Nové možnosti systémové léčby karcinomu ledviny

Základem léčby lokalizovaného karcinomu ledviny je operace. Léčba pokročilých a metastazujících stadií spočívá v podávání cytokinů, které může být prospěšné u nemocných v dobré prognostické skupině. Molekulární biologická léčba, cílená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala slibnou účinnost u pacientů všech prognostických skupin.

Souhrn

V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie tyrozinkinázové inhibitory VEGF a PDGF receptoru sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující extracelulární VEGF bevacizumab a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus.

Summary

Zemanová, M., Petruželka, L. New options for systemic treatment of renal cell cancer

The basis for treatment of localized renal cancer is surgery. The treatment of advanced and metastatic stages consists of cytokines administration, which may be beneficial in patients from the good prognostic group. Molecular biological therapy, targeted mainly at key points of the defective VHL/HIF route, has shown promising efficacy in patients of all prognostic groups. Currently tyrosine kinase inhibitors of VEGF and PDGF receptors sorafenib, sunitinib and pazopanib, a monoclonal antibody neutralizing extracellular VEGF bevacizumab and mTOR kinase inhibitors temsirolimus and everolimus are registered as first- or second-line therapy.

Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 1-3 % ze všech maligních onemocnění. Incidence zhoubných nádorů ledvin je v celosvětovém měřítku nejvyšší v České republice. Poměr výskytu u mužů a žen je 1,6 : 1. Nejvíce nádorů je diagnostikováno mezi čtyřicátým a šedesátým rokem života, ale onemocnění se může vyskytnout v jakékoliv věkové skupině.(1) U jedné třetiny nemocných je choroba diagnostikována v lokálně pokročilém nebo diseminovaném stadiu. U 20-40 % nemocných se po chirurgickém výkonu objeví metastatický rozsev. Nejčastějšími místy metastatického postižení jsou plíce, kosti, lymfatické uzliny, nadledviny, měkké tkáně a mozek.(2) Histopatologické rozdělení nádorů ledvin podle Heidelberské klasifikace z r. 1997 je uvedeno v Tab. 1. Nejčastějším zhoubným nádorem ledviny je konvenční (světlobuněčný – preferovaný pojem podle WHO klasifikace z r. 2004) karcinom. Tvoří asi 70 % všech nádorů. Papilární karcinomy jsou zastoupeny v 10-15 %. Sarkomatoidní renální karcinom může vznikat ze všech typů renálních karcinomů a není proto klasifikován jako samostatná jednotka, nýbrž jako známka dediferenciace původního tumoru. Zhoubné mezenchymové nádory jsou v dospělosti velmi vzácné.(3)

Tab. 1 – Histologická klasifikace zhoubných nádorů ledviny(3)

Chirurgická léčba karcinomu ledviny

Léčba karcinomů ledviny závisí na klinickém stadiu a celkovém stavu nemocného zahrnujícím přidružená onemocnění a celkový funkční stav. Základem chirurgické intervence je nefrektomie provedená otevřenou cestou nebo laparoskopicky. Popis chirurgických technik je detailně propracován v urologické odborné literatuře.(2, 3) Cytoredukční nefrektomie u metastazujícího onemocnění jako zahájení léčby je indikována individuálně v závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění. Ve dvou randomizovaných klinických studiích bylo prokázáno, že zařazení cytonefrektomie před následnou terapií interferonem alfa prodlužuje dobu do progrese onemocnění a zlepšuje celkovou dobu přežití.(4, 5) V současnosti chybí přímé důkazy o podobné prospěšnosti nefrektomie v případě indikace bioterapie u metastazujícího onemocnění, je očekáváno klinické zkoušení takového postupu. Je také zvažována sekvence bioterapie a chirurgické léčby, tzn., zda by mohlo být účelné zařazení nefrektomie (event. resekce reziduální metastázy/metastáz) až po efektu biologické léčby.

Prognostické faktory

Nejvýznamnějším prognostickým faktorem pro odhad pravděpodobnosti a délky přežití u renálního karcinomu je klinické stadium (TNM). V klinickém stadiu I (T1N0) je ve většině publikovaných souborů 5leté přežití po operaci více než 90 %. V klinickém stadiu II (T2N0) se 5leté přežití po nefrektomii pohybuje mezi 75-95 % a ve třetím klinickém stadiu (T3N0 nebo T3N1) u nemocných po nefrektomii se udává rozmezí od 59-70 %. Při diseminovaném onemocnění je 5leté přežití obvykle méně než 10 %. Na základě retrospektivních analýz nemocných s metastazujícím renálním karcinomem byly identifikovány další klinické charakteristiky, podle kterých lze nemocné s metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) zařadit do skupin s rozdílnou prognózou.

