Nové možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty

SOUHRN

Z nových postupů můžeme v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty použít tyto skupiny léčiv: léky s vlivem na androgenní receptor (enzalutamid, abirateron), chemoterapii na bázi taxanů (docetaxel, cabazitaxel), imunoterapii (sipuleucel-T) a radiofarmakum cílené na kostní tkáň (radium-223). Kosti jsou nejčastějším místem metastazování karcinomu prostaty. V prevenci kostních komplikací a léčbě hyperkalcémie, jako jedné z kostních komplikací, se používají bisfosfonáty a denosumab.

KLÍČOVÁ SLOVA

chemoterapie • cabazitaxel • hormonální léčba • enzalutamid • abirateron • imunoterapie • sipuleucel-T • radiofarmaka • radium-223 • kostní komplikace • hyperkalcémie • bisfosfonáty • denosumab

SUMMARY

Katolicka, J. New possibilities in treatment of castration-resistent prostate cancer From new therapeutic procedures for treatment of metastatic, castration-resistant prostate carcinoma, the following drug categories can be used: drugs affecting androgen receptors (enzalutamid, abirateron), taxan-based chemotherapy (docetaxel, cabazitaxel), immunotherapy drugs (sipuleucel-T) and radiopharmaceutics targeted at bone tissue (radium-233). Bones are the most common site for prostate cancer metastases. For prevention of bone-related complications and to treat hypercalcemia, we use bisphosphonates and denosumab.

KEY WORDS

chemotherapy • cabazitaxel • hormonal treatment • enzalutamide • abirateron • immunotherapy • sipuleucel-T • radiopharmaceutics • radium-223 • skeletal related events • hypercalcemia • bisphosphonates • denosumab

ÚVOD

Současnost výrazně rozšířila možnosti léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Každá z nich přinesla prodloužení přežití a kladné ovlivnění kvality života nemocných s diagnózou, kterou před více než deseti lety nebylo možné významněji léčebně ovlivnit. V těchto nových postupech můžeme použít čtyři skupiny léčiv: 1. léky s vlivem na androgenní receptor (enzalutamid, abirateron), 2. chemoterapii na bázi taxanů (docetaxel, cabazitaxel), 3. imunoterapii (sipuleucel-T) a 4. radiofarmakum cílené na kostní tkáň (radium-223).

CHEMOTERAPIE KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Chemoterapie, reprezentovaná docetaxelem, měla do roku 2004 své standardní postavení v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty.(1) Cytostatikum cabazitaxel byl jako jediný srovnáván ve studii fáze III. TROPIC u mužů s metastatickým kastračně-rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) předléčených docetaxelem s aktivním komparátorem.(2) Nemocní byli randomizováni do ramene s mitoxantronem (infúze 12 mg/m2 každé tři týdny) nebo do ramene s cabazitaxelem (infúze 25 mg/m2 každé tři týdny) v kombinaci s prednisonem. Závěrem je konstatování, že cabazitaxel s prednisonem prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým kastračně-rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem (15,1 měsíce pro cabazitaxel/ prednison vs. 12,7 měsíce pro mitoxantron/prednison, HR: 0,70; 95% CI: 0,59–0,83; p < 0,0001). Toxicita cabazitaxelu je přijatelná a předvídatelná. Nejčastější toxicitou stupně 3 a 4 byla neutropenie, ale pouze v 7,5 % případu byla doprovázena febrilní neutropenií. Z nehematologické toxicity stupně 3 se v největším procentu objevil průjem.

