Nové možnosti léčby u maligního melanomu (ipilimumab a vemurafenib)

Maligní melanom se v posledních desetiletích zařadil mezi malignity s nejrychleji rostoucí incidencí. Stále vyšší incidence a přesun do mladších věkových kategorií je impulsem pro intenzívní vědecký výzkum jak na poli prevence a diagnostiky, tak i léčby. Prognóza pacientů s pokročilým melanomem je stále velmi vážná, standardní léčba chemoterapií byla dosud málo efektivní.

Souhrn

Poznatky z oblasti imunologie a nitrobuněčných pochodů umožnily vývoj nových léků – ipilimumabu (anti-CTLA-4 protilátka) a vemurafenibu (inhibitor B-raf kinázy). Oba preparáty zatím dosáhly velmi povzbudivých výsledků v rámci klinických studií 3. fáze. Studie s dalšími potenciálními léky probíhají. I přes určitou nezralost aktuálních dat lze říci, že dochází k pozitivnímu zvratu v léčbě maligního melanomu a že šance našich pacientů na delší přežití se zvyšují. Důležité samozřejmě bude, jak se nové léky uplatní v běžné praxi. Specifika léčebných odpovědí budou klást požadavky na úpravu kritérií pro jejich hodnocení. Změnu přístupu bude také vyžadovat nový profil vedlejších účinků této moderní léčby.

Summary

Lakomy, R., Poprach, A. New possibilities in malignant melanoma treatment (ipilimumab a vemurafenib)

Malign melanoma has become one of the malignancies with fastest growing incidences in recent decades. The ever increasing incidence and a shift towards increasingly younger age groups has sparked a wave of intensive research, both in regards to diagnostics and therapy of melanoma. The prognosis for patients with an advanced forms of melanoma still remains grim, the standard chemotherapeutic treatment proved to be not very effective. New findings in the field of immunobiology and intracellular processes made it possible to develop new drugs – ipilimubab (anti-CTLA-4 antibody) and vemurafenib (B-Raf enzyme inhibitor). Both these preparations achieved very encouraging results during phase 3 of the clinical tests. Studies with other potential preparations are under way as well. Even in spite of a certain rawness of the available data, it is possible to say that a positive breakthrough in treatment of malignant melanoma is being made and that the prognosis for patients suffering from it is improving. It is obviously important to keep watching how well the preparations are going to be put into effect in practice. The specifics of therapeutic responses will be demanding adjustments in the criteria for their evaluation. A different approach will also be necessary in regard to adverse effects of this modern treatment.

Incidence maligního melanomu celosvětově dramaticky narůstá. Za posledních 30 let v České republice stoupla přibližně 3krát, v roce 2008 bylo zachyceno 21,9 nových případů/100 000 obyvatel. Problematický je stále častější výskyt u mladých lidí. Příčiny jsou pravděpodobně multifaktoriální, zásadní je změna životního stylu. Přes rychle rostoucí incidenci tohoto závažného onemocnění naštěstí výrazně nestoupá mortalita (cca 4,2/100 000 obyvatel/rok). Můžeme za to děkovat celosvětové osvětě a úsilí zdravotníků, což vede k častému záchytu časných forem onemocnění. Dnes je cca 80–85 % pacientů diagnostikováno s lokalizovaným onemocněním, 10–15 % s postižením regionálních lymfatických uzlin a cca 5 % se vzdálenými metastázami.(1) Prognóza pacientů s diseminovaným maligním melanomem je vážná.

Medián přežití se pohybuje mezi 6–9 měsíci. Podle metaanalýzy 42 klinických studií 2. fáze u 2100 pacientů s pokročilým melanomem léčených v letech 1975–2005 byl medián přežití 6,2 měsíce a pravděpodobnost jednoletého přežití byla 25,5 %.(2) Prognóza pacientů s pokročilým melanomem je do velké míry určována místem a rozsahem metastatického postižení. Pacienti s postižením kůže, podkoží, plic či vzdálených lymfatických uzlin mají ve srovnání s pacienty s postižením jater, kostí nebo mozku lepší prognózu. Melanom, podobně jako karcinom ledviny, patří k nádorům se specifickým biologickým chováním. Jde o malignity přirozeně málo citlivé k chemoterapii a radioterapii, vyskytují se i případy spontánních regresí. V obou případech je zřejmá úzká propojenost s imunitním systémem hostitele.

