (Novoseven).

Idraparinux (Organon, Sanofi-Aventis). Derivát fondaparinuxu, patří do 2. generace syntetických pentasacharidů. Váže se také na AT, má delší poločas (80 hodin), není třeba monitorace,
rovněž nemá antidotum. Proběhly studie v prevenci TEN u fibrilace síní (FS) ve srovnání s warfarinem (AMADEUS, Van GOGH, BOREALIS), avšak další zkoušky byly pozastaveny. Pozornost se zaměřila na jeho biotinylovanou a reverzibilní formu, která je ověřována ve studiích. Jde o idrabiotaparinux (SSR 126517) s výhodnými vlastnostmi, rovněž s podkožní aplikací 1krát týdně. Výhodou je možnost rychlého odstranění z cirkulace antidotem – avidinem, což je glykoprotein extrahovaný ze slepičího bílku, který se naváže na biotin – součást molekuly. Antidotum komplexně neutralizuje aktivitu F Xa. Ve vývoji je i SR 123781A – subkutánně aplikovaný syntetický sacharid s velkou afinitou k antitrombinu, který potlačuje F Xa i trombin a ve studii DRIVE úspěšně ukončil II. fázi.

Přímé inhibitory F Xa

Rivaroxaban (Xarelto, Bayer), registrován v ČR od 30. 9. 2008 (Obr. 2). Jde o přímý selektivní inhibitor F Xa s rychlým nástupem účinku (již po 1 hodině) a poločasem 9 hodin u mladších jedinců, u starších pacientů s renální insuficiencí se prodlužuje na 1113 hodin. Nepotřebuje AT, není třeba monitorace. Nevýhodou je neznalost antidota. Neovlivňuje laboratorně aPTT ani PT, lehce prodlužuje ekarinový test. Má minimální interakci s cytochromem P 450. Je duálně vylučován, a to z 60 % ledvinami a z 35 % stolicí a žlučí. V současné době je běžně používán na ortopedických pracovištích v prevenci TEN po elektivních náhradách kyčelních a kolenních kloubů. Jeho perorální aplikace je zahajována 4 hodiny po výkonu. Proběhla řada studií, pro ortopedické indikace se srovnáním dávek 10 až 40 mg (RECORD 1-4) a ve srovnání s enoxaparinem s vyšším efektem v prevenci TEN. Studie (MAGELLAN) pokračuje 3. fází v prevenci hluboké žilní trombózy (HŽT) u interních onemocnění.

Obr. 2 – Účinek rivaroxabanu v koagulační kaskádě(3, 4)

Další (ROCKETAF) studie probíhají pro prevenci CMP při FS a v léčbě žilní trombózy a plicní embolie (EINSTEIN). Studie ATLAS u akutního koronárního syndromu dokončuje 2. fázi (aspirin, klopidogrel + rivaroxaban) (Tab. 1).

Tab. 1 – Přehled nových antikoagulancií a srovnání jejich účinku

Apixaban (Bristol-Myers Squibb/Pfizer). Jedná se o další vysoce selektivní reverzibilní inhibitor F Xa, je to malá molekula s významným antitrombotickým efektem. Podává se orálně jak v léčbě hluboké žilní trombózy, tak i v léčbě akutního koronárního syndromu (ACS) a v prevenci CMP u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Má minimální interakci s cytochromem P 450. Dlouhá doba působení (10-14 h), maximální koncentrace dosahuje po 3-4 h. Je metabolizován játry jako rivaroxaban, vylučován ledvinami a stolicí. Prolonguje lehce PT i aPTT. Monitorace možná s anti Xa.

Studie (ADVANCE 1-3) byla provedena v ortopedii proti podání enoxaparinu u elektivních náhrad kyčelních a kolenních kloubů. ARISTOTLE srovnává apixaban s warfarinem a sleduje výskyt CMP u nevalvulární fibrilace síní. AVERROES je zaměřena na léčbu žilní trombózy a plicní embolie u onkologických pacientů. APPRAISE studie sleduje terapii ACS v kombinaci s ASA a clopidogrelem.
ADOPT studie probíhá u dlouhodobě hospitalizovaných pacientů. Pokračuje 3. fáze studie AMPLIFY a AMPLIFY EXT zaměřená na léčbu HŽT a plicní embolie.