HORMONÁLNÍ LÉČBA KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Kastračně rezistentní karcinom prostaty byl dlouhou dobu považován za hormonálně refrakterní onemocnění. Výsledky studií s použitím antiandrogenů nové generace prokázaly, že jejich benefit pro přežití u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty lze, bez ohledu na hladinu testosteronu a předchozí běžnou antiandrogenní terapii, očekávat při podání jak před chemoterapií, tak po předléčení docetaxelem.
Ve studii fáze III AFFIRM bylo prokázáno, že orální inhibitor signální dráhy androgen-receptor enzalutamid signifikantně prodlužuje přežití mužů s kastračně refrakterním metastatickým karcinomem prostaty po léčbě docetaxelem v mediánu o 4,8 měsíce a redukuje riziko úmrtí z jakékoliv příčiny o 37 % ve srovnání s placebem.(3) Enzalutamid byl podáván, nezávisle na jídle, jednou denně jako čtyři 40mg kapsle. Efektivitu enzalutamidu v léčbě asymptomatického nebo středně symptomatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty po selhání androgen deprivační léčby (ADT), bez předchozí léčby docetaxelem, prokázala studie fáze III.(4) Enzalutamid ve srovnání s placebem prokázal statisticky signifikantní přínos ve všech sledovaných parametrech: oddálil dobu do podání chemoterapie o 17 měsíců a redukoval riziko první kostní komplikace (SREs – skeletal related events) o 28 % (Tab. 1).
Z hlediska bezpečnosti podání ve skupině léčené enzalutamidem byla toxicita stupně 3 a více nižší než ve skupině s placebem. V souvislosti s podáním enzalutamidu nebyl zaznamenán vznik metabolického syndromu. U nemocných léčených enzalutamidem v post-chemoindikaci byly zaznamenány epileptické paroxyzmy (u 0,6 %), u placeba nebyl ani jeden epiparoxyzmus. Pokud provedeme subanalýzu příčin a shrneme dostupná fakta, je nutné být opatrný při podání enzalutamidu u nemocných s poškozením mozku, mozkovými metastázami, cévními změnami mozku, u alkoholiků nebo u pacientů užívajících medikaci, která může způsobit epiparoxyzmus.(3) Karcinom prostaty je onemocnění mužů vyššího věku a při léčbě enzalutamidem v post-chemoindikaci nebyl zaznamenán rozdíl v přežití podle stáří léčených. Doba přežití pacientů starších 65 let se nelišila od přežití všech léčených v rameni s enzalutamidem.(3) Studie TERRAIN, fáze II, u pacientů s mCRPC ukázala, že enzalutamid signifikantně prodlužuje medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) o 9,9 měsíce ve srovnání s bicalutamidem (15,7 vs. 5,8 měsíce HR 0,44 (95% CI, 0,34–0,57; p < 0,0001). Každý ze zkoušených léků byl přidán k pokračující aplikaci LHRH analog (luteinizing hormone-releasing hormone analoga) nebo chirurgické kastraci. Tato práce prokázala, že antiandrogeny nové generace jsou v sekundární hormonální manipulaci více efektivní než starší preparáty.(6) Abirateron acetát je první specifický inhibitor biosyntézy androgenu v nadledvinách, varlatech a také tumoru prostaty prostřednictvím ovlivnění CYP 17 (17?-hydroláza a C 17,20-lyáza), který prokázal vliv na přežití u nemocných s CRPC po předchozí léčbě docetaxelem v I. linii (COU-AA-301).(7) Nemocní užívali 5 mg prednisonu dvakrát denně v kombinaci se čtyřmi tabletami abirateronu (jedna tableta á 250 mg) nebo čtyřmi tabletami placeba. Výsledkem bylo dosažení statisticky signifikantního rPFS 5,6 měsíce pro abirateron v kombinaci s prednisonem ve srovnání s 2,9 měsíce pro skupinu s placebem (HR 0,66; 95%CI, 0,58–0,78; p < 0,0001). Celkové přežití bylo prodlouženo v rameni abirateron a prednison na 15,8 měsíce oproti 11,2 měsíce v rameni s placebem (Obr. 1).