Standardní léčba a její účinnost

Za posledních 30 let proběhlo mnoho klinických studií 3. fáze, ve kterých byla zkoušena různá cytostatika a jejich kombinace s imunoterapií (interleukin 2, interferon alfa), bohužel bez zásadního ovlivnění přežití. K základním cytostatikům pro léčbu diseminovaného melanomu patřil a zatím stále patří dakarbazin s četností léčebných odpovědí do 20 %.(3) Kombinace dakarbazinu s dalšími cytostatiky nebo imunoterapií podle studií přinesly vyšší četnost léčebných odpovědí, ale za cenu vyšší toxicity, bez benefitu v prodloužení přežití ve srovnání s dakarbazinem samotným.(4) V USA je dnes schválena i léčba s vysoce dávkovaným interleukinem 2 (IL-2), a to na základě výsledků klinických studií 2. fáze, ve kterých byly cca v 7 % zaznamenány trvalé kompletní remise.(5) Toxicita IL-2 ve vysokých dávkách však zabránila jeho rutinnímu použití. Vzhledem k omezeným možnostem chemoterapie se výzkum zaměřený na systémovou léčbu u diseminovaného melanomu v posledních letech zaměřil na dvě hlavní oblasti – imunoterapie a cílená léčba. Na základě pozitivních výsledků recentních klinických studií se zdá, že v léčbě diseminovaného melanomu dochází konečně k významnému průlomu. K novým nadějným lékům dnes patří ipilimumab a vemurafenib.

Moderní imunoterapie

Melanom patří k potenciálně imunosupresivním onemocněním. Ve studiích bylo prokázáno, že infiltrace nádoru T-lymfocyty svědčí o jisté aktivitě imunitního systému, která může být žádoucí pro pozitivní průběh onemocnění. Při cíleném výzkumu T-lymfocytů byly objeveny na povrchu těchto buněk receptory, které hrají zásadní roli v regulaci imunitní odpovědi. Některé jsou důležité pro jejich stimulaci (např. CD28), jiné pro inhibici (CTLA-4, PD-1). CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein) receptor patří k přirozeným negativním regulátorům imunitní odpovědi a brání rozvoji nadměrné imunitní reakce. CTLA-4 receptor soutěží s CD28 receptorem o ligand B7, který se nachází na antigen prezentujících buňkách (např. dendritické buňky). Pro aktivaci T-lymfocytů jsou nezbytné dva signály.

Prvním je spojení mezi T-buněčným receptorem a antigenem předkládaným dendritickými buňkami s MHC komplexem (major histocompatibility complex), druhým pak vazba mezi receptorem CD28 na T-lymfocytech a kostimulační molekulou B7 na dendritických buňkách. Po 2–3 dnech, kdy je již imunitní odpověď dostatečně rozvinutá, se na povrchu T-lymfocytů objevují CTLA-4 receptory, které mají k molekule B7 větší afinitu než CD28. Úkolem CTLA-4 je vyvázat ligandy B7, čímž dojde i k přerušení stimulačního signálu vycházejícího z receptorů CD28 a imunitní odpověď je utlumována.(6) Vyřazení CTLA-4 receptoru, například protilátkou, jako je ipilimumab, pak sekundárně vede k trvalé vyšší aktivitě T-lymfocytů a imunitního systému jako celku. Tato aktivita je na jednu stranu žádoucí, potencuje protinádorovou imunitu, na druhé straně riziková, protože je spjata s vyšší četností autoimunitních reakcí (dermatitida, kolitida, hepatitida, tyreoiditida, hypofyzitida a další).

Ipilimumab

Ipilimumab je IgG1 lidská monoklonální protilátka proti CTLA-4 receptoru. I když je její účinnost zkoušena u řady malignit, zatím nejlepších výsledků dosáhl výzkum u maligního melanomu. Podle klinických studií 2. fáze, kde byl ipilimumab zkoušen v různých léčebných režimech (monoterapie, kombinace s vakcínami nebo chemoterapií) a různých dávkách (0,3 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg), byly zaznamenány dlouhotrvající léčebné odpovědi. Pravděpodobnost dvouletého přežití při použití ipilimumabu v 1. linii léčby byla > 50 %, v případě použití ve 2. linii > 30 %.(7, 8) Tyto velmi nadějné výsledky pak byly základem pro klinické studie 3. fáze.