Do skupiny přímých inhibitorů patří i parenterálně podávaný přímý inhibitor F Xa otamixaban s rychlým efektem, ale krátkým plazmatickým poločasem (2-3 h), proto je podáván jako bolus s následnou infúzí u akutního koronárního syndromu a při koronárních intervencích. Také další orální selektivní přímé inhibitory F Xa byly porovnávány s enoxaparinem v klinických zkouškách (Tab. 2).

Tab. 2 – Přehled nových antikoagulancií ve vývoji

Razaxaban. (Bristol-Myers Squibb) Perorální selektivní přímý inhibitor anti-Xa. V USA byl srovnáván s enoxaparinem a pro krvácivé komplikace byl jeho vývoj zastaven.
Betrixaban (Portola). S tímto preparátem probíhají studie v prevenci TEN a CMP při FS. Ve 2. fázi klinických studií je zkoušena orální forma podávání v prevenci TEN u ortopedických pacientů. Další perorální preparáty pod kódovým označením Ly 517717 (Eli Lilly), YM 150b, DU-176b atd., jsou již v klinických zkouškách druhé fáze. V porovnání s enoxaparinem se zkoušejí u ortopedických pacientů v profylaxi u náhrad kyčelních a kolenních kloubů. DX-9065a. Je parenterální nepeptidový argininový derivát, selektivní anti-Xa inhibitor. Biologický poločas po i. v. aplikací je 45 min. Výsledky 1. a 2. fáze studie u pacientů s koronárním syndromem a perfúzní koronární intervencí jsou příznivé. Očekávaný příznivý vývoj 3. fáze může být alternativou heparinu. Přímé inhibitory trombinu (hirudin, bivalirudin, lepirudin, argatroban)

Jsou parenterální preparáty, mají v koagulační kaskádě klíčové místo v inhibici trombinu (Obr. 3).
Dabigatran (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim) byl schválen Evropskou komisí k uvedení na trh 27. 3. 2008. Je v současnosti jediným dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu na trhu.

Obr. 3 – Účinek dabigatranu v koagulační kaskádě

Jde o proléčivo dabigatran etexilát, který je metabolizován na aktivní substanci. Tato substance má rychlý nástup účinku (1-4 h), dlouhou dobu působení s poločasem 12-17 h, což umožňuje podat lék v jedné či dvou denních dávkách. Nemá interakci zprostředkovanou izoenzymy cytochromu P450, proto interakce s léky je minimální (mimo popsané současné aplikace s verapamilem, amiodaronem a chinidinem). Jen někdy dochází ke zvýšení sérových hladin. Pantoprazol, inhibitor protonové pumpy, naopak účinek snižuje. Poslední práce neprokazují interakci s diklofenakem ani atorvastatinem. Možnost odstranění je dialýzou.

Nebyla potvrzena ani hepatální toxicita, léčivo nemá antidotum, laboratorně lehce prodlužuje ekarinový test. Je indikován a již používán v tromboprofylaxi TEN u dospělých pacientů podstupujících náhrady kyčelních a kolenních kloubů. Účinnost byla porovnávána v programu REVOLUTION s enoxaparinem, má srovnatelný efekt v primární prevenci a léčbě TEN u kolenních a kyčelních kloubů. Další studie (RECOVER – léčba akutní TEN, RELY – prevence CMP u pacientů s FS, REMEDY + RESONATE – sekundární prevence TEN a REDEEM – sekundární prevence u ACS) probíhají. Dabigatran může být alternativou heparinu v krátkodobé profylaxi, v dlouhodobé léčbě nahradí warfarin u chlopenních srdečních náhrad.