Randomizovaná studie fáze III, placebem kontrolovaná, COU-AA 302, poukázala na účinnost abirateronu u asymptomatických nebo minimálně symptomatických nemocných bez předchozí léčby pro metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty.(8) rPFS byl signifikantně lepší u nemocných léčených abirateronem ve srovnání s nemocnými léčenými placebem s prednisonem( 16,5 vs. 8,3 měsíce; HR: 0,53 ; p < 0,001). Také odezva v PSA a počet objektivních odpovědí byly lepší v rameni s abirateronem, 62 a 24 % ve srovnání s 36 a 16 % pro rameno placebo/ prednison; p < 0,0001. V hodnocení bezpečnosti léčby v obou studiích převažovaly s mineralokortikoidy související nežádoucí účinky. Srovnávací analýza(9) hodnotící účinnost abirateronu jak u nemocných předléčených, tak u nemocných nepředléčených docetaxelem s performans status (PS) 2 a více poukázala na jeho malý léčebný přínos pro tuto skupinu nemocných. Naopak časné zahájení léčby abirateronem, ještě před zhoršením PS po léčbě docetaxelem, má pro pacienta významný benefit. Načasování léčby abirateronem a jeho doporučení v terapeutické hierarchii kastračně rezistentního karcinomu prostaty by se mělo odvíjet od fyzického a psychického stavu léčeného, jeho PS, případně očekávané toxicity léčby. Abirateron před docetaxelem je doporučován nemocnému s asymptomatickou nebo mírně symptomatickou chorobou, případně kontraindikací chemoterapie. Naopak prvotní podání docetaxelu s následným podáním abirateronu je vhodné u nemocných s rychle se zhoršujícím onemocněním (viscerální metastázy, vysoké Gleason Score, krátký doubling time prostatického antigenu a vstupní špatná odpověď na androgen deprivační léčbu).(9) Ve studiích se sledovala řada dalších antiandrogenů nové generace. Galeterone (TOK-001), inhibitor CYP17, antagonizuje také vazbu testosteronu jak u mutovaného, tak u „wild-typu“ androgenního receptoru. ARN-509 je strukturou velmi podobný enzalutamidu a ODM-201 je nová generace antagonistů androgenních receptorů (Tab. 2).(10) Buňky karcinomu prostaty jsou závislé na kontinuální aktivaci androgenního receptoru (AR) pro zajištění viability a proliferace.(11) Androgenní receptor složen z N-terminální transaktivační domény (kódované na exonu 1), DNA vazebné domény (DBD) (exon 2–3), závěsné oblasti (vazebný region) (exon 4) a C terminální ligandy-vazebné domény (exon 5–8) (LBD) (Obr. 2).
Existence nových principů podporuje informaci, že AR signální dráhy řídí progresi CRPC. Změny ve struktuře androgenního receptoru potvrdily výzkumy a bylo charakterizováno více než 11 izoform AR. Nejvíce pozměněných struktur je v oblasti N-terminální transaktivační domény a DNA-vázající domény (DBD). Těmto zkráceným variantám AR chybí právě ligand vázající domény. Přítomnost splice varianty, zejména AR-V7, androgenního receptoru je spojená s rezistencí vůči enzalutamidu a abirateronu.(12) Detekce AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách (CTCs) mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty provází horší odpověď v hodnocení poklesu PSA (specifický prostatický antigen). Tito nemocní mají kratší dobu bez radiologické progrese onemocnění a také kratší celkové přežití. Přítomnost spice AR-V7 není spojena s primární rezistencí vůči chemoterapii taxany. Ty jsou účinné i v případě přítomnosti AR-V7 splice varianty.(13)