V roce 2010 byly zveřejněny výsledky první randomizované multicentrické studie 3. fáze u celkem 676 pacientů s neresekabilním melanomem 3. a 4. klinického stadia. Pacienti byli v poměru 3 : 1 : 1 randomizováni do tří ramen: ipilimumab + vakcína gp100 (403 pacientů), ipilimumab samotný (137 pacientů) nebo samotná vakcína gp100 (136 pacientů). Ipilimumab byl podáván v dávce 3 mg/kg v 90minutové nitrožilní infúzi á 3 týdny, celkem 4krát. Pacienti s léčebnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění trvající minimálně tři měsíce měli pak v případě následné progrese možnost podstoupit reindukční léčbu. Primárním cílem studie bylo zhodnocení celkového přežití.

Léčba imunitně podmíněných nežádoucích účinků byla vedena dle doporučení vypracovaných na základě zkušeností z klinických studií 2. fáze. Podmínkou vstupu do studie byla předléčenost minimálně jednou linií chemoterapie, věk nad 18 let, očekávaná délka života nad 4 měsíce, stav fyzické zdatnosti dle ECOG 0-1 (Eastern Cooperative Oncology Group) a odpovídající laboratorní parametry. Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami bez nutnosti užívání systémových steroidů mohli být zařazeni. K vylučujícím kritériím patřila především známá autoimunitní choroba a dlouhodobá imunosupresivní léčba včetně systémových steroidů. Všechna ramena byla dobře vyvážená, více než 70 % pacientů mělo viscerální M1c postiObr. žení a téměř 40 % pacientů mělo v době zahájení léčby elevaci laktát dehydrogenázy (LDH). Medián celkového přežití v rameni s ipilimumabem + gp100 byl 10,0 měsíce, v rameni se samotným ipilimumabem 10,1 měsíce a se samotnou vakcínou s gp100 pak 6,4 měsíce.

Rozdíly v přežití mezi samotným ipilimumabem a vakcínou byly statisticky signifikantní (p = 0,003). Pravděpodobnost jednoletého přežití v rameni ipilimumab + gp100, ipilimumab v monoterapii a gp100 v monoterapii byla 43,6 %, 45,6 % a 25,3 %, pravděpodobnost dvouletého přežití 21,6 %, 23,5 % a 13,7 %. Nejvíce léčebných odpovědí (celková a parciální remise – CR a PR) bylo dosaženo v rameni se samotným ipilimumabem – 10,9 %. U dalších 17,5 % pacientů byla zaznamenána stabilizace onemocnění – SD. Výsledky nebyly závislé na pohlaví, věku, vstupní hladině LDH, místu a rozsahu metastatického postižení. Celkem 31 pacientů podstoupilo reindukční léčbu, z nich 21 dosáhlo další léčebné odpovědi nebo stabilizace. Většina nežádoucích účinků studiové léčby byla způsobena nadměrnou aktivitou imunitního systému. V rameni s ipilimumabem bylo až 60 % imunitně podmíněných vedlejších reakcí, 10–15 % stupně 3 nebo 4. K nejčastěji postiženým orgánům patřila kůže a gastrointestinální trakt, nejčastějším vedlejším účinkem byl průjem (až 30 % pacientů).

Ve studii bylo zaznamenáno celkem 14 úmrtí (2,1 %), z toho 7 (1,0 %) ve spojitosti s nežádoucí imunitní reakcí. Autoři na základě svých zkušeností kladou velký důraz na dodržování doporučených postupů pro léčbu těchto nežádoucích příhod. Důležité je okamžité nasazení vysokých dávek kortikosteroidů při rozvoji vážnější toxicity (stupeň 3 a 4), eventuálně při jejich neúčinnosti časný přechod na jinou imunosupresivní léčbu (infliximab, mykofenolát mofetil).(9) Výsledky druhé významné klinické studie 3. fáze u pokročilého melanomu byly prezentovány a publikovány v roce 2011. Tato klinická studie byla na rozdíl od předchozí určena pro 1. linii léčby (chemoterapií nepředléčení pacienti), ipilimumab zde byl kombinován s dakarbazinem a byl podáván v dávce 10 mg/kg.