Prognostická kritéria vypracovaná v Memorial Kettering Cancer Center (MSKCC) byla použita v klinických studiích fáze III při hodnocení nových léků.(6) Základní prognosticky nepříznivé faktory u metastazujícího onemocnění jsou shrnuty v Tab. 2. Zařazení do rizikové skupiny určuje počet rizikových faktorů, viz Tab. 3. Tvorba prognostických faktorů není ukončena. Pro klinickou studii hodnotící mTOR inhibitor temsirolimus byla třeba k zařazení do prognosticky nejméně příznivé skupiny přítomnost alespoň tří faktorů z šesti uvedených v Tab. 4.

Tab. 2 – Prognostické faktory metastazujícího onemocnění podle MSKCC(6)

Tab. 3 – Rizikové skupiny podle přítomnosti prognostických faktorů

Tab. 4 – Definice prognosticky nepříznivé skupiny při indikaci temsirolimu

Systémová léčba

Konvenční chemoterapie je u metastazujícího karcinomu ledviny prakticky neúčinná. Nepotvrdila se ani účinnost hormonální léčby, v praxi dosud užívané gestageny mají pouze roborující efekt. Základní systémovou modalitou pro léčbu nemocných s metastazujícím konvenčním karcinomem ledviny byla od počátku 90. let minulého století imunoterapie cytokiny. Byly používány dva prostředky, a to interleukin 2 (IL-2) a interferon alfa (IFN-±) v různých dávkách, cestách podání a kombinacích.(7, 8) Podle výsledků randomizovaných studií z poslední doby, zejména studie Percy-Quattro,(9) převažuje nyní názor, že imunoterapie může být účinná ve smyslu prodloužení přežití jen u nemocných v dobré prognostické skupině podle MSKCC, ve skupině střední a špatné prognózy je její účinnost srovnatelná s placebem. Monoterapie interferonem alfa (medián doby přežití kolem 13 měsíců a doba do progrese cca 5 měsíců)(10) byla používána jako srovnávací rameno v klinických studiích fáze III pro porovnání s účinností nových biologických léků.

Nové možnosti léčby

Rozpoznání molekulární patogeneze konvenčního (světlobuněčného) renálního karcinomu v podobě abnormální funkce VHL genu (tumor supresorový VHL gen lokalizovaný na chromosomu 3p25) umožnilo rozvoj molekulárně cílené biologické terapie. Inaktivace VHL genu a jeho produktu – VHL proteinu – vede k odblokování signální trasy zajišťující dostupnost kyslíku, zvyšuje se produkce transkripčního faktoru HIF (hypoxií indukovaný faktor) i při normální tenzi kyslíku a to vede ke zvýšené produkci VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) a aktivaci řady dalších signálních tras. VEGF je pravděpodobně nejdůležitější růstový faktor nádorové angiogeneze, který má důležitou úlohu v ovlivnění nádorového růstu většiny solidních nádorů. Zmapování dostředivých signálních tras počínajících VEGF receptory umožnilo definovat terčové struktury, jejichž zásah může vést k přerušení signální trasy pro angiogenezi.

Jako nejslibnější se jeví tyrozinkinázové inhibitory zastavující přenos signálu směrem od intracytoplazmatické části VEGF receptoru (sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib) a monoklonální protilátky neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab). Alternativní signální trasa je zprostředkována pomocí (mTOR) proteinu ovlivňujícího signální trasu fosfatidylinositol 3-kinázy a Akt kinázy a je regulována PTEN tumor supresorovým genem. Inhibice této trasy (temsirolimus, everolimus) vede ke snížení proteiny zprostředkované translace a následné inhibici angiogeneze a nádorové proliferace.(26) Na rozdíl od již uvedených agens cílené léčby nebyla v klinických studiích zatím prokázána účinnost léků ovlivňujících receptory pro epidermální růstový faktor (cetuximab, gefitinib) včetně duálního tyrozinkinázového inhibitoru (TKI) lapatinibu(11) – Obr.
Nové léky, které jsou nebo budou v blízké budoucnosti využitelné v klinické praxi, jsou uvedeny v následujícím přehledu.