IMUNOTERAPIE V LÉČBĚ KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

V algoritmu léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty lze uplatnit také imunoterapii. Sipuleucel-T je prvním z přípravků autologní buněčné imunoterapie, který získal schválení pro léčbu pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Sipuleucel-T je produktem aktivní buněčné imunoterapie. Skládá se z autologních dendritických buněk, které jsou izolovány leukaferézou z mononukleárních krevních buněk z periferní krve. Sipuleucel-T je pacientům aplikován třikrát jako čerstvě připravená intravenózní infúze, a to každé dva týdny. Vakcína byla hodnocena celkem ve třech randomizovaných studiích u nemocných s asymptomatickým, metastatickým, kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Studie IMPACT(14) hodnotila jako primární cíl celkové přežití. Výsledkem je prodloužení mediánu celkového přežití o 4,1 měsíce (25,8 vs. 21,7 měsíce). Vakcinace je obecně velmi dobře tolerovaná, jako nežádoucí účinek se nejčastěji objevují zimnice, horečka, únava. Sipuleucel-T je efektivní u pacientů s funkčním imunitním systémem, bez předchozí chemoterapie. V případě, že během vakcinace dojde k progresi onemocnění, je doporučeno přejít na jiný typ léčby. Bohužel finanční náklady na léčbu neumožňují její širší uplatnění v běžné praxi. V klinickém zkoušení jsou další preparáty z oblasti imunoterapie. Ipilimumab, monoklonální protilátka blokující CTLA-4, „brzdu“ obranných imunitních mechanismů, je hodnocena jak v monoterapii, tak v kombinaci se sipuleucelem-T. Pro výrazně vyšší expresi PD-1 u karcinomu prostaty probíhají studie s anti-PD-1. Imunoterapeutický přípravek na bázi dendritických buněk DCVAC/ PCa vyvinutý v Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol (Praha) je testován ve studiích fáze II.(15)

KOSTNÍ METASTÁZY, JEJICH LÉČBA A MOŽNOSTI PREVENCE KOSTNÍCH KOMPLIKACÍ

Diagnóza karcinomu prostaty je ve fázi metastatického onemocnění spojovaná s postižením kostí. Většina nemocných v tomto stadiu choroby má radiologicky evidentní kostní ložiska. Kostní metastáza je prvním místem vzdálené diseminace u 80 % pacientů. Metastázy nejenže mění strukturu a integritu kosti, ale častou přítomností bolesti a kostních komplikací (Tab. 3) významně zhoršují kvalitu života takto postižených

nemocných.(16)