Do studie bylo randomizováno 502 chemonaivních pacientů s neresekabilním melanomem 3. nebo 4. stadia. V prvním rameni byl podáván ipilimumab 10 mg/kg (4x á 3 týdny) v kombinaci dakarbazinem (850 mg/m2) vs. dakarbazin v monoterapii (850 mg/m2). Pacienti, kteří po indukční fázi dosáhli léčebné odpovědi nebo měli minimálně 3měsíční stabilizaci nemoci bez významných nežádoucích účinků, pak byli indikováni k udržovací léčbě ipilimumabem á 12 týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnocení celkového přežití. Vstupní a vylučovací kritéria byla podobná jako v předchozí studii, výjimkou byla jen nemožnost zařazení pacientů s mozkovými metastázami. Medián celkového přežití v rameni ipilimumab + dakarbazin byl 11,2 měsíce vs. 9,1 měsíce s dakarbazinem, jednoleté přežití 47,3 % vs. 36,3 %, dvouleté 28,5 % vs. 17,9 % a tříleté přežití 20,8 % vs. 12,2 % (p < 0,001). Četnost léčebných odpovědí (CR + PR) byla v rameni ipilimumab + dakarbazin 15,2 %, v rameni jen s dakarbazinem 10,3 % (p = 0,09).

Délka trvání léčebné odpovědi byla ale u ipilimumabu signifikantně delší (19,3 vs. 8,1 měsíce, p = 0,03). U některých pacientů s parciální remisí docházelo k další regresi onemocnění i po 6 měsících od započetí léčby. Podobně jako v předchozích studiích bylo s časovým odstupem také pozorováno zmenšování nových lézí. V rameni ipilimumab + dakarbazin bylo zaznamenáno celkem 56,3 % nežádoucích účinků stupně 3 a 4, což bylo významně více než u samotného dakarbazinu – 27,5 % (p < 0,001). Nejčastějším imunitně podmíněným nežádoucím účinkem stupně 3 a 4 byla v rameni s ipilimumabem překvapivě hepatitida (31,6 % vs. 2,4 % u dakarbazinu). Příčinou byla pravděpodobně potenciace této toxicity dakarbazinem. Enterokolitida stupně 3 a 4 se vyskytla jen u 4,9 % pacientů léčených ipilimumabem, zatímco 0 % v případě samotného dakarbazinu. Při léčbě glukokortikoidy, případně mykofenolátem, při hepatitidě vedlejší účinky zdárně ustoupily. Na rozdíl od předchozí studie nedošlo k žádnému úmrtí.(10)

Poznatky z klinických studií

Z výše uvedených klinických studií 2. a 3. fáze s ipilimumabem vyplývá několik skutečností. Četnost léčebných odpovědí u ipilimumabu v monoterapii nebo kombinaci se pohybuje do cca 15 %, stabilizace onemocnění dalších cca 20 %. Efekt léčby v obou případech na rozdíl od chemoterapie bývá často dlouhodobý a promítá se významně do prodloužení celkového přežití. Nástup účinku léčby nebývá rychlý jako u chemoterapie, aktivace imunitního systému může trvat řádově týdny až měsíce, o čemž svědčí dalších cca 10 % odpovědí i po 12. týdnu od započetí léčby. Na rozdíl od pacientů léčených chemoterapií byly v rámci přešetření pozorovány nové léze, které při dalších kontrolách regredovaly. Tato skutečnost byla impulzem pro vytvoření nových kritérií k hodnocení léčebné odpovědi – irRC (immune-related Response Criteria), která již připouští možnost nových lézí, aniž by šlo o progresi onemocnění. Zásadní je podle irRC celková měřitelná nádorová masa včetně nových lézí a její změny ve srovnání se vstupní hodnotou.(11) Novou realitou, s kterou musíme počítat, je i změna charakteru nežádoucích účinků a jejich léčba. Je nutné respektovat vydaná doporučení, abychom pacienta zbytečně nevystavili riziku úmrtí např. na střevní perforaci jako důsledek těžké autoimunitní kolitidy.