Obr. – Mechanismus inhibice signální trasy VHL/HIF(11)

Sorafenib

Multikinázový inhibitor sorafenib (dříve označovaný též BAY 43-9006) byl původně vyvinut jako inhibitor Raf kinázy. Inhibuje kinázovou aktivitu Raf-1 a B-Raf („wild“ typ aV600E mutaredukční ci) stejně jako MEK a ERK fosforylaci v různých liniích nádorů a xenograftů. Sorafenib působí dále inhibičně na receptorové kinázy receptorů pro endotelový růstový faktor (VEGFR) 1, 2 a 3, destičkový růstový faktor (PDGFR), c-KIT a Flt-3. Všechny tyto receptory působí v procesech proliferace nádorových buněk a angiogeneze. Sorafenib byl registrován k léčbě MRCC druhé linii po selhání cytokinů na podkladě randomizované studie IIB, ve které bylo prokázáno prodloužení doby do progrese oproti placebu.(12) V přímém porovnání s interferonem alfa v první linii léčby však statisticky významně lepší výsledek nebyl prokázán.

Sunitinib

Sunitinib (dříve označovaný SU11248) je perorální multikinázový inhibitor s antiangiogenní a antitumorózní aktivitou prokazatelnou na řadě in vitro a in vivo modelů. Mechanismus účinku sunitinibu spočívá ve víceterčovém zásahu signálních struktur. Mezi terčové struktury patří jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, DGFR±, PDGFR±, KIT, RET a FLT3. Sunitinib byl porovnáván s interferonem alfa v první linii léčby MRCC a prokázal více než zdvojnásobení doby do progrese (11 vs. 5,1 měsíce) a významné prodloužení přežití s 35% redukcí rizika úmrtí oproti INF-±.(13, 14) Na podkladě této studie proběhla registrace FDA a EMEA pro indikaci léčby MRCC v první linii.

Pazopanib a axitinib

Tyto TK inhibitory mají podobný mechanismus účinku jako sunitinib, s poněkud rozdílným spektrem nežádoucích účinků. Pazopanib byl v říjnu 2009 registrován FDA na podkladě diskontinuální studie fáze II(15) a randomizované studie fáze III pro léčbu pokročilého renálního karcinomu.(16) Pazopanib má velmi toleranci a dlouhodobou aktivitu s mediánem doby do progrese 9-12 měsíců u pacientů dobré a střední prognózy. Axitinib je zatím v klinickém výzkumu ve fázi III, na rozdíl od ostatních TKI je u něj studována možná prediktivní souvislost se změnami krevního tlaku během terapie.(17)

Bevacizumab

Je humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na všechny izoformy vaskulárního endotelového faktoru VEGF. U MRCC léčba bevacizumabem v monoterapii nepředléčených pacientů ve studii II. fáze prokázala dobu do progrese 8,5 měsíce, u předléčených pacientů prodloužila dobu do progrese oproti placebu z 2,5 měsíce na 4,8 měsíce (poměr rizik 0,39, p < 0,001). Účinnost a bezpečnostní profil bevacizumabu byly již ověřeny v kombinaci s řadou cytostatik nebo cílených prostředků v léčbě jiných nádorových typů. Ve dvou randomizovaných studiích fáze III byl bevacizumab přidán k interferonu alfa (INF-±) v terapii první linie MRCC ve srovnání s INF-± samotným a kombinovaná terapie měla významně delší dobu do progrese(18, 19), s velmi příznivou tolerancí a se zachováním účinnosti v případě redukce dávky interferonu. Celková doba přežití je významně delší u kombinace s bevacizumabem v případě srovnání přežití skupin pacientů, kteří neobdrželi po progresi zkříženou terapii.

Temsirolimus

Jedná se o mTOR (the mammalian target of rapamycin) inhibitor, což je polypeptidová kináza, která je bioregulační cílovou strukturou u renálního karcinomu. mTOR je komponenta transdukční cesty fosfoinositid 3-kinázy (PI 3-kináza)/Akt a působí při regulaci translace, degradace proteinů a proteinové signalizace. VEGF podmíněná aktivace proliferace endotelových buněk potřebuje aktivní PI 3 kinázu. mTOR byl též identifikován jako aktivátor HIF, molekulární stabilizátor zabraňující degradaci a zvyšující HIF aktivitu (Obr.).