Další antikoagulancia s inhibicí F Xa

Nepřímo potlačují předcházející stupně koagulační kaskády.
a) Iniciální fázi koagulace inhibuje rekombinantní tissue factor pathway inhibitor (rTFPI)- tifacogin, který inhibuje komplex TF/FVII/a. Dále inaktivovaná forma F VIIa (FVII ai), která slouží jako kompetitivní inhibitor tkáňové cesty aktivací F IX a F X. NAPc2 je rekombinantní forma antikoagulačního proteinu, původně izolovaného z Ancylostoma caninum. Inhibuje F VIIa v komplexu TF/VIIa s podobným účinkem jako TFPI. Pro nesplněné očekávání výsledků klinického zkoušení byly první dva přípravky zastaveny. NAPc2 se zkouší v ortopedii a u pacientů s koronárním syndromem, při vyhodnocování výsledků je nadějný.
b) Fáze propagace bezprostředně vyúsťuje do aktivace F Xa, potlačuje inhibitory F IXa a modulátory inhibičního systému proteinu C. K inhibitorům F IXa patří dva parenterální přípravky: F IXai s blokovaným aktivním místem, který vytěsňuje F IXa z inkorporace do vnitřního tenázového komplexu, a dále monoklonální protilátky proti F IX/IXa, který inhibuje aktivaci F IX a F Xai. TPP-889 je orální inhibitor F IXa. Žádný z uvedených léků však nedospěl ani do 2. fáze klinického zkoušení. c) Modulátory inhibičního systému proteinu C (ceprotin, drotrecogin – Xigris) podporují inaktivaci F VIIIa a F Va, esenciálních pro propagační fázi. Uplatňují se především v prevenci a léčbě DIC a multiorgánového selhání při sepsi.
d) Solubilní trombomodulin (sTM, ART 123) je rekombinantní analog extracelulární domény TM, který váže trombin a konvertuje ho z prokoagulačního enzymu na účinný aktivátor proteinu C. Má poločas 2-3 dny. Probíhá 2. fáze studií, zdá se příznivá pro DIC a očekává se efekt v porovnání s LMWH v prevenci TEN u ortopedických pacientů a u pacientek užívajících hormonální substituční terapii.

Další molekuly ve vývoji

Jiné testované molekuly ve skupině inhibitorů trombinu jsou teprve v časných fázích klinického hodnocení. Nemají stejný mechanismus účinku jako dříve uvedené. Odoparcil beta-D-xylosid uvolňuje přirozené heparinoidy – dermatansulfát a chondroitin. Novinkou jsou také analoga heparinů – hexadekasacharidy – inhibující jak trombin, tak ve vyšších dávkách faktor Xa. Takzvané rationaly-designed LMWH (rdLMWH) mají vyšší aktivitu anti-Xa. U nich je část molekuly odštěpena heparinázou a tento krok zvýší inhibici faktoru Xa několikanásobně. Jejich výhoda je v plné neutralizaci protaminem, zatímco klasické LMWH jsou neutralizovány jen částečně. Tyto hepariny jsou zatím v preklinické fázi vývoje.

Ze skupiny antivitamínu K je vyvíjen nový lék ATI-5923. Tato molekula není zatížena významnou interindividuální variabilitou účinku a nemá ani závažné lékové interakce. Má proto spolehlivější účinek než warfarin. Skupina inhibitorů TF se zdá být efektivní v testování u nestabilní anginy pectoris (studie ANTHEM-TIMI32). AVE5026 je nový hemisyntetický ultranízký LMWH (ULMWH), zkoušený v experimentu. V klinice je plánován pro prevenci TEN, teprve je zařazován do studií 2. a 3. fáze.
V ostatních skupinách antikoagulancií zatím vývoj výrazně nepokročil.

Závěr

V současné době máme pro klinické použití zaregistrovaný v prevenci TEN u ortopedických výkonů (kyčelních a kolenních náhrad) jen přímý inhibitor trombinu – dabigatran (Pradaxa) a přímý inhibitor f Xa rivaroxaban (Xarelto). Již dříve byl registrován nepřímý selektivní inhibitor anti-Xa fondaparinux (Arixtra), rovněž pro prevenci v ortopedii a k léčbě akutního koronárního syndromu. Řada dalších popsaných inhibitorů čeká na závěry probíhajících studií. V tomto roce se očekává registrace apixabanu a idrabiotaparinuxu. Podstatná část tromboprofylaxe a léčba žilní a arteriální trombózy zůstává na klasických parenterálně aplikovaných antikoagulanciích (UFH, LMWH, fondaparinux, lepirudin). Netrpělivě očekáváme výsledky studií, které prokazují větší účinnost a bezpečnost perorálních preparátů v prevenci TEN příhod u nemocných s FS. Bezpečné dávkování perorálních preparátů bez nutnosti monitorace by měly být výhodou proti warfarinu. Rozhodující bude cena.


O autorovi: Doc. MUDr. Věra Krčová, CSc., MUDr. Jana Procházková
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Hematoonkologická klinika

e-mail: Vera.Krcova@fnol.cz

Ohodnoťte tento článek!