Nezodpovězené otázky

Výsledky aktuálních klinických studií jsou velmi povzbudivé, v budoucnu nás ale čeká zodpovězení mnoha otázek. První z nich je optimální režim a dávka. Zda bude v budoucnu standardní dávka 3 mg/kg nebo 10 mg/kg možná odpoví právě připravovaná klinická studie, která bude probíhat i v České republice. Další otázkou je postavení ipilimumabu v adjuvanci u vysoce rizikových pacientů. Studie EORTC 18071 s adjuvantním podáním ipilimumabu 10 mg/kg již svůj nábor ukončila, výsledky jsou očekávány na konci roku 2013.(12)

Aktuální možnosti použití ipilimumabu

Na základě výše uvedených klinických studií FDA (Food and Drug Administration) v USA v březnu 2011 schválila 3měsíční léčbu (4 aplikace) ipilimumabem v dávce 3 mg/kg á 3 týdny v 1. a 2. linii léčby pro pokročilý maligní melanom. Agentura EMA (European Medicines Agency) v Evropské unii zatím vydala příznivé stanovisko pro výše uvedený režim jen pro léčbu ve 2. linii (po selhání chemoterapie). Aktuálně v České republice probíhá řízení stran stanovení úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Ipilimumab jsme dosud mohli použít jen v rámci klinické studie nebo specifického léčebného programu (Obr. 1–6).

Obr. 1 PET scan před zahájením léčby s ipilimumabem

Obr. 2 PET scan 12 týdnů po zahájení léčby s ipilimumabem, výrazná parciální remise

Obr. 3 Fúze PET a CT před zahájením léčby s ipilimumabem, metastázy jater

Obr. 4 Fúze PET a CT 12 týdnů po zahájení léčby s ipilimumabem, kompletní remise u metastáz jater

Obr. 5 Fúze PET a CT před zahájením léčby s ipilimumabem, masivní metastázy lymfatických uzlin levé axily

Obr. 6 Fúze PET a CT 12 týdnů po zahájení léčby s ipilimumabem, výrazná parciální remise u metastáz lymfatických uzlin levé axily

Cílená léčba

Klinický výzkum procesů kancerogeneze na genové a molekulární úrovni umožnil vývoj nových léků, které dnes známe pod pojmem cílená (biologická) léčba. Dnes se do této oblasti řadí především tzv. malé molekuly (nejčastěji tyrozinkinázové inhibitory), i když pod tímto pojmem je často prezentována i léčba založená na protilátkách, které patří spíše do oblasti imunoterapie. Obecným principem cílené léčby je zásah do konkrétní patologicky aktivované signální dráhy, která je příčinou maligního chování takto postižené buňky.

Vemurafenib

Dalším nadějným preparátem v léčbě diseminovaného maligního melanomu je vemurafenib (PLX4032) (Obr. 7, 8). Jedná se inhibitor B-raf kinázy, která je důležitou součástí RAS-RAF-MEK-ERK signální cesty. Jeho inhibiční efekt se projeví jen u mutované formy B-raf (v 90 % mutace V600E, tedy náhrada valinu kyselinou glutamovou na 600. aminokyselině). Vemurafenib není jen selektivní inhibitor mutované B-raf, ale inhibuje i řadu jiných kináz (C-raf, ABL,…).(13) Mutovaná forma B-raf se nachází přibližně u 40–60 % maligních melanomů, dále u některých typů karcinomů štítné žlázy.(14) Signální cesta RAS-RAF-MEKERK (resp. její porucha) je nesmírně důležitá v patogenezi nádorového invazivity, angiogeneze a metastazování. Výše zmíněná mutace V600E způsobuje konstituční aktivaci B-raf, s následnou zvýšenou expresí genů v buněčném jádře, jejichž produkty pak účinně zasahují do procesu kancerogeneze. Je třeba si uvědomit, že mutace této signální dráhy jsou nesmírně složité a komplexní. Navíc je tato signální dráha „propojena“ s dalšími signálními cestami, například s mTOR či JAK-STAT.(15)

Obr. 7 Před zahájením léčby s vemurafenibem, kožní metastázy

Obr. 8 Kontrola 12 týdnů po zahájení léčby s vemurafenibem, parciální remise kožních metastáz