Studie fáze II s temsirolimem u MRCC po selhání léčby cytokiny prokázala příznivé ovlivnění přežití a ve studii s kombinací INF-± a temsirolimus byly identifikovány toleranční dávky. V následné studii fáze III byl temsirolimus zkoušen u nemocných v nepříznivé prognostické skupině – s modifikací prognostických kritérií (Tab. 4). Temsirolimus byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s INF-± a srovnávací léčbou byl INF-± samotný.(20) Nemocní léčení temsirolimem měli významně delší přežití (poměr rizik pro úmrtí, 0,73; 95% CI 0,58-0,92; = 0,008) a přežití bez progrese (p < 0,001) než pacienti léčení interferonem samotným. V rameni s kombinovanou terapií přínos temsirolimu prokázán nebyl. V rameni s temsirolimem bylo zaznamenáno významně méně závažných nežádoucích účinků než v rameni s interferonem alfa. Temsirolimus je v klinické praxi aplikován nitrožilně, 1krát týdně, doporučuje se protialergická profylaxe.

Everolimus (RAD001)

Je perorální mTOR inhibitor obdobného účinku jako temsirolimus. V úvodních studiích fáze II byla prokázána jeho účinnost u nemocných předléčených imunoterapií. Při plánování studie fáze III byly však již registrovány TK inhibitory jako sunitinib a sorafenib a přibývalo pacientů předléčených bioterapií. Proto byla provedena studie zaměřená na druhou nebo třetí linii terapie nemocných s MRCC po selhání sunitinibu a sorafenibu, ale v předchozí léčbě mohly být zastoupeny i cytokiny a bevacizumab. V tomto uspořádání byl everolimus randomizován proti placebu, bylo dosaženo téměř dojnásobné redukce progresí (37 % oproti 65 %; poměr rizik 0 : 30, 95% interval spolehlivosti 0,22-0,40, p < 0,0001) a zdvojnásobení doby do progrese 4,0 (95% CI 3,7-5,5) vs. 1,9 (1,8-1,9) měsíce. Everolimus je zatím jediným přípravkem, u kterého je prokázána účinnost v další linii léčby po selhání bioterapie TKI.

Kritéria výběru léčby

V současné době je tedy registrováno Evropskou lékovou agenturou EMEA 5 prostředků cílené biologické léčby pro terapii MRCC, a to v první linii sunitinib a kombinace bevacizumab/ INF-± pro nemocné v dobré a střední prognostické skupině; temsirolimus v první linii u nemocných ve skupině se špatnou prognózou; sorafenib, ale i sunitinib ve druhé linii po selhání cytokinů; everolimus ve druhé linii léčby po selhání TKI inhibitorů nebo bevacizumabu; nově pazopanib, dosud registrovaný FDA a očekávající evropskou registraci v terapii první linie i druhé linie po cytokinech (Tab. 5).

Tab. 5 – Klíčové studie účinnosti cílené terapie

V Tab. 6 je uveden uvažovaný nový algoritmus systémové léčby metastazujícího konvenčního karcinomu ledviny, který vychází z výsledků klinických studií. Při výběru léčby je kromě prognostické skupiny pacienta vhodné se také řídit jeho celkovým stavem, věkem a přidruženými chorobami. Predikce účinnosti na podkladě molekulárních odlišností, jako jsou např. hladina karbodobrou anhydrázy IX (CAIX), exprese proteinů phospho-AKT nebo phosphoS6, či přítomnost mutovaného nebo „divokého“ VHL genu, je předmětem výzkumu a zdrojem očekávání kliniků pro individualizovanou terapii.(27) I když jsou dnes cílené léky pro terapii MRCC nesporným pokrokem a u významné části nemocných prodlužují život v řádu 1-2 let, jen velmi malé procento nemocných zůstává bez progrese po dvou letech terapie první linie a současná taktika léčby se snaží o sekvenční podávání dostupných prostředků s různým mechanismem účinku s cílem dosáhnout co nejdelší stabilizace choroby při dobré kvalitě života a redukci symptomů.