Radionuklidy mají místo v léčbě kostních metastáz již dlouhodobě. Nejvíce užívanými beta-emitery jsou 89stroncium a 153samarium. Nedávná metaanalýza prokázala, že beta-emitující radioizotopy mají celkově malý přínos v kompletní redukci bolesti během 1–6 měsíců, nezvyšují analgetický účinek a nežádoucí účinky, zejména leukopenie a trombocytopenie, jsou velmi časté (Tab. 4).(19) Radium-223, jako alfa-emiter, je specifickou léčebnou možností pro pacienty s kastračně rezistentním karcinomem prostaty metastazujícím do kostí. Jeho výjimečnost spočívá v tom, že jako jediné radiofarmakum má pozitivní vliv na prodloužení celkového přežití. Podle výsledků studie ALSYMPCA nemocní léčení radiem-223 měli signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými placebem (14,9 vs. 11,3 měsíce, p < 0,0001).(20) Pracovní skupina, zabývající se léčbou pokročilého karcinomu prostaty, se v St. Gallen (Advanced Prostate Cancer Consensus Conference)(21) pokusila vytvořit doporučení pro léčbu radiem-223. Z účastníků panelu by 65 % uplatnilo výsledky studie ALSYMPCA pro muže s mCRPC se symptomatickými kostními metastázami, kteří se kvalifikují jako způsobilí pro chemoterapii. Mimoto 56 % z nich doporučuje použít výsledky studie ALSYMPCA také pro asymptomatické pacienty s kostními metastázami, zatímco 44 % toto nedoporučuje. Studie s kombinací radia-223 s jinými léky jako antiandrogeny nebo chemoterapií zaměřené na přínos v přežití v současné době probíhají. Rutinní použití kombinované léčby v současné době není indikováno. Radium-223 je nyní doporučováno pro léčbu karcinomu prostaty s metastatickým kostním postižením bez přítomnosti viscerálních metastáz a s uzlinovým postižením menším než 3 cm.
Bisfosfonáty byly první a v současné době jsou nejčastěji používané v léčbě kostních komplikací.(22) Denosumab je monoklonální protilátka, která se s vysokou specifitou a efektivitou váže na RANKL, který je produkován osteoblasty, prokázal ve studii fáze III superioritu v prodloužení doby do vzniku první SRE o 18 % ve srovnání s kyselinou zoledronovou (HR: 0,82; p < 0,0001 pro superioritu). Medián doby do první SRE byl o 8,3 měsíce delší pro denosumab ve srovnání s kyselinou zoledronovou.(23) Z nežádoucích účinků se u vyššího počtu nemocných léčených denosumabem vyskytla hypokalcémie (denosumab 9,5 % vs. kyselina zoledronová 4,8 %).(7) Právě vyšší schopnost dosažení hypokalcémie po léčbě denosumabem byla využita k ověření teorie o možnosti ovlivnění refrakterní hyperkalcémie způsobené nádorovým onemocněním. Hyperkalcémie je paraneoplastickým syndromem provázejícím nádorová onemocnění u 3–30 % pacientů.(24) I přesto, že je u diseminovaného karcinomu prostaty vzácná, v běžné klinické praxi se s ní setkat můžeme.(25) Většina nemocných nemá žádné klinické příznaky při kalcémii kolem 2,7–3,0 mmol/l, zejména je-li hyperkalcémie déletrvající. Jsou ale pozorovány veliké individuální rozdíly. Nejčastější klinické příznaky hyperkalcémie jsou poruchy nervového systému a funkcí trávicího traktu. Výrazné jsou příznaky srdeční. Historicky úvodní léčba hyperkalcémie zahrnovala výraznou hydrataci fyziologickým roztokem, následovanou diuretiky.(26) Změna v pohledu na léčbu nastala s příchodem injekční formy bisfosfonátů, které specificky snižují nádorem indukovanou aktivitu osteoklastů.(27) Bisfosfonáty jsou v současné době běžně používány v léčbě nádorové hyperkalcémie a většina nemocných na ně dobře reaguje. Přibližně u 25 % pacientů je ale účinek neadekvátní nebo na podání bisfosfonátu neodpoví vůbec. Denosumab ve studiích signifikantně oddálil dobu do první hyperkalcémie ve srovnání s kyselinou zoledronovou (HR: 0,63; 95% CI: 0,41–0,98; p = 0,042).(25) Riziko vzniku opakované hyperkalcémie bylo denosumabem redukováno o 52 % (RR: 0,48; 95 % CI: 0,29–0,81; p = 0,006).(25) Podání denosumabu v léčbě hyperkalcémie je doporučeno v jiném dávkovacím režimu, než je obvyklé při prevenci kostních komplikací u metastatického postižení skeletu. Aplikováno je 120 mg denosumabu s. c. každé čtyři týdny s přídatnou dávkou 120 mg ve dnech 8 a 15 během prvního měsíce léčby.(28)

ZÁVĚR

Nové léčebné možnosti v posledních letech výrazně změnily pohled na kastračně rezistentní karcinom prostaty. V současné chvíli to není onemocnění, u kterého chemoterapie přináší pouze zlepšení kvality života a ústup bolesti, ale onemocnění, u kterého včasně zahájenou léčbou s možností sekvence několika preparátů dosáhneme významného prodloužení přežití.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce spolupracovala v posledních 12 měsících s firmou Astellas – klinická studie fáze III – PRESIDE.