Vemurafenib je schopen vysoce specificky inhibovat mutovanou B-raf, což ho odlišuje od jiných inhibitorů B-raf (sorafenib). Léčba tímto kinázovým inhibitorem má však, kromě nežádoucích účinků, jež jsou typické pro kinázové inhibitory, některá další úskalí. Prvním je vznik keratoakantomů a spinocelulárních karcinomů kůže, jejichž výskyt se pohybuje od 12–31 % dle různých studií. Objevují se nejvíce během prvních 8 týdnů léčby.(16–18) Dalším úskalím je vznik rezistence na tento preparát u maligního melanomu původně citlivého na vemurafenib. Zatímco u kožních lézí a spinocelulárního karcinomu je patogeneze částečně známa, o etiologii vzniku rezistence panuje řada otázek. Pro vznik karcinomu kůže je patrně nutná mutace RAS-kinázy, pokud je totiž tato kináza konstitučně mutací aktivována, dochází po podání vemurafenibu sice k inhibici B-raf, ale zároveň dochází ke stimulaci membránové části této kinázy s následnou dimerizací jiných příbuzných molekul B-raf a C-raf, které jsou aktivovány mutovanou molekulou RAS.(19) Poté dochází ke zvýšené aktivaci MEK-ERK a vzniku kožních lézí. Vznik rezistence na vemurafenib může být způsoben sekundárními mutacemi B-raf, výše uvedenou mutací RAS a poruchami v jiných signálních kaskádách – zvýšená aktivita kinázy PDGFR-beta, IGF-1R/PI3K, dále nadměrná exprese proteinu COT s přímou aktivitou kinázy ERK.(19–21) Do budoucna bude jistě zajímavé sledovat studie založené na kombinacích vemurafenibu s inhibitorem COT, MEK kinázy nebo IGF-1R/PI3K.(22,23)

Klinické studie s vemurafenibem

Jednou z prvních studií, ve které se podával vemurafenib pacientům s maligním melanomem, byla multicentrická studie 1. fáze, která měla dvě části. V první části byla zkoumána tolerance léčby pacientem na zvyšující se dávky vemurafenibu. Do této části studie byli zařazeni pacienti především s maligním melanonem – 89 % (49 z 55 pacientů), pacienti s jinými malignitami byli ve výrazné menšině, všichni pacienti kromě pěti měli mutaci B-raf (V600E). Maximálně tolerovaná dávka z této fáze byla stanovena na 960 mg 2x denně. Toto dávkování se pak použilo ve druhé části studie (celkem 32 pacientů, všichni s mutací B-raf V600E), zde již byla zkoumána míra odpovědi nádoru na léčbu (response rate, RR). U 24 pacientů bylo dosaženo parciální remise nádoru, dva pacienti se dostali do kompletní remise (hodnoceno dle RECIST kritérií), tedy RR byl 81 %. V současné době máme výsledky dvou- až tříletého sledování pacientů (follow-up), medián celkového přežití pacientů je 14,5 měsíce, negativními prognostickými faktory jsou zvýšená hodnota LDH a „bulky“ metastatické postižení (bulky – onemocnění s velkým rozsahem).

I při dávce 960 mg 2x denně se vyskytla řada nežádoucích účinků léčby, některé si vynutily redukci dávek vemurafenibu. Toxicita 2. a 3. stupně, hodnocená dle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 3. verze), byla zaznamenána především u artralgií, vyrážky, fotosenzitivity, únavy, palmo-plantárních dysestézií a spinocelulárních karcinomů kůže. Karcinomy kůže byly zaznamenány u 31 % pacientů, všechny léze byly resekovány a nevedly k přerušení léčby.(18) Druhou větší studií zkoumající bezpečnost a účinnost vemurafenibu u pacientů s diseminovaným maligním melanomem byla studie 2. fáze – BRIM II. Primárním cílem této studie, jejíž follow-up stále probíhá, je nejlepší celková míra odpovědi nádoru na léčbu (Best Overall Response Rate – BORR), sekundární cíle jsou bezpečnost, trvání léčebné odpovědi, období bez příznaků progrese onemocnění (Progression Free Survival – PFS) a celkové přežití (Overall Survival – OS). Do studie bylo zařazeno celkem 132 pacientů s předléčeným, diseminovaným maligním melanomem. Všichni měli mutaci B-raf V600E a neměli mozkové metastázy. Medián OS je v této studii 15,6 měsíce, BORR 52,3 % a OS v šesti měsících 77 %.