Tab. 6 – Algoritmus systémové léčby karcinomu ledviny

Nežádoucí účinky bioterapie

I když randomizované studie prokazují poměrně dobrou toleranci nízkomolekulárních inhibitorů TKI a nižší toxicitu než interferon alfa, vedlejší účinky léčby sunitinibem a sorafenibem nejsou zanedbatelné a jejich spektrum je výrazně odlišné od nežádoucích účinků chemoterapie a imunoterapie. Závažnější forma toxicity stupně 3 až 4 se ve studiích se sorafenibem pohybovala od 1 do 13 %, nejčastěji ve formě slabosti, kožních změn na dlaních a chodidlech a slizniční reakce v dutině ústní. Sunitinib vykázal toxicitu 3. až 4. stupně v 16 % případů, častější je zde zvýšený krevní tlak, hypotyreóza, průjem, nevolnost a rovněž slizniční změny a syndrom ruka-noha. Hematologická toxicita je méně častá i závažná u obou preparátů, ale častěji je pozorována u sunitinibu.(22)

V registračních studiích III. fáze se uvádí přibližně 10 % pacientů, kteří ukončili terapii pro nežádoucí účinky, nicméně při běžném podávání mimo studie je toto procento vyšší – např. Choueiri et al.(23) uvádí ukončení léčby pro toxicitu 29 % u pacientů léčených sunitinibem, 21 % u sorafenibu a nadpoloviční počet nemocných, u kterých musela být pro nežádoucí účinky dávka redukována nebo léčba dočasně přerušena. Existuje také poměrně málo informací o tom, zda při sekvenčním podávání biologické léčby po selhání jednoho preparátu nedochází k vystupňování toxicity. Horší tolerance byla zaznamenána zejména u nemocných v celkovém výkonnostním stavu PS 2 a horším a také u nemocných nad 70 let věku. Je zřejmé, že zvládání nežádoucích účinků biologické terapie klade na kliniky zvýšené nároky a často vyžaduje spolupráci specialistů z jiných oborů, jako např. dermatologie, kardiologie nebo endokrinologie.

Adjuvantní léčba

U karcinomu ledviny nebyla až dosud prokázána efektivita žádného léku na redukci četnosti recidiv a prodloužení přežití po operaci. Vzhledem k účinnosti cílených molekulárních látek u metastazujícího onemocnění byly zahájeny klinické studie ověřující takovou účinnost u pacientů po nefrektomii. v klinické studii SORCE je zkoušen adjuvantní efekt sorafenibu v tříletém nebo jednoletém podání oproti léčbě placebem. Klinická studie ASSURE (ECOG 2805) srovnává po nefrektomii sunitinib, sorafenib a placebo. V přípravě jsou též klinické studie s neoadjuvantním podáním u lokálně pokročilých stavů, které umožní hodnocení aktivity účinných látek in vivo a identifikaci biomarkerů léčebné odpovědi v předoperační aplikaci.(26)

Přehled léčebných režimů

Interferon alfa-2a + interleukin 2(24)

Interleukin 2 (IL-2 ) (Proleukin): 18 mil. IU/m2 denně v kontinuální infúzi den 1 až 5; opakování po 6denní pauze (indukce), dále po 3 týdnech 18 mil IU/m2 denně v kontinuální infúzi den 1 až 5 (udržovací fáze). Interferon alfa-2a (Roferon, Introna) 6 mil. s. c. IU 3krát týdně během každého cyklu IL-2.

Interleukin 2 – HD IL-2 (vysokodávkovaná)(25) Interleukin 2 (Proleukin): 600 000 až 720 000 IU/kg i. v. během 15 minut každých 8 hodin do projevů toxicity nebo 14 pětidenních cyklů, se 7 až 10denní přestávkou.

Bevacizumab + interferon

Bevacizumab (Avastin): 10 mg/kg i. v. každé 2 týdny do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.
Interferon 9 mil. s. c. IU 3krát týdně maximálně 52 týdnů nebo do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity, s možnou redukcí na 3 mil s. c. IU 3krát týdně bez rizika snížení účinnosti.

Sunitinib

Sunitinib (Sutent): 50 mg p. o. jedenkrát denně 4 týdny, následováno 2týdenní přestávkou do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity. Sorafenib Sorafenib (Nexavar): 400 mg p. o. dvakrát denně nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. Do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.

Pazopanib

Pazopanib (Votrient): 400 mg p. o. dvakrát denně, nalačno. Do progrese nebo projevů nepřijatelné toxicity.

Temsirolimus

Temsirolimus (Torisel): 25 mg i. v. infúze 30 až 60 minut jedenkrát týdně, s antialergickou premedikací, do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.

Everolimus

Everolimus (Afinitor) 10 mg p. o. jedenkrát denně do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.


O autorovi: MUDr. Milada Zemanová, prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika IPVZ, Katedra klinické onkologie

e-mail: milada.zemanova@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!