Literatura

1. TANNOCK, IF., DE WIT, R., BERRY, WR., et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med, 2004, 351, p. 1502–1512.
2. DE BONO, JS., OUDARD, S., OZGUROGLU, M., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet, 2010, 376, p. 1147–1154.
3. SCHER, HI., FIZAZI, K., SAAD, F., et al. AFFIRM Investigators. Increased survival with enzalutamide in prostate cance rafter chemotherapy. N Engl J Med, 2012, 367, p. 1187–1197. 4. ARMSTRONG, AJ., TOMBAL, B., et al. Primary, secondary and quality-of life endpoint results from PREVAIL, a phase 3 study of enzalutamide in men with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRCP). J Clin Oncol, 2014, 32, 5S(suppl; abstr 5007).
5. GRAFF, JN., BACIARELLO, G., ARMSTRONG, AJ., et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL. Ann Oncol, 2016, 27, p.: 286–294.

6. ASTELLAS AND MEDIVATION ANNOUNCE NEW ENZALUTAMIDE DATA PRESENTED DURING PLENARY PRESENTATIONS AT THE 2015 EUROPEAN ASSOCIATION OF UROLOGY CONGRESS ASTELLAS PHARMA INC., Medivation Inc.; 2015. http://www.astellas.com/en/corporate/news/pdf/150325 (accessed 7 July 2015) 7. FIZAZI, K., SCHER, HI., MOLINA, A., et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overal survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 983–992.
8. RYAN, CJ., SMITH, MR., DE BONO, JS., et al. Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone Acetate in Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and No Prior Chemotherapy. N Engl J Med, 2013, 368, p. 138–148.
9. SHAMEEM, R., SAAD HAMID, M., XU, YK., WU, S. Comparative analysis of the effectiveness of abiraterone before and after docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. World J Clin Oncol, 2015, 6, p. 64–72.
10. CEREDA, V., FORMICA, V., et al. Targeting metastatic castration-resistant prostate cancer: mechanism of progression and novel early therapeutic approaches. Expert Opin Investig Drugs, 2014, 23, p. 469–487.
11. ARMSTRONG, ES., EISENBERGER, MA., HALABI, S., et al. Biomarkers in the management and treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol, 2012, 61, p. 549–559.
12. DEHM, SM., SCHMIDT, LJ., HEEMERS, HV., et al. Splicing of a novel androgen receptor exon generates a constitutively active androgen receptor that mediates prostate cancer therapy resistence. Cancer Res, 2008, 68, p. 5469–5477.
13. ANTONARAKIS, ES., LU, CH., LUBER, B., et al. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Jama Oncol, doi:10.1001/jamaoncol.2015.1341 14. KANTOFF, PW., HIGANO, CS., SHORE, ND., et al. Sipuleucel-T imunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 411–422.
15. KUBÁČKOVÁ, K. Význam imunitního systému a možnosti imunoterapie u karcinomu prostaty. Klin Onkol, 2015, 28(Suppl. 4), 4S69–4S72.
16. SCHER, HI., CHUNG, LW. Bone metastases improving improvng the therapeutic index. Semin Oncol, 1994, 21, p. 630–656.
17. SAAD, F., et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J. Natl Cancer Inst, 2004, 96, p. 879–882.
18. SAAD, F., et aL. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002, 94, p. 1458–1468.
19. ROQUE, IFM., MARTINEZ-ZAPATA, MJ., et al. Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 7, CD003347.
20. PARKER, C., NILSSON, S., HEINRICH, D., et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2013, 369, p. 213–223.
21. MANAGEMENT OF PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER: RECOMMENDATIONS OF THE ST. GALLEN ADVANCED PROSTATE CANCER CONSENSUS CONFERENCE (APCCC)2015, Annals of Oncology Advance Access, published June 3, 2015.
22. BODY, JJ., BARTL, R., BURCKHARDT, P., et al. Current use of bisphosphonates in oncology. International Bone and Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1998, 161, p. 3890–3899.
23. LIPTON, A., FIZAZI, K., STOPECK, AT., et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal–releated events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer, 2012, 48, p. 3082–3092.
24. GRILL, V., MARTIN, TJ. Hypercalcemie of malignancy. Rev Endocr Metab Disord, 2000, 1, p. 253–263.
25. DIEL, IJ., BODY, JJ., STOPECK, AT., et al. The role of denosumab in the prevention of hypercalcemia of malignancy in cancer patients with metastatic bone disease. Eur J Cancer, 2015, 51, p. 1467–1475.
26. LEGRAND, SB., LESKUSKI, D., ZAMA, I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproved yet common practice. Ann Intern Med, 2008, 149, p. 259–263. 27. BODY, JJ., BARTL, R., BURCKHARDT, P., et al. Current use of bisphosphonates in oncology. International Bone and Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1998, 161, p. 3890–3899.
28. HU, MI., GLEZERMAN, IG., LEBOULLEUX, S., et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99, p. 3144–3152.
e-mail: jana.katolicka@fnusa.cz