Výskyt kožního spinocelulárního karcinomu byl zaznamenán ve 26 %. Nejvíce nežádoucích účinků bylo stupně 1 a 2, jednalo se o artralgie, vyrážku, fotosenzitivitu, únavu a alopecii, naprostá většina z nich byla reverzibilní po snížení či dočasném přerušení dávky.(13, 17) Třetí studií je BRIM-III, což je multicentrická, randomizovaná studie 3. fáze, porovnávající léčbu vemurafenibem versus dakarbazinem („zlatý standard“ léčby diseminovaného maligního melanomu) u nepředléčených pacientů s metastatickým či lokálně pokročilým maligním melanomem s mutací B-raf V600E. I u této studie follow-up stále probíhá, celkem bylo zařazeno 657 pacientů, obě ramena studie jsou vyvážená, první pacienti vstoupili do studie na začátku roku 2010. Do této studie mohli být zařazeni pacienti s mozkovými metastázami, pokud tato ložiska byla léčena (radioterapií či chirurgicky) více než tři měsíce před zahájením studie, nedošlo k jejich progresi a nebyla nutnost podávání kontinuálních kortikoidů. Response rate byl v rameni s vemurafenibem 48 %, v rameni s dakarbazinem 5 %. K dispozici jsou zatím interim analýzy, OS v šesti měsících je 84 % (rameno s vemurafenibem), resp. 64 % (rameno s dakarbazinem). Vemurafenib je spojen s relativním snížením rizika úmrtí v 63 % a v 74 % jak se snížením rizika úmrtí, tak s progresí onemocnění ve srovnání s dakarbazinem. Opět došlo k výskytu nežádoucích účinků uvedených výše (BRIM-II), 38 % pacientů vyžadovalo změnu dávek vemurafenibu. Výskyt kožního spinocelulárního karcinomu byl zaznamenán u 12 % pacientů, všechny tyto léze se vyřešily jednoduchou excizí bez nutnosti modifikovat dávky vemurafenibu.(16)

Aktuální možnosti použití vemurafenibu

Na základě těchto výsledků se vemurafenib může podávat v České republice v rámci programu „expanded access study“ (RO5185426, sponzoruje firma Hoffman-La Roche). Jedním z center, kde se tento preparát podává je i Masarykův onkologický ústav v Brně (Obr. 7, 8). Do studie jsou indikováni pacienti s metastatickým maligním melanomem, mutací B-raf V600E, linie léčby zatím není rozhodující. Mozkové metastázy nejsou kontraindikací k léčbě, ale musí být asymptomatické, radioterapeuticky či neurochirurgicky ošetřené, bez známek progrese a nutností podání kontinuálních kortikoidů.
Dále nyní ve světě probíhají studie kombinující vemurafenib s ipilimumabem, vemurafenib s různými cytostatiky či jinými kinázovými inhibitory (viz výše). Jejich výsledky jsou v onkologických kruzích očekávány s velkým napětím.

Závěr

Pokročilý maligní melanom stále patří k diagnózám s velmi vážnou prognózou a omezenými léčebnými možnostmi. Standardní léčba s chemoterapií, případně v kombinaci s interferonem alfa nebo interleukinem-2 významně neprodlužuje přežití. Intenzívní výzkum umožnil vývoj nových léků z oblasti imunoterapie i cílené léčby. Z moderní imunoterapie zatím nejvýznamnějších výsledků dosáhl ipilimumab (anti-CTLA-4 protilátka), z pole cílené léčby pak vemurafenib (inhibitor aktivované B-raf kinázy). Výsledky aktuálních klinických studií jsou velmi povzbudivé. Stále však není dořešena řada zásadních otázek. V každém případě lze říci, že dochází k významnému pokroku v léčbě tohoto závažného onemocnění. Specifika léčebných odpovědí vyžadují úpravu kritérií pro jejich hodnocení. Nové léky sebou přináší i nové vedlejší účinky.


O autorovi: MUDr. Radek Lakomý, MUDr. Alexandr Poprach
Masarykova univerzita v Brně, Lékařská fakulta a Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče

e-mail: lakomy@mou.cz

Ohodnoťte tento článek!