Tab. 1 Výsledky studie PREVAIL

Primární cíle Enzalutamid Placebo HR (95 %CI) p hladina
OS 32,4 (31,5, nedosaženo) 30,2 (28, nedosaženo) 0,71 (0,60; 0,84) p < 0,001
rPFS nedosaženo 3,9 (3,7; 5,4) 0,19 (0,15; 0,23) p < 0,001
(13,8, nedosaženo)
Sekundární cíle
doba do zahájení chemoterapie 0,35 (0,30; 0,40) p < 0,001
doba do první SRE 0,72 (0,61; 0,84) p < 0,001
doba do PSA progrese 0,17 (0,15; 0,20) p < 0,001
nejlepší objektivní odpověď (CR + PR) ENZ = 58,8 % p < 0,001
placebo = 5,0 %
Podle(5)
rPFS – přežití bez radiologické progrese, OS – celkové přežití, SREs – skeletal-related events, ENZ – enzalutamid

Tab. 2 Studie s dalšími antiandrogeny v léčbě mCRPC

Lék Mechanismus účinku Studie Výsledky
Galeterone CYP17 inhibitor a antiandrogen fáze I > 50 % PSA odpověď u 22 % pacientů po 12 týdnech, dobře tolerovaný
(TOK-001)
ARN-509 antiandrogen fáze I/II > 50 % PSA odpověď u 91 % pacientů po 12 týdnech, dobře tolerovaný
ODM-201 antiandrogen fáze I/II > 50 % PSA odpověď u 91 % pacientů po 12 týdnech, dobře tolerovaný

Tab. 3 Definice kostních komplikací u metastatického kastračně
rezistentního karcinomu prostaty

Kostní komplikace (SRE)
patologická fraktura (potvrzená radiologicky)
radioterapie kosti
chirurgie kosti
míšní komprese (potvrzená radiologicky)
změna protinádorové terapie k léčbě bolesti (tento parametr užívá
pouze Saad a kol.(17, 18))
Symptomatické kostní komplikace
použití zevní radioterapie k ovlivnění kostních symptomů
symptomatická zlomenina kosti
chirurgie kosti
symptomatická míšní komprese

Tab. 4 Charakteristika radionuklidů používaných v léčbě kostních metastáz

Radionuklid Struktura Emiter Poločas rozpadu Maximum emisní Standardní Průnik do tkáně
(dny) energie (MeV) dávka (mm)
stroncium-89 89SrCl2 beta 50,5 1,46 1,48–2,22 MBq/kg 5,5
samarium-153 lexidronam 153Sm-EDTMP beta a gama 1,9 0,81 37 MBq/kg 2,5
radium-223 33RaCl2 alfa 11,4 5,64 0,05–0,25 MGq/kg < 0,1

O autorovi| MUDr. Jana Katolická, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Onkologicko-chirurgické oddělení

Obr. 1. Vliv abirateronu na celkové přežití mCRCPv post-chemo indikaci(7)
Obr. 2. Androgenní receptor a jeho funkční domény

Ohodnoťte tento